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Travail posté et cancer L’Expertise de l’Agence Internationale de Recherche sur le Cancer, Actualisation et Implications Véronique Bouvard Programme des Monographies du CIRC Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC/OMS), Lyon, France « Le travail posté qui implique un dérèglement du rythme circadien » est probablement cancérogène pour l’Homme (Groupe 2A) http://monographs.iarc.fr Sommaire 1. Présentation des Monographies et du protocole d’Evaluation 2. Présentation des données de la Monographie Volume 98 « Travail posté » 3. Implication et actualisation des données épidémiologiques sur le travail posté Sommaire 1. Présentation des Monographies et du protocole d’Evaluation 2. Présentation des données de la Monographie Volume 98 « Travail posté » 3. Implication et actualisation des données épidémiologiques sur le travail posté Les Monographies du CIRC, une série de revues scientifiques qui identifie les facteurs environnementaux qui augmentent le risque de cancer chez l’Homme. Une entreprise internationale qui depuis 1971 a impliqué plus de 1000 scientifiques de 52 pays. “The encyclopaedia of carcinogens” Les Monographies du CIRC: 1. ont évalué près de 1000 agents: - Agents chimiques Mélanges complexes Agents physiques et biologiques Expositions professionnelles http://monographs.iarc.fr - Facteurs liés au mode de vie 2. sont utilisées par les Agences de Santé Nationales et Internationales: - Comme source d’information scientifique sur des agents cancérigènes connus ou suspectés. - Comme support scientifique pour leurs actions destinées à prévenir l’exposition à ces agents. Content of a Monograph Volume Preamble General Remarks 1. 2. 3. 4. Exposure data Cancer in humans Cancer in animals Mechanistic and other relevant data 5. Summary 6. Evaluation and Rationale References http://monographs.iarc.fr Critical review Procédure d’évaluation Cancer chez l’Homme Cancer chez l’animal Données mécanistiques Indication suffisante Indication suffisante Indication limitée Indication limitée Indication mécanistique faible, modérées ou forte ? Indication inadéquate Indication inadéquate Indication suggérant l’absence de cancérogénicité Indication suggérant l’absence de cancérogénicité Mécanisme opérant chez l’Homme ? Evaluation Finale Groupe 1 Cancérogène avéré pour l’Homme Groupe 2A Cancérogène probable pour l’Homme Groupe 2B Cancérogène possible pour l’Homme Groupe 3 Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l’Homme Groupe 4 Probablement pas cancérogène pour l’Homme Evaluation finale (1) Indications chez l’animal Indications chez l’ Homme Suffisantes Groupe 2A Inadéquates (Cancérogène probable ) Absence Groupe 2B (Cancérogène possible) (exceptionnellement, Groupe 2A) Groupe 2B (Cancérogène possible) Absence Inadéquates Groupe 1 (Cancérogène avéré pour l’Homme) Suffisantes Limitées Limitées Group 3 (Inclassable ) Groupe 4 Evaluation finale (2) Indications chez l’animal Indications chez l’ Homme Suffisantes Groupe 2A Inadéquates (Cancérogène probable) Absence Groupe 2B (Cancérogène possible) (exceptionnellement, Groupe 2A) Groupe 2B (Cancérogène possible) Absence Inadéquates Groupe 1 (Cancérogène avéré pour l’Homme) Suffisantes Limitées Limitées Group 3 (Inclassable ) Groupe 4 Sommaire 1. Présentation des Monographies et du protocole d’Evaluation 2. Présentation des données de la Monographie Volume 98 « Travail posté » 3. Implication et actualisation des données épidémiologiques sur le travail posté Exposition au travail posté - 15-20% des travailleurs en Europe et aux USA sont engagés dans un travail posté qui inclue le travail de nuit - Cette proportion atteint plus de 30% dans les certains secteurs d’activité comme: la restauration et l’hôtellerie, la santé et les transports et communication - Parmi les différents types de travail posté, ceux incluant le travail de nuit sont les plus perturbateurs pour le rythme circadien. Prévalence du travail du soir et de nuit en Europe par groupe de pays en 2005 DK, NL, FL, SE IE, UK BE, DE, FR, LU, AT EL, ES, IT, CY, MT, PT CZ, EE, LV, LT, HU, PL, SI, SK AC2, BG, RO CC2, TR, HR Non EU: CH, NO EU27 4th EU Survey on working conditions, 2005 Prévalence (%) du travail posté incluant la nuit en Europe par age et par genre en 2005 Genre Age Hommes 17.2 Femmes 17.4 ≤ 24 20.7 25–39 19.1 40–54 16.7 ≥ 55 10.5 4th EU Survey on working conditions, 2005 Données Mécanistiques L’Horloge circadienne Body temperature 37.5C 36C High Error rate at work Low Melatonin Cortisol Day 1 Day 2 Day 3 Données Mécanistiques La lumière inhibe la sécrétion de mélatonine par la glande pinéale Données Mécanistiques Effects Oncostatiques de la Mélatonine 1. Effets anti-oxidant, capture des radicaux libres - Activation des enzymes anti-oxidantes : glutathion peroxidase, superoxide dismutase… 2. Effets Anti-proliferatifs - inhibition de l’action mitotique d’hormones et facteurs de croissance: estradiol, EGF, prolactine… - Activation des protéines cellulaires de surface E-Cadhérine et β-intégrine 3. Activation des défenses immunitaires - Augmente la production de INFγ et IL-1 Données Mécanistiques Les gènes circadiens codent pour des suppresseurs de tumeur potentiels 2-10% de tous les gènes de mammifères sont contrôlés et synchronisés par le rythme circadien: c-myc, mdm2, p53, gaddd45a…, caspases, cyclines, facteurs de transcription… Régulation du cycle cellulaire et de l’apoptose Modulation de la prolifération cellulaire Réponse aux dommages de l’ADN Mécanismes de cancérogenèse (1) 1. Chez l’Homme et l’animal: Exposition à la lumière durant la nuit dérègle le rythme circadien avec altération du sommeil, suppression de la production de mélatonine et dérégulation des gènes circadiens (Clock, gènes Period : PER1, PER2, PER3, gènes Cryptochrome; CRY1, CRY2…) impliqués dans la cancérogenèse. 2. Chez les rats pinéalectomisés, un taux plus élevé de dommages à l’ADN a été rapporté comparé aux rats témoins. 3. La délétion du gène circadien PER2 induit le développement de tumeurs chez la souris. Mécanismes de cancérogenèse (2) 4. Chez l’Homme, la privation de sommeil et la suppression de la production de mélatonine qui en résulte conduit à une réduction de la défense et de la surveillance immunitaire cellulaire et une dérégulation du système endocrinien. 5. Chez l’Homme, la perte fonctionnelle de la protéine CLOCK et la méthylation aberrante du promoteur des gènes circadiens PER1, PER2, PER3, CRY1, CRY2 ont été détectées dans des tumeurs du sein, de l’endomètre, du poumon et dans des leucémies. Cancers chez l’animal (1) Aucune autre exposition Initiation / promotion chimique Transplantation de cellules tumorales Total Altérations d’exposition à la lumière1 2/3 5/6 10 / 10 17 / 19 Jet-lag chronique experimental - - 2/2 2/2 Lésions du SNC 2 - - 1/1 1/1 Pinéalectomie - 2/8 11 / 13 13 / 21 Mutations du gène Clock 1/1 1/2 - 2/3 Effet de concentrations physiologiques de mélatonine sur la tumorigénèse - - 5/5 5/5 Total 3/4 8 / 16 29 / 31 40 / 51 1. Lumière continue vive ou tamisée pendant la nuit, lumière intermittente ou pulsée la nuit 2. Ablation électrique du noyau suprachiasmatique Cancers chez l’Homme (1) 6/8 études de différentes régions géographiques ont rapporté une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes exposées au travail posté : - Des études de cohorte chez les infirmières (3) et chez les opératrices radio et télégraphe (1) exposées au travail de nuit. - 1 étude cas-témoins et 1 étude « national linkage » dans des secteurs d’activité avec une forte prévalence de l’exposition au travail posté. Limitations des études - Définition inconsistante du travail posté - Nombre limité d’études - Etudes souvent limitées à une seule profession Cancers chez l’Homme (2) Principales données épidémiologiques qui supportent une association entre l’exposition à la lumière pendant la nuit et le risque de cancer du sein : 1. Hôtesses de l’air (travail posté et jet-lag) soumises aussi à une dérégulation du rythme circadien par la traversée fréquentes de fuseaux horaires. RR=1.9 (facteur de confusion potentiel : les facteurs reproductifs et les radiations cosmiques) 2. Réduction du risque de cancer chez les femmes atteintes de cécité 3. Réduction du risque avec l’augmentation de la durée du sommeil 4. Etudes écologiques au niveau d’une population sur la lumière pendant la nuit Cancers chez l’Homme (2) Autres cancers Quelques études ont rapporté une augmentation du risque pour les cancers de la prostate, du colon et de l’endomètre; Deux études chez les pilotes de l’air ont montré une augmentation marquée de l’incidence du cancer de la prostate (comparée à la population nationale de référence) Limitations: Biais de détection potentiel du fait de la surveillance accrue de cette catégorie professionnelle. Evaluation du “Travail posté qui implique une dérégulation du rythme circadien” (Vol 98) Cancer chez l’Homme Cancer chez l’animal Données mécanistiques Indication suffisante Indication suffisante Indication limitée Indication limitée Indication mécanistique faible, modérées ou forte ? Indication inadéquate Indication inadéquate Indication suggérant l’absence de cancérogénicité Indication suggérant l’absence de cancérogénicité Mécanisme opérant chez l’Homme ? Evaluation Finale Groupe 1 Cancérogène avéré pour l’Homme Groupe 2A Cancérogène probable pour l’Homme Groupe 2B Cancérogène possible pour l’Homme Groupe 3 Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l’Homme Groupe 4 Probablement pas cancérogène pour l’Homme Sommaire 1. Présentation des Monographies et du protocole d’Evaluation 2. Présentation des données de la Monographie Volume 98 « Travail posté » 3. Implication et actualisation des données épidémiologiques sur le travail posté Implications de l’évaluation par les Monographies Forte stimulation pour de nouvelles études épidémiologiques Implication au niveau législatif: En 2009 le gouvernement Danois a décidé de verser une compensation pour les femmes ayant développé un cancer du sein après plusieurs années de travail posté IARC Workshop “Exposure Assessment for Shiftwork and Cancer Epidemiology” (2009) Impact du décalage de différents types de travail posté par rapport au midi solaire Ces différents types de travail posté sont susceptibles de provoquer un dérèglement du rythme circadien: - Retard du rythme si ∆ positif - Avance du rythme si ∆ négatif Stevens et al, Occup. Eviron. Med., 2011 IARC Workshop “Exposure Assessment for Shiftwork and Cancer Epidemiology” (2009)(1) Domaine Description Temps de travail Nombre d’heures par semaine Travail de nuit >3h de travail entre minuit et 5h Durée Nombre d’années en travail posté Intensité Nombre de shift postés par mois Exp. cumulée Historique de la durée, du temps et de l’intensité Shift permanent Jours consécutifs de travail de nuit suivi de jours de repos Type de rotation Continu (365j /an) ou discontinu (interruption week-end) Direction de rotation Avant (matin/soir/nuit) ou arrière (soir/matin/nuit) Stevens et al, Occup. Eviron. Med., 2011 IARC Workshop “Exposure Assessment for Shiftwork and Cancer Epidemiology” (2009)(1) Domaine Description Vitesse de rotation Changement tous les jours; tous les 2-3-4 jours; toutes les semaines; 2 fois /mois Shift du matin Jours consécutifs de travail du matin (<6h) Début et fin du shift Déplacement par rapport aux horaires de jour et durée des heures de travail Périodes de repos Nombre de jours de repos après un travail de nuit Jet-lag Nombre de fuseaux horaires traversés; direction Est/Ouest Sommeil Durée et qualité du sommeil selon le type de shift; siestes; somnolence; possibilité de dormir au travail Lumière de nuit Pendant la période de sommeil; durant le travail de nuit; pendant le temps de repos Caractéristiques de l’individu Chronotype (matinal, vespéral…) Stevens et al, Occup. Eviron. Med., 2011 Récentes études sur le travail de nuit et le cancer du sein 7/8 études montrent une augmentation du risque de cancer du sein : A- 1 étude prospective de cohorte de 73 000 femmes chinoises ne montre aucune association avec la durée, la fréquence ou la quantité cumulée de travail de nuit B- Les études cas-témoins chez les infirmières (n=2) et chez d’autres catégories professionnelles (n=5) rapportent toutes une association expositionréponse avec le nombre d’années en travail de nuit: RR (ajusté)= 1.4 -2.8 pour une exposition > 5 années en travail de nuit A.Pronk et al 2010; B- Pesch et al. 2010; Lie et al. 2011; l’étude CECILE en France et 4 études non publiées de l’équipe de Johnni Hansen au Danemark Etude récente sur le travail de nuit et le cancer de la prostate 1 étude cas-témoins sur une population japonaise de ~ 5000 hommes ayant été exposés au travail posté en rotation 3/8 pendant plusieurs années (moyenne 25 ans). RR = 1.79; 95% CI 0.57- 5.68; P-value = 0.32 (ajusté sur l’âge, BMI, alcool, tabac, activité physique, statut marital) Kubo et al., Int. J. Urol., 2011 Futures études (1) Etude longitudinale (à court terme) sur les travailleurs postés en collaboration avec CLOCKWORK et EUCKLOK: • Validation du questionnaire pour évaluer les différents types de travail posté • Evaluation d’informations supplémentaires sur le chronotype (utilisation de photomètre, acétimètre et somnowatch) • Analyse de biomarqueurs du rythme circadien Futures études (1) Etude prospective de cohorte Helmholtz: • Questionnaire sur les caractéristiques du travail posté • Biomarqueurs du rythme circadien • Biomarqueurs de voies métaboliques liées au cancer (e.g. gènes Period) • Facteurs additionnels liés au travail posté (alimentation, habitudes de sommeil, vitamine D, activité physique) • Données sur les conséquences: cancer, maladies cardiovasculaires, causes de mortalité… Remerciements Groupe de Travail du Volume 98: Aaron Blair, David Blask, Magne Bratveit, Thomas Brock, Jefferey L. Burgess, Giovanni Costa, Scott Davis, Paul A. Demers, Johnni Hansen, Erhard Haus, Philip J. Landrigan, Grace K LeMasters, Francis Lévi, Franco Merletti, Christopher J Portier, Eero Pukkala, Eva Schernhammer, Kyle Steenland, Richard Stevens, Roel Vermeulen, Tongzhang Zheng, Yong Zhu. IARC Monographs programme: Robert Baan, Lamia Benbrahim-Tallaa, Véronique Bouvard, Sandrine Egraz, Fatiha El Ghissassi, Laurent Galichet, Yann Grosse, Neela Guha, Helen Lorenzen-Augros, Annick Papin, Dorothy Russel, Béatrice Secretan-Lauby, Kurt Straif. The IARC Monographs are supported by grants from: U.S. National Cancer Institute (since 1982); European Commission, Employment and Social Affairs (since 1986); U.S. National Institute of Environmental Health Sciences (since 1992); U.S. Environmental Protection Agency (since 2001)
