Thèse finalex

ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON
Année 2008
- Thèse n°
Etude bibliographique de l’évolution du diagnostic clinique de
l’hypothyroïdie et de l’utilisation de lévothyroxine dans l’espèce
canine.
THESE
Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I
(Médecine - Pharmacie)
et soutenue publiquement le 30 septembre 2008
pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire
par
HOURT Damien
Né (e) le 08 décembre 1984
à MULHOUSE
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3
4
A Monsieur le Professeur Claude GHARIB,
De la Faculté de médecine de LYON,
Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de notre
jury de thèse,
Hommages très respectueux.
A Monsieur le Professeur Jean-Luc CADORE,
De l’Ecole Nationale Vétérinaire de LYON,
Qui nous a fait l’honneur et la faveur d’encadrer ce travail,
Pour son aide dans les moments difficiles,
Pour son humilité et ses très grandes qualités vétérinaires,
mais également humaines,
Très sincères remerciements
A Madame le Professeur Jeanne-Marie BONNET,
De l’Ecole Nationale Vétérinaire de LYON,
Qui nous a fait l’honneur de participer au jugement de notre
thèse,
Sincères remerciements.
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A mes parents,
Pour m’avoir supporté pendant ces 23 années,
Pour avoir fait de moi celui que je suis,
Pour m’avoir initié aux « joies » de la randonnée,
Et même si vous avez du mal à comprendre qu’un chien, ça se soigne,
Je vous aime.
A ma sœur,
Pour tous les dimanches soirs ou tu m’as accueilli devant Urgences,
Pour tous les moments forts passés ensemble,
Parce que pour moi, tu seras toujours Natch’,
Je te souhaite que du bonheur avec Lionel (et mes futurs neveux/nièces ☺)!
A mes grands-mères,
Mamie Claire, Mamie Jeanne, vous êtes les deux grands-mères dont tout le monde doit
rêver,
Même si l’on ne se voit surement pas assez souvent,
Je pense beaucoup à vous.
A Pépé, à mon grand père que je n’ai pas connu,
J’espère que là ou vous êtes, vous êtes fiers de moi.
A Vivi et Jésus,
Parce que vous êtes ce qu’on peut espérer de mieux comme tata et tonton,
Pour les dimanches ou vous m’avez supporté, peut-être un peu trop bougon !!
Ce travail est aussi pour vous !
A Fafa, Fabrice et à l’ensemble de la famille Bidet,
Merci pour tous les bons moments que nous avons pu passer ensembles.
Aux autres membres des familles Hourt et Calvez,
Je ne peux tous vous citer, mais je suis heureux de faire partie de vos familles.
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AAurélie,
Pour tous les bons moments que nous avons passé ensemble,
Et pour tout ceux restant à venir,
Parce qu’avec toi, la vie n’est plus la même et que c’est ainsi que je veux la vivre,
Je t’aime.
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A Cédric,
Malgré la distance et les années qui passent, tu sais être là quand j’ai besoin de toi et
j’espère réussir à en faire de même pour toi. Sois heureux avec Davina.
Au Groupe 16,
A Amélie (Pipo), le baby-sitting, c’est offert. Tu nous as rémunéré avec ton sourire et ta joie
de vivre. Même si parfois, t’es un peu trop « haribo », je t’adore !!!
A Heidi, merci pour tous les bons moments passés ensembles, du début de la prépa à
maintenant et pour ceux à venir.
A Béné, De supers moments passés ensembles, d’autres plus difficiles. Désolé pour les fois
où j’ai manqué de compréhension. Tu comptes énormément pour moi.
A Mel, pour ton mariage, pour notre T1 Pro avec nos supers copines de derrière, pour être
ma deuxième maman et pour tout le reste, merci.
A Muriel, même si l’on ne passe plus autant de temps ensemble qu’avant, tu comptes
beaucoup pour moi.
A RoG, pour beaucoup de gens, on est comme un couple, pour moi, t’es juste un lorrain…
Malgré ça j’t’aime bien quand même. Des férias de Bayonne aux Inter-écoles, tu as toujours
été là. J’espère que malgré le fait que tu sois un bouseux, ca restera comme ça. Le pélican
me manquera a Paris.
A Yac, car même si tu n’as pas pu être avec nous, pour moi, tu en faisais partie. A tous nos
bons moments passés ensemble en P2, parfois la vie éloigne les gens et on sait pas
pourquoi…
Aux Tarvélien(ne)s,
A Marion, co-présidente et tant d’autres choses, je regrette une chose, que tu aies manqué
notre dernier rendez-vous avant ton départ.
A Perrine, Cheval passion, mais tu compenses par ta bonne humeur perpétuelle, vivement
qu’on se retrouve sur les pistes. Bon Québec, tu me manqueras !
A Doumé, au début, on s’aimait pas et au final en se connaissant, ben c’est pas si pire !! Et
en plus, on a la chance de partir faire notre internat dans la meilleure école du monde !
A Garga, pourquoi t’aimes pas les chats ?
A Lolo, vive le LOSC, les frites et la saison 2040 à PES, tu es vraiment quelqu’un de bien.
A Loul, t’es vraiment un gars bien qui a su rester vrai. Avec toi, on a toujours l’impression de
s’amuser, parce que nunchaku, pain de viande, c’te honte, bougresse et tant d’autres
choses…
A Tigrou, que dire ? De toute façon, je ne pourrais pas faire aussi bien que toi. A nos
moments de délires, de préparations d’accueil et de revue, à « Comme des connards » et
aux meilleurs sketchs de revue de tous les temps. It was legend-wait for it- dary.
Tu es awesome. Je serai toujours prêt à être ton co-pilote.
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Aux autres RHD
A Ludi et Nanou, vous êtes un peu des RoG et Yoko en filles(en moins pires quand même).
Merci à vous d’être comme ça les blondes !!
A Lelia, que de bons moments passés ensembles, tu auras toujours une place dans mon
cœur.
A Tony, parce que des vétos-paysans comme toi, il en faudrait plus.
A tous les autres : Albane (Félicitations par avance !) Tanplan (vive le tuning), Joss (voisin
pendant 3 ans, c’est pas rien), Snoopy (que de dialogues sur les pseudos MSN de Ptichou),
Franck (j’adore ton humour décalé), Marfion (employé de Peter Deals, c’est pas rien), FX (à
quand le prochain barbec ?)
Aux RHC,
A Colombe, mon ancienne, tu étais parfaite.
A Bertrand, tu as été plus qu’un parrain, merci. Je te souhaite énormément de bonheur avec
Amélie.
A Jérèm, t’es vraiment le mec le plus déjanté que je connaisse, mais tu possèdes tant
d’autres qualités.
A tous les autres, je ne peux vous citer, de peur d’en oublier, mais vous étiez magiques.
A ma poulotte, Lucie,
A tous les bons moments que nous avons passé ensemble, aux piles de sucre et a nos fronts,
à nos fins de boum sans souvenirs.
Tu es et resteras la meilleure poulotte imaginable au monde.
Aux RHQ,
A Beck, Spirou, JB, Sanders, Alex, Marie, Frankoi, Zouzou, Charass, Philippe, Dindin, Caro,
Hortense, Fanny, Jerôme, Coline et à tous les autres.
Vous êtes une promo de tarés, ne changez pas et faites un bon accueil (déjà fini quand vous
lirez ça, mais pas maintenant quand je l’écris !!)
Aux FBI-JJP,
A Pierrick, Thiébaut, Lionel, Fredo, Chou, Bakou, Toinou, Clément, Grisou et tous les autres.
Vous étiez mal partis, mais au final, le résultat est pas si mal… Les boums d’Alfort me
sembleront bien fades sans vous.
A la promotion RHD,
Quoi que les autres puissent dire, on est et on restera à jamais les plus drôles !!! (Chacun
son humour…) Merci pour cette revue.
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Aux IDG,
A Manue, ma maman de clinique qui m’a tout appris et si bien géré pendant un an. T’as vu
au final, j’étais pas si pire !
A tout mon groupe de parents de clinique (Anne Laure, Anne, Arnaud, Bruno, Dron, Spycke)
Merci pour cette super année de D2.
A Piwi, pour moi, tu as accompli la chose la plus drôle du monde Jean-Phi, personne ne
t’égalera, ta place dans le Magix Two restera à jamais disponible. Tu es et resteras un
Gentleman, Mr 100%.
A Marianne, aux réunions du cercle, aux chir de nuit en équine et à tes essais successifs pour
me caser avec Tigrou.
A Fifi, le premier intégré Véto avec qui je ne me souviens pas de ma soirée, tu resteras un
monument à la gloire de Clan Campbell.
A Jamy, 6 aller-retours… Tigrou a raison, tu vends du rêve…
A mes carrés et co-bizuths
Crédo, Scritch, Pep’s, Boubou, Fécès, Bernardo, Kity, Paf, Pacholle, Panpan, Mimou, Bip-bip,
Milou, Splinter, Joly, Pitch, Patoche.
Si je suis là, c’est aussi et beaucoup grâce à vous.
Merci Pitch pour ton aide pendant cette année-là.
A l’équipe de rugby de l’ENVL et tous ses membres,
Toulouse et Centrale 1 s’en souviennent…
Aux KVB (David, Yvan, Ugo, Claire, Esteban, JB et tous les autres)
Vous êtes des croutes, mais on vous aime quand même…
A la buvette,
Certains l’ont rêvé, nous l’avons fait.
A ma twingo,
Pour tous ces bons moments passé ensembles.
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16
Table des matières
Introduction .......................................................................................................................................... 23
I.
Présentation de la thyroïde et de son fonctionnement normal ................................................... 25
A.
Anatomie............................................................................................................................... 25
B.
Histologie .............................................................................................................................. 27
C.
Physiologie ............................................................................................................................ 28
1.
Biosynthèse des hormones thyroïdiennes ............................................................................ 28
2.
Transport des hormones thyroïdiennes. .............................................................................. 31
3.
Métabolisme et élimination des hormones thyroïdiennes .................................................. 31
4.
Régulation de la sécrétion thyroïdienne ............................................................................... 32
5.
Mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes............................................................... 33
6.
Effets des hormones thyroïdiennes sur l’organisme ............................................................ 34
Conclusion ......................................................................................................................................... 36
II.
Etiologie et épidémiologie de l’hypothyroïdie. ............................................................................. 37
A.
Etiologie et mécanismes pathogéniques .............................................................................. 37
1.
Hypothyroïdie primaire ......................................................................................................... 38
a)
Thyroïdite lymphocytaire .................................................................................................. 38
b)
Atrophie idiopathique ....................................................................................................... 40
c)
Lien entre thyroïdite lymphocytaire et atrophie idiopathique ......................................... 40
d)
Néoplasmes thyroïdiens. .................................................................................................. 42
e)
Hyperplasie des cellules folliculaires. ............................................................................... 43
f)
Hypothyroïdie congénitale................................................................................................ 43
g)
Hypothyroïdie iatrogénique .............................................................................................. 44
2.
Hypothyroïdie secondaire ..................................................................................................... 44
a)
Perte de la capacité sécrétrice en TSH .............................................................................. 45
b)
Malformation congénitale de l’hypophyse ....................................................................... 45
17
c)
Destruction de la zone pituitaire ...................................................................................... 46
3.
Hypothyroïdie tertiaire ......................................................................................................... 46
4.
Hypothyroïdie due à une carence en iode ............................................................................ 46
5.
Hypothyroïdie fonctionnelle ................................................................................................. 47
a)
Hypothyroïdie fonctionnelle induite par des maladies graves ou chroniques ................. 48
b)
Hypothyroïdie fonctionnelle induite par d’autres endocrinopathies. .............................. 51
c)
Hypothyroïdie fonctionnelle iatrogènique ....................................................................... 52
B.
Epidémiologie ....................................................................................................................... 53
1.
Age ........................................................................................................................................ 53
2.
Race ....................................................................................................................................... 54
3.
Sexe ....................................................................................................................................... 56
4.
Autres facteurs ...................................................................................................................... 56
Conclusion ......................................................................................................................................... 57
III. Aspects cliniques de l’hypothyroïdie ............................................................................................ 59
A.
Hypothyroïdie congénitale.................................................................................................... 59
B.
Hypothyroïdie acquise .......................................................................................................... 60
1.
Etat général ........................................................................................................................... 60
2.
Troubles cutanés ................................................................................................................... 61
a)
Pelage ................................................................................................................................ 62
b)
Peau .................................................................................................................................. 63
c)
Conséquences ................................................................................................................... 63
3.
18
Troubles neuromusculaires................................................................................................... 64
a)
Polyneuropathie................................................................................................................ 64
b)
Paralysie laryngée et mégaoesophage ............................................................................. 66
c)
Syndrome vestibulaire périphérique ................................................................................ 66
d)
Atteinte du système nerveux central................................................................................ 66
e)
Myopathies ....................................................................................................................... 67
f)
Myasthénie ....................................................................................................................... 67
g)
Cas particulier : le coma myxoedémateux ........................................................................ 68
4.
Troubles de la reproduction.................................................................................................. 68
a)
Cas du mâle ....................................................................................................................... 69
b)
Cas de la femelle ............................................................................................................... 69
5.
Signes oculaires ..................................................................................................................... 70
6.
Signes digestifs ...................................................................................................................... 70
7.
Signes cardiovasculaires. ...................................................................................................... 71
a)
Effet des hormones thyroïdiennes sur le tissu cardiaque................................................. 71
b)
Conséquences d’un déficit en T3, T4 ................................................................................ 72
c)
Troubles systémiques consécutifs .................................................................................... 72
8.
Troubles hématologiques ..................................................................................................... 73
a)
Anémie .............................................................................................................................. 74
b)
Hyperlipémie et cholestérolémie...................................................................................... 74
c)
Coagulopathies.................................................................................................................. 74
9.
Troubles comportementaux ................................................................................................. 75
a)
Dépression ........................................................................................................................ 75
b)
Agressivité ......................................................................................................................... 76
c)
Anxiété .............................................................................................................................. 77
Conclusion ......................................................................................................................................... 78
IV. Diagnostic expérimental ............................................................................................................... 79
A.
B.
Analyses non spécifiques ...................................................................................................... 79
1.
Signes hématologiques ......................................................................................................... 80
2.
Signes biochimiques .............................................................................................................. 80
3.
Histologie cutanée ................................................................................................................ 81
4.
Modifications hormonales non thyroïdiennes...................................................................... 81
Diagnostic expérimental spécifique ...................................................................................... 82
19
1.
Modification physiologique de la concentration en hormone thyroïdienne ....................... 82
a)
Age .................................................................................................................................... 82
b)
Race ................................................................................................................................... 83
c)
Variation journalière ......................................................................................................... 83
d)
Etat d’oestrus ou de gestation .......................................................................................... 83
2.
Exploration fonctionnelle de la thyroïde .............................................................................. 84
a)
b)
3.
4.
C.
Exploration statique .......................................................................................................... 84
(1)
Dosage de la T4 totale............................................................................................... 84
(2)
Dosage de la T4 libre (fT4) ........................................................................................ 85
(3)
Dosage de la T3 totale............................................................................................... 87
(4)
Dosage de la reverse T3 ............................................................................................ 87
(5)
Dosage de la thyréotropine canine (cTSH)................................................................ 87
Exploration dynamique ..................................................................................................... 89
Mesure des titres d’anticorps. .............................................................................................. 89
a)
Anticorps anti-thyréoglobuline. ........................................................................................ 89
b)
Cas des anticorps T3AA et T4AA ....................................................................................... 91
Biopsie thyroïdienne ............................................................................................................. 91
Méthodes diagnostiques d’avenir ........................................................................................ 92
1.
Scintigraphie ......................................................................................................................... 92
2.
Echographie .......................................................................................................................... 93
3.
Diagnostic thérapeutique ..................................................................................................... 93
Conclusion ......................................................................................................................................... 96
V.
Traitement de l’hypothyroïdie ...................................................................................................... 97
A.
20
Utilisation classique de la lévothyroxine .............................................................................. 97
1.
Choix du traitement .............................................................................................................. 97
2.
Ajustement du traitement .................................................................................................... 99
3.
Complication du traitement : la thyréotoxicose ................................................................. 101
B.
Perspectives d’avenir dans l’utilisation de la lévothyroxine : traitement de l’obésité ....... 102
1.
Fonctionnement des protéines découplantes .................................................................... 103
2.
Hormones thyroïdiennes et protéines découplantes ......................................................... 104
3.
Une solution : les analogues thyroïdiens ............................................................................ 106
Conclusion ....................................................................................................................................... 107
CONCLUSION....................................................................................................................................... 108
Bibliographie ....................................................................................................................................... 109
21
22
Introduction
L’hypothyroïdie est une dysendocrinie connue dans l’espèce canine
depuis de nombreuses années. Elle a tout d’abord été identifiée comme une
simple dermatose, l’expression cutanée étant le signe princeps de cette
affection. Actuellement, elle est reconnue comme possédant de nombreux
symptômes touchant l’ensemble des différents systèmes de l’organisme.
Après quelques rappels touchant à l’anatomie et au fonctionnement de
la glande thyroïde, nous allons étudier les différentes avancées scientifiques
au niveau de la pathogénie de cette affection, avancées qui permettent
dorénavant de regrouper la majorité des hypothyroïdies comme issues d’un
seul et même mécanisme pathogénique, les différences s’expliquant par des
stades d’évolution plus ou moins avancés dans l’affection.
Dans un deuxième temps, nous nous attarderons sur les différentes
expressions cliniques possibles de cette dysendocrinie. Nous essaierons
d’étudier les modifications ayant pu avoir lieu au niveau de la fréquence
d’expression des différents symptômes, en insistant sur les troubles récemment
expliqués comme étant liés à l’hypothyroïdie.
Puis, nous ferons le tour des différents outils diagnostiques mis à la
disposition du praticien, avec un aperçu rapide des techniques de pointe
pour l’instant réservées au domaine expérimental, mais qui, dans le futur,
entreront peut-être dans l’arsenal diagnostique à notre disposition.
Enfin, nous reverrons ensemble comment doit être mis en place un
traitement correct de l’hypothyroïdie avec les contrôles à effectuer afin de
vérifier l’efficacité de celui-ci, pour finir avec un petit aperçu d’une utilisation
parallèle envisageable des hormones thyroïdiennes et des analogues
thyroïdiens dans le traitement de l’obésité
23
24
I. Présentation de la thyroïde et de son
fonctionnement normal
A. Anatomie
La glande thyroïde est, chez le chien, située entre le 3ème et le 7ème
anneau trachéal. Elle se situe au niveau de la surface ventro-latérale de la
trachée proximale. Elle est, chez la plupart des chiens, constituée de deux
lobes distincts.[100] Cependant, chez les brachycéphales et chez certains
chiens de grande race, on peut noter une persistance de l’isthme.[41, 81] Il
faut noter que la présence de tissu thyroïdien ectopique est possible chez
environ 50% des chiens. Ce tissu ectopique pourra être retrouvé près de l’os
hyoïde, le long de la portion cervicale de la trachée, à la base de l’aorte,
voire dans le médiastin.[81]
Les lobes sont des structures ovoïdes dont la taille varie entre 1 et 3 cm
selon les races et les individus. Le poids de la glande à l’âge adulte est
également variable.
La thyroïde est un des seuls organes à fonction endocrinienne pouvant
être palpé lors de l’examen clinique (notamment lorsqu’elle présente une
hypertrophie.)
Chaque lobe est emballé dans un fascia intimement adhérent à la
trachée, et est en relation avec le cartilage cricoïde du larynx, les 5ème et
6ème anneaux trachéaux, l’œsophage, l’artère carotide commune, la veine
jugulaire interne et le tronc vago-sympathique. Dans chacun des lobes
thyroïdiens sont incluses deux petites glandes parathyroïdiennes[100]
La vascularisation de la thyroïde est assurée par deux artères :
• L’artère thyroïdienne crâniale (ou supérieure) issue de l’artère
carotide commune
• L’artère thyroïdienne caudale (ou inférieure) issue de l’artère
carotide commune ou exceptionnellement de l’artère cervicale
superficielle. Les veines thyroïdiennes crâniale et caudale
accompagnent le réseau artériel, le drainage lymphatique étant
quant à lui assuré par des ganglions locorégionaux.[3]
L’innervation est assurée par le nerf thyroïdien issu du nerf laryngé
crânial.[47]
25
Vue postérieure des glandes thyroïdes et parathyroïdes et de leur
vascularisation
D’après ELIAS, H.
26
B. Histologie
Une capsule peu épaisse entoure l’organe et émet des cloisons qui
séparent la glande en différents lobules, ces cloisons formant également des
divisions à l’intérieur des lobules : les follicules.
On dénombre entre trente et quarante follicules thyroïdiens par lobule. Ils
sont constitués d’un épithélium formé de cellules cubiques et reposant sur
une basale ainsi que d’une cavité centrale remplie d’une substance
amorphe : la colloïde. Les follicules sont entourés d’un réseau de tissu
conjonctif où sont présents des capillaires sanguins fenestrés ainsi que des
capillaires lymphatiques borgnes.
Deux types de cellules sont présents dans l’épithélium :
•
Les cellules folliculaires (ou thyréocytes) qui sécrètent les hormones
thyroïdiennes.
•
Les cellules parafolliculaires (ou cellules C) qui sécrètent la calcitonine
à activité hypocalcémiante.
Les cellules folliculaires ont un aspect différent selon le niveau d’activité
physiologique de la glande : lors d’une forte activité, on observe une
augmentation de volume des cellules accompagnée d’un rétrécissement de
la cavité folliculaire. Lorsque la cellule est au repos, on observe des cellules
aplaties et une colloïde en grande quantité.[92]
27
C. Physiologie
1. Biosynthèse des hormones thyroïdiennes
Les hormones thyroïdiennes T3 et T4 sont des dérivés tri- ou tétra-iodés d’un
acide aminé : la L-thyronine. Cinq composés différents peuvent être
synthétisés dans la thyroïde, ceux-ci se différenciant entre eux par le nombre
et la position des iodures qui leur confèrent ou non une activité au niveau
biologique. On distingue 3 formes métaboliques majeures :
•
La T4 ou tétra-iodothyronine, peut être considérée comme une prohormone thyroïdienne. Elle est, sous cette forme, très faiblement active.
Elle est iodée en 3, 5, 3’ et 5’. Elle est aussi appelée L-thyroxine ou
simplement thyroxine (Elle constitue 80% de la production totale dans
l’espèce canine).
•
La T3 ou tri-iodothyronine, forme majeure et à activité la plus
importante, elle est iodée en 3, 5 et 3’. Elle ne représente initialement
que 20 % de la sécrétion totale d’hormones thyroïdiennes, mais est la
seule forme véritablement active.
•
La rT3 ou reverse tri-iodothyronine. C’est le métabolite inactif principal
issu de la thyroxine, iodé en 3, 3’ et 5’. C’est une des formes
intermédiaires de dégradation de la thyroxine. [98]
Afin de permettre la production d’hormone thyroïdienne, l’ingestion
d’iode est nécessaire. La synthèse des différents dérivés iodés va se faire au
sein d’une grosse glycoprotéine constituée de différents acides aminés dont
essentiellement de la tyrosine : la thyréoglobuline. Celle-ci sera stockée au
niveau de la colloïde. La synthèse des hormones se déroule en 6 étapes :
28
•
Captation de l’iodure plasmatique par les thyréocytes grâce à un cotransporteur spécifique Na+/I- situé sur les cellules folliculaires. Grâce à
ces co-transports, la concentration en I - intracellulaire peut atteindre
des niveaux 20 à 200 fois plus élevés que la concentration plasmatique.
Les ions thiocyanates inhibent cette captation par un mécanisme de
compétition.
•
Oxydation enzymatique des iodures par la peroxydase, ancrée dans la
membrane apicale. Une fois cette oxydation effectuée, l’iode sous
forme moléculaire est capable de se fixer à la thyréoglobuline.
•
Synthèse de la thyréoglobuline (Tg) qui se déroule dans les cellules
folliculaires et est stockée dans la colloïde.
•
Incorporation de l’iode à la thyréoglobuline et formation des dérivés
mono-iodés (mono-iodotyrosine ou MIT) ou di-iodés (di-iodotyrosine ou
DIT) qui sont les précurseurs des hormones T4 et T3.
•
Couplage des MIT et des DIT sous l’action d’une seconde peroxydase
(différente de celle intervenant auparavant). On a alors formation
d’une petite quantité de T3 (environ 20% de la production) et surtout
de T4 (80% de la production). Le stockage de la thyréoglobuline iodée
va se faire dans la colloïde.
•
Transfert de la thyréoglobuline iodée à l’intérieur des cellules
folliculaires. La TSH intervient entre-autre dans ce transfert. La colloïde
est phagocytée sous forme de micro-goutelettes dans des vacuoles
situées au pôle apical des thyréocytes et appelées phagosomes. Des
endo et des exopeptidases vont alors hydrolyser la thyréoglobuline
iodée afin de permettre la libération de T3 et T4. On a ensuite libération
des hormones dans le courant circulatoire au niveau des capillaires
sanguins situés à proximité.[68]
29
Le follicule thyroïdien
D’après SOURDIN, E.
30
2. Transport des hormones thyroïdiennes.
La grande majorité des hormones thyroïdiennes (environ 99%) est liée à
des protéines plasmatiques qui vont les transporter : la Thyroxin Binding
Globulin (TBG) qui fixe 60% de la T4 chez le chien, et la Thyroxin Binding PreAlbumin (TBPA) qui entre en jeu à hauteur de 17% environ pour la fixation des
hormones thyroïdiennes. Des protéines de transport non spécifiques vont aussi
entrer en jeu, notamment l’albumine (12%) et les High Density Lipoproteins
(10%).
Moins de 0,5% de la T4 va se trouver sous sa forme libre, seule forme étant
capable de se fixer sur les récepteurs cellulaires ou susceptible d’être
transformée en T3, forme véritablement active.
Concernant T3, entre 0,5 et 1% de la T3 totale se retrouve sous forme libre
dans le torrent sanguin. La majorité de la T3 est donc liée et non disponible
pour le métabolisme.
On peut noter que chez le chien, l’affinité des protéines de transport pour
les hormones thyroïdiennes est plus faible que chez l’homme, de plus les
protéines de transport sont présentes en plus faible quantité, ce qui explique
la plus faible concentration plasmatique en hormone thyroïdienne, mais aussi
et surtout le fait que leur demi-vie est plus courte et donc, que le turnover se
fait plus rapidement, avec des variations au cours du cycle nycthéméral
pouvant être importantes.[83]
3. Métabolisme et élimination des hormones thyroïdiennes
La forme T4 peut être considérée comme une forme de stockage et de
transport de T3, étant donné que seule cette dernière va véritablement agir
au niveau cellulaire. La transformation de T4 en T3 se fait par désiodation,
celle-ci pouvant avoir lieu dans tous les tissus de l’organisme. Toutefois, les
hépatocytes semblent avoir une capacité supérieure à celles des autres
cellules pour la désiodation. Seul 20% de la T3 circulante a pour origine la
thyroïde, les 80% restants vont être élaborés à partir de la transformation de
T4. La désiodation peut se faire de deux manières :
•
Désiodation en position 5’, ce qui représente la voie 1 et aboutit à la
formation de T3 active.
•
Désiodation en position 5, ce qui est la voie 2 et qui aboutit à la
formation de rT3 (ou reverse T3) qui est inactive au niveau biologique,
en effet, sa configuration spatiale ne lui permet pas de se fixer sur les
récepteurs spécifiques de la T3.
31
L’organisme possède la capacité de privilégier l’une ou l’autre de ces
deux voies selon son état physiologique : il pourra, par exemple favoriser la
voie 2 lorsqu’il doit limiter son métabolisme (comme en cas de jeûne ou de
stress). Certains médicaments peuvent aussi modifier l’orientation des voies
de désiodation (les glucocorticoïdes par exemple). On retrouve cela dans
l’hypothyroïdie fonctionnelle aussi nommée « Euthyroid sick syndrom ». On a
de plus, lors de ces phénomènes, une diminution de l’affinité entre hormones
thyroïdiennes et protéines de transport, ce qui va augmenter la proportion de
forme libre active et donc une hausse du rétrocontrôle sur la production (cf
infra) de TSH et donc une baisse de T4 au final.[68, 92]
Les hormones thyroïdiennes possèdent plusieurs voies d’élimination. La
majorité de l’élimination de ces hormones a lieu au niveau fécal, après
désiodation, conjugaison en sulfates ou en glucuronides solubles, puis
excrétion au niveau de la bile et passage dans le cycle entéro-hépatique.
Une part de T3-T4 va aussi être éliminée par voie urinaire, mais cela ne
représente qu’une minorité. L’ensemble du réservoir extra-thyroïdien de T4 est
éliminé en 24 heures chez le chien.[83] Le catabolisme, beaucoup plus élevé
que chez l’homme, associé au faible recyclage de l’iode organique explique
la plus grande quantité d’iode alimentaire nécessaire et les fortes doses
nécessaires à la supplémentation lors de traitement chez le chien.
4. Régulation de la sécrétion thyroïdienne
La connaissance et la compréhension des différents mécanismes de
régulation de la sécrétion d’hormones thyroïdiennes sont fondamentales afin
d’utiliser au mieux les différents outils diagnostiques à disposition.
La synthèse et la sécrétion des hormones thyroïdiennes sont régulées à la
fois par des mécanismes extra (axe hypothalamo-hypophysaire) et intrathyroïdiens (autorégulation).
Le niveau de régulation le plus haut se situe au niveau des neurones
spécialisés des noyaux paraventriculaires de l’hypothalamus. Ces cellules
possèdent la capacité de sécréter de la TRH (Thyrotropin Releasing Hormone
= thyréolibérine) qui est une neuro-hormone agissant à la fois sur les cellules
hypophysaires sécrétant la prolactine (sans intérêt ici), mais aussi sur les
cellules thyréotropes du lobe antérieur de l’hypophyse. Cette sécrétion de
TRH subit un rétro-contrôle négatif à la fois par la fraction libre des hormones
thyroïdiennes, mais aussi par la TSH (cf infra). La TRH va donc avoir un effet
positif sur la sécrétion de TSH (Thyroid Stimulating Hormon) au niveau des
cellules hypophysaires et activer la libération de TSH dans le flot sanguin.
La TSH va à son tour, agir directement sur la thyroïde où elle va stimuler
l’entrée d’iode en intra-cellulaire, activer la synthèse de thyréoglobuline, son
stockage dans la colloïde et sa iodation, elle va également stimuler la
32
protéolyse de la thyréoglobuline, la désiodation de T4 en T3 ainsi que la
sécrétion hormonale proprement dite. Elle va aussi favoriser la croissance en
taille de la glande thyroïde. Les hormones T4 et T3 auront un effet feed back
négatif directement sur la production de TSH.[83]
Il ne faut pas oublier qu’en plus de tous ces mécanismes, la régulation de
l’hormonogenèse est bien plus complexe que ça, notamment au niveau de
l’hypothalamus. On y trouve un complexe de neurones étroitement imbriqués
et interconnectés qui sont capables de sécréter nombre de neuro-hormones,
dont certaines capables d’agir sur les sécrétions de TRH et TSH. On peut citer
la somatostatine ayant un effet inhibiteur important, mais également les
androgènes, l’hormone de croissance, la dopamine et les corticoïdes.
Il n’est de plus pas possible de séparer le système endocrinien des
systèmes nerveux et immunitaires. En effet, des neuromédiateurs tels que
l’histamine, la dopamine, la sérotonine et la noradrénaline, sécrétés par
certains neurones centraux vont à leur tour agir sur l’hypothalamus et donc
indirectement sur la production de TRH [37]. Certaines cellules immunitaires
peuvent aussi avoir la capacité de sécréter de la TSH (les lymphocytes T en
sont pourvus). On se retrouve donc en présence d’un équilibre permanent
sous la dépendance de nombreuses interactions. La modification d’un seul
de ces facteurs peut entraîner des modifications de sécrétion ce qui explique
la fragilité du système sécrétoire thyroïdien.[94]
5. Mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes
Les hormones thyroïdiennes ont un mécanisme d’action intranucléaire en
se liant à des récepteurs spécifiques selon les cellules cibles. La T3, dont
l’affinité pour ces récepteurs est bien plus importante que celle de la T4, est,
pour cette raison, la forme métaboliquement active. Cette transformation de
T4 en T3 va se faire essentiellement au niveau des cellules cibles et, selon le
type de cellule dans lequel on se trouve, la quantité d’enzymes capables
d’effectuer cette désiodation sera plus ou moins importante en fonction de
la capacité de réponse attendue.
La réponse de la cellule à la stimulation thyroïdienne va se faire en deux
temps :
•
La réponse précoce : fixation de T3 aux récepteurs (TRα et TRβ
essentiellement), activation de gènes particuliers permettant la
production de protéines primaires qui vont agir sur le reste du génome.
Les récepteurs Trα activant préférentiellement des zones du génome
contenant des gènes codant pour des protéines agissant
majoritairement sur la fonction cardiaque. Les récepteurs β, eux,
activent plutôt des zones codant pour des protéines jouant sur le
métabolisme.
33
•
La réponse secondaire (ou retardée) : stimulation ou inhibition de la
production d’autres protéines par action des protéines primaires sur les
gènes codant pour cette deuxième série de protéines.
On peut donc remarquer que les hormones thyroïdiennes, même une fois
éliminées et donc non détectables, vont continuer à agir sur l‘organisme par
l’intermédiaire de la réponse secondaire et des protéines produites au cours
de celle-ci. Cet effet est très important, car on peut avoir une persistance de
l’effet de ces protéines alors même que la sécrétion thyroïdienne est altérée.
On peut de plus avoir fixation des hormones thyroïdiennes sur des récepteurs
cytoplasmiques de faible affinité, mais cette liaison ne sert qu’à garder un
pool d’hormones au voisinage de leur site d’action. On peut enfin citer aussi
la possibilité d’action des hormones T3 et T4 sur les différents organites
cytoplasmiques, comme les mitochondries.[58, 135]
6. Effets des hormones thyroïdiennes sur l’organisme
Les rôles des hormones thyroïdiennes sont nombreux et multiples. On va
retrouver leurs effets à différents niveaux de l’organisme :
34
•
Contrôle du développement : les rôles neurotrophiques des hormones
thyroïdiennes sur le développement, notamment cérébral, sont
nombreux. Une carence pendant le développement et/ou la
maturation de l’encéphale entraîne un crétinisme profond. On peut
remarquer que la sévérité du trouble est inversement proportionnelle à
l’intervalle de temps séparant la naissance de l’installation de
l’hypothyroïdie : plus ce temps est long, moins le crétinisme est présent.
Le système squelettique est lui aussi sous l’influence de ces hormones, à
travers à la fois la transcription du gène codant pour l’hormone de
croissance (nanisme), mais aussi par leur action sur le turnover osseux
en agissant directement sur les ostéoclastes, et de façon indirecte sur
les ostéoblastes.[43]
•
Contrôle de la différenciation et de la multiplication cellulaire. Ces
effets sont visibles à différents niveaux de l’organisme. Elles vont stimuler
directement et indirectement l’action de l’érythropoïétine, d’où
l’observation d’une anémie normocytaire normochrome chez les
animaux hypothyroïdiens. Un effet sur le stade anagène (de
croissance) des follicules pileux est aussi à noter, avec de plus une
stimulation du processus de kératinisation et de la sécrétion
sébacée.[7] De plus, les hormones thyroïdiennes vont intervenir à
différents niveaux dans la fonction reproductrice, que ce soit au niveau
de la multiplication ou de la croissance des gamètes, mais aussi au
niveau de la gestation et de la néonatologie.[79] Toutefois, leur rôle
dans la fertilité chez les mâles n’est peut-être pas fondamental, des
animaux ayant une hypothyroïdie provoquée ne présentant pas
d’altération de la fertilité deux ans après le début des troubles
endocriniens.[77]
•
Contrôle du métabolisme général : action sur de très nombreux
processus métaboliques au niveau protéique, lipidique et glucidique.
Elles agissent en influençant la concentration et le nombre d’enzymes,
le métabolisme de substrats, vitamines, minéraux et la réponse des
tissus cibles. Elles augmentent la consommation tissulaire d’oxygène (à
l’exception du cerveau adulte, des gonades, de l’utérus, des nœuds
lymphatiques, de la rate et de l’hypophyse antérieur) et donc la
production de chaleur par l’organisme par stimulation de la production
en protéines découplantes). L’effet métabolique est rapide en ce qui
concerne les glucides (hausse de l’absorption intestinale, de la
néoglucogenèse, et la glycogénolyse hépatique et musculaire,
potentialisation des effets hyperglycémiants des catécholamines et du
glucagon)) et les lipides (stimulation de la lipolyse et diminution des
concentrations plasmatiques en cholestérol et triglycérides, diminution
des réserves adipeuses, les hormones thyroïdiennes ne semblent pas
avoir d’effet sur les adipocytokines, telle la leptine[72]), tandis que pour
les protéines (anabolisme et catabolisme protéique augmentés avec
prédominance du catabolisme), l’effet ne sera pas immédiat (d’où la
lenteur de l’amélioration pilaire par exemple).
•
Impact viscéral des hormones thyroïdiennes. On a notamment
intervention dans l’équilibre énergétique du muscle : leur absence
provoque une myopathie métabolique avec dégénérescence
myofibrillaire et accumulation de glycogène et de lipides.[47, 68] Le
cœur est lui aussi sous contrôle des hormones thyroïdiennes, cela est
particulièrement visible au niveau du myocarde pour lequel on
remarque une baisse de la contractilité par diminution de la sensibilité
aux catécholamines en cas d’hypothyroïdie : on a un effet inotrope et
chronotrope positif, une stimulation de l’hypertrophie myocardique,
une augmentation de la réponse à la stimulation adrénergique (action
sur les récepteurs β-adrénergiques) et une diminution des résistances
périphériques artérielles et veineuses. Cette baisse de résistance
artérielle est par exemple visible au niveau rénal où le débit de filtration
glomérulaire est en partie régi par T3 et T4.[135] De plus, au niveau
rénal, elles jouent un rôle de régulation au niveau de la production
d’urine, en intervenant sur la réabsorption ou non des ions Na+et
H+.[103] Le tractus digestif subit une augmentation du péristaltisme sous
l’action des hormones thyroïdiennes et est donc aussi sous leur
influence.
35
•
Effet permissif sur l’action des autres hormones et des
neurotransmetteurs. De nombreuses interrelations existent entre les
systèmes hormonaux, nerveux et le système endocrinien thyroïdien. T3
et T4 ont par exemple une action neurostimulante pouvant provoquer
à forte dose de l’agitation et de l’irritabilité. Certains des effets des
hormones thyroïdiennes sur le système nerveux sont probablement dus
à une sensibilité accrue aux catécholamines, mais ces interactions ne
sont pas encore totalement connues dans l’espèce canine.
Conclusion
Nous avons donc vu que les hormones thyroïdiennes possèdent une
physiologie relativement complexe. Les différents effets de ces hormones sont
variés et peuvent intervenir à de très nombreux niveaux de l’organisme et sur
la totalité de celui-ci.
L’ensemble des mécanismes agissant sur l’axe de régulation sont
nombreux et variés et interviennent afin de nuancer l’intensité de la réponse
thyroïdienne en fonction des conditions de vie dans lequel se trouve
l’organisme.
Les interactions avec les autres systèmes de l’organisme (comme les
systèmes nerveux et immunitaires) sont très nombreuses et variées, d’où des
dérèglements de l’axe thyréotrope pouvant très facilement se produire, avec
les conséquences que nous verrons par la suite.
36
II. Etiologie et épidémiologie de l’hypothyroïdie.
Il est fondamental de connaître les mécanismes à l’origine d’une affection
afin de pouvoir comprendre les différentes expressions cliniques possibles et
surtout afin de pouvoir les reconnaître lorsqu’un animal atteint nous est
présenté en consultation. Concernant l’hypothyroïdie canine, une évolution
notable a été effectuée ces dernières années, étant donné que les deux
grandes entités auparavant distinctes au niveau des mécanismes
pathogéniques responsables de l’hypothyroïdie, tendent actuellement,
comme nous allons le voir, à être réunies en un seul et même ensemble.
A. Etiologie et mécanismes pathogéniques
Une insuffisance au niveau de la production d’hormones thyroïdiennes
peut résulter d’une anomalie présente à trois étages différents :
•
Une anomalie de la glande thyroïdienne elle-même. C’est ce que l’on
nomme hypothyroïdie primaire. C’est de loin la cause la plus fréquente
dans l’espèce canine (>95%). Elle peut être congénitale ou acquise.
•
Une anomalie concernant l’hypophyse. C’est l’hypothyroïdie
secondaire, due à un défaut de production de TSH (<5%). On la
retrouve le plus souvent associée à une tumeur de l’hypophyse.
•
Une anomalie de l’hypothalamus. C’est l’hypothyroïdie tertiaire par
défaut de sécrétion de TRH. Cette troisième étiologie est rencontrée
chez l’homme, mais n’a jamais pu être mise en évidence chez le
chien.
Il existe deux autres types de déficit hormonal thyroïdien que l’on va
classer à part : d’une part, la carence en iode alimentaire d’où impossibilité
de sécrétion. D’autre part, il existe des hypothyroïdies dites fonctionnelles qui
sont dues à une diminution de la synthèse d’hormones thyroïdiennes, mais
sans aucune atteinte de l’axe thyréotrope et qui donc peuvent être dues soit
à une affection aigüe ou systémique (c’est ce que l’on classe en
hypothyroïdie fonctionnelle), soit associées à d’autres endocrinopathies
(comme par exemple un Cushing), soit d’origine iatrogénique.
Une autre classification des types d’hypothyroïdie peut être faite :
« primaire » signifiant alors que l’atteinte est une atteinte primitive de la
37
glande, par opposition à une atteinte « secondaire » ou hypothyroïdie
fonctionnelle qui représente un ensemble de mécanismes agissant au niveau
central (axe hypothalamo-hypophysaire) ou périphérique (transport,
métabolisme) et donc modifiant la concentration en hormone circulante
alors que la glande thyroïde conserve toute son intégrité.[120, 132] Cette
deuxième classification ne sera pas celle utilisée ici.
1. Hypothyroïdie primaire
C’est le type d’hypothyroïdie le plus fréquemment rencontré dans
l’espèce canine. Il concerne plus de 95% des cas d’hypothyroïdie canine.[7,
57, 84] On peut dire que la quasi-totalité des affections hypothyroïdiennes
d’apparition spontanée chez les adultes est corrélée à une destruction
irréversible de la glande thyroïde et donc rentre dans cette catégorie.
Histologiquement, on distingue deux types principaux d’hypothyroïdie
primaire : la thyroïdite lymphocytaire et la dégénérescence idiopathique
thyroïdienne (ou atrophie folliculaire idiopathique). D’autres formes moins
fréquentes peuvent aussi être présentes comme l’hyperplasie folliculaire
(secondaire à une dyshormonogénèse), la destruction par néoplasie
thyroïdienne ou secondaire à un traitement contre l’hyperthyroïdie (ce
dernier cas étant extrêmement rare). Ces trois formes, plus rares, seront
abordées dans un second temps.
A l’origine, la thyroïdite lymphocytaire et l’atrophie thyroïdienne
idiopathique étaient bien séparées l’une de l’autre et constituaient deux
entités bien distinctes au sein de l’hypothyroïdie primaire. Depuis quelques
années, l’hypothèse d’un lien chronologique entre ces deux étiologies a été
évoquée, et actuellement, il est communément admis que la thyroïdite
lymphocytaire constitue le stade à l’origine de l’atrophie idiopathique. Celleci est en quelque sorte le stade terminal d’une thyroïdite lymphocytaire.
Nous allons tout d’abord étudier ces deux formes séparément comme si
elles constituaient véritablement deux entités différentes, puis nous essaierons
de voir quel lien les relie.
a) Thyroïdite lymphocytaire
La thyroïdite lymphocytaire serait à l’origine de plus de la moitié des
formes cliniques d’hypothyroïdie.[56] Histologiquement, elle est caractérisée
par une infiltration diffuse de lymphocytes, de cellules plasmatiques et de
38
macrophages à l’intérieur de la glande thyroïde, entraînant une destruction
progressive des follicules et une fibrose secondaire des tissus thyroïdiens.
Généralement, les neutrophiles ne sont présents qu’en quantité modérée,
voir absents, mais lorsqu’ils sont présents, ils sont associés à des zones
nécrotiques. La destruction glandulaire se fait ainsi de manière progressive, et
les signes cliniques ne sont visibles de manière évidente que lorsque plus de
75% de la glande sont détruits.
Cette évolution se fait de façon progressive sur une durée de 3 à 4 ans
pour atteindre, à terme, une destruction complète de la thyroïde, après un
stade de dégénérescence et d’atrophie du parenchyme folliculaire. La
présence de ce processus inflammatoire peut être détectée très tôt dans le
sérum des animaux atteints par la mesure du taux d’anticorps dirigés contre
les antigènes thyroïdiens.[57] Ce terme général est utilisé, car différents
composants peuvent induire la production d’anticorps : il existe des anticorps
anti-peroxydase intervenant lors de la synthèse (anti-TPO), des anticorps anticolloïde, anti-TSH, mais les anticorps prédominants dans l’espèce canine sont
les anticorps anti-thyréoglobuline (TgAA). En réalité, ces anticorps possèdent
deux variants différents : l’un ciblé contre T3 et l’autre contre T4 et sont
assimilables à des anticorps anti-T3 et anti T4, même si ces hormones ne
possédant pas un poids moléculaires suffisants (10-20 kD) pour induire une
réponse humorale, c’est la forme liée à la thyréoglobuline qui va entraîner la
production d’anticorps. On a de plus pu mettre en évidence par microscopie
électronique, la présence de complexes antigène-anticorps dans les follicules
thyroïdiens et la reproduction expérimentale de thyroïdite lymphocytaire
confirme la nature auto-immune de cette affection.[56] Ces anticorps étant
retrouvés dans 50 à 60% des cas d’hypothyroïdie canine.[61]
La thyroïdite lymphocytaire est une maladie très probablement d’origine
auto-immune. La maladie d’Hashimoto, étudiée chez les humains, présente
certains mécanismes communs qui peuvent être appliqués à l’étude de la
thyroïdite lymphocytaire canine. L’origine de ce trouble serait liée à un
défaut de régulation de l’immunité faisant intervenir des clones de
lymphocyte T suppresseur non fonctionnels, et donc une persistance de
lymphocytes T CD4 activateur devant normalement être détruits. On a alors
possibilité d’activation de lymphocytes T cytotoxiques et de lymphocytes B
dont la production d’anticorps cible les antigènes thyroïdiens et donc
évolution vers une thyroïdite lymphocytaire. Toutefois, il existe plusieurs
différences entre ces deux affections qui nous obligent à garder une certaine
retenue dans l’application de ce modèle humain. Tout d’abord, les anticorps
les plus communs ne sont pas ceux dirigés contre la thyréoglobuline (qui
n’interviennent que dans 20 à 50% des cas étudiés), les anticorps antiperoxydase étant les plus fréquents (plus de 90% des cas) dans l’espèce
humaine. De plus, un goitre est le plus souvent associé à la maladie de
Hashimoto, ce qui n’est pas le cas dans l’espèce canine.
Différentes théories existent concernant le déclenchement de cette autoimmunité : les prédispositions génétiques semblent jouer un rôle important
39
comme la prédisposition de certaines races semblent le montrer (cf plus bas).
L’exposition à certains agents bactériens (Yersinia enterolitica pourrait
intervenir) ou viraux ainsi que certains agents chimiques polluants présents
dans l’environnement ont été avancés comme explication à la genèse de
cette auto-immunisation. L’hypothèse d’un lien entre vaccination répétée et
déclenchement de cette auto-immunisation a plusieurs fois été avancée,
mais actuellement, les études n’ont pas encore réussi à mettre un tel lien en
évidence.[131]
b) Atrophie idiopathique
Microscopiquement, l’atrophie idiopathique est caractérisée par une
perte du parenchyme thyroïdien et son remplacement par du tissu adipeux.
On peut noter l’absence de tissus inflammatoires, même dans les zones où de
petits follicules ou des vestiges de follicules sont encore présents et, de plus,
les tests de correspondance avec la thyroïdite lymphocytaire sont négatifs.
Cet état est parfois accompagné de la présence d’anticorps type TgAA,
mais leur présence n’est pas systématique, contrairement au cas de la
thyroïdite lymphocytaire où ils seront retrouvés dans 100% des cas.
c) Lien entre thyroïdite lymphocytaire et atrophie
idiopathique
L’origine de l’atrophie idiopathique est encore discutée, plusieurs théories
sont actuellement avancées.
Il a tout d’abord été suggéré qu’elle résultait d’un trouble dégénératif
primaire des follicules thyroïdiens. En effet, cette dégénérescence est visible
précocement au niveau histologique. La taille des follicules diminue
progressivement et ceux-ci sont alors remplacés par du tissu adipeux, mais il
n’y aurait dans ce cas aucune intervention de cellules immunitaires et donc
absence totale de réaction de type inflammatoire. Dans ces conditions, les
premières lésions visibles accompagnant la dégénérescence cellulaire sont
la dilatation du réticulum endoplasmique granuleux, un gonflement des
mitochondries et un rétrécissement des noyaux cellulaires. Actuellement,
cette hypothèse est passée au second plan.
L’hypothèse actuellement reconnue est celle d’un lien chronologique
entre thyroïdite lymphocytaire et atrophie (qui ne serait alors plus
idiopathique) de la thyroïde. L’atrophie de la glande thyroïde représenterait
le stade terminal de la thyroïdite lymphocytaire. Selon cette hypothèse, la
thyroïdite lymphocytaire évoluerait selon une suite d’étapes définies [26, 57]:
40
•
Thyroïdite subclinique (ou silencieuse) : les lymphocytes infiltrent la
thyroïde de façon focale et périphérique, mais il n’est pas possible de
les mettre en évidence d’un point de vue histologique. A ce stade, la
seule anomalie est la présence de TgAA dans le sérum. L’animal ne
présente aucun signe clinique d’hypothyroïdie.[108]
•
Thyroïdite subclinique compensée : à partir du moment où plus de 60%
du tissu glandulaire est touché, une élévation compensatoire de la TSH
a lieu afin de « sur stimuler » la part de la glande qui n’est pas encore
touchée par la thyroïdite et de compenser la diminution de sécrétion.
Les cellules folliculaires épithéliales réagissent à cette stimulation en
modifiant leur forme : elles passent d’une structure cuboïde à une
forme en colonne. Au niveau biochimique, on remarque toujours la
présence de TgAA, mais à cela vient s’ajouter une hausse de
concentration en TSH tandis que les concentrations en T3 et T4 restent
à des niveaux normaux. Selon le degré d’avancement de destruction
de la thyroïde, la concentration en T4 (et donc en T3) est plus ou moins
basse, et on a une apparition progressive des symptômes typiques de
l’hypothyroïdie avec souvent en premier lieu un surpoids et une
apparition de léthargie[77].
•
Hypothyroïdie déclarée positive aux anticorps : quand la quasi-totalité
du tissu fonctionnel a été détruit, la production de T4 ne peut être
maintenue à un niveau suffisant et on observe alors un effondrement
de la concentration en T4, une augmentation de la concentration en
TSH et les TgAA peuvent toujours être mis en évidence. On a pu en
effet après avoir induit expérimentalement une hypothyroïdie par
radiothérapie, mesurer le temps de latence avant l’apparition claire de
symptômes d’hypothyroïdie et ceux-ci n’ont été clairement visibles
qu’après une période de un an. [77]
•
Atrophie thyroïdienne non inflammatoire : l’état final serait atteint,
toujours selon l’hypothèse développée, lorsque la totalité du tissu
thyroïdien aurait été remplacée par du tissu adipeux et/ou fibreux et
que la totalité des cellules inflammatoires lymphocytaires aurait
disparu. L’absence d’inflammation entraînant probablement par la
suite la disparition d’anticorps type TgAA de la circulation sanguine. Il
reste encore à préciser si les cas d’hypothyroïdie avec absence
d’anticorps anti-thyroïdien (ce que l’on nomme atrophie thyroïdienne
idiopathique) sont bien tous issus de l’évolution d’une thyroïdite
lymphocytaire.
Il faut distinguer cette atrophie, qu’elle soit qualifiée d’idiopathique ou de
consécutive à un phénomène auto-immun, de celle associée à une
diminution de la sécrétion de TSH et donc associée à un trouble au niveau
hypophysaire (classification dans les hypothyroïdies secondaires), dans
laquelle les follicules sont tapissés de cellules épithéliales ne présentant aucun
41
signe de dégénérescence, mais uniquement de diminution d’activité due à
une hypostimulation.
d) Néoplasmes thyroïdiens.
Dans le cas de néoplasmes thyroïdiens, des signes cliniques
d’hypothyroïdie peuvent apparaître, mais uniquement après que 75% de la
masse glandulaire ait été détruite par une tumeur (infiltrante ou autre).[85]
Les tumeurs responsables de tels phénomènes peuvent avoir soit une origine
thyroïdienne, soit être issues de métastases provenant de tissus extrathyroïdiens. Les tumeurs les plus fréquemment responsables de processus
extensifs au niveau thyroïdien sont les carcinomes, (thyroïdiens ou
épithéliaux).
Les tumeurs thyroïdiennes auraient une plus forte prévalence chez les
individus adultes ou âgés (âge moyen de 9,5 ans) mais ne présenteraient pas
de prédisposition sexuelle. Généralement, elles sont asymptomatiques avant
leur découverte, à l’exception de celles situées en région cervicale. Le
problème étant que la majorité des tumeurs thyroïdiennes sont des
carcinomes et sont donc malignes, d’où un pronostic réservé, voire plus que
réservé si l’exérèse est impossible. La radiothérapie et la chimiothérapie sont
des alternatives intéressantes dans le traitement de ces tumeurs,[1, 90]
l’imagerie nucléaire étant un outil diagnostique très utile pour déterminer
l’origine des tumeurs observées.[42]
Il est difficile de déterminer les prédispositions raciales existantes,
néanmoins les races boxer, épagneul breton, beagles et retriever semblent
ressortir plus fréquemment dans différentes études. [1, 90]
Chez la plupart des chiens, ces tumeurs sont non sécrétantes et donc les
cas d’hyperthyroïdie consécutive sont relativement rares. Dans les études
menées par E.C. Feldman et R.W. Nelson sur des chiens atteints de tumeurs
thyroïdiennes, 55 à 60% des chiens atteints de néoplasie thyroïdienne avaient
des concentrations sériques en hormone thyroïdienne normales et ne
présentaient aucun signe de troubles thyroïdiens. 30 à 35% des animaux
avaient des concentrations diminuées associées à des troubles de type
hypothyroïdie et seul 10% des animaux avaient des valeurs au dessus des
normes accompagnées de symptômes d’hyperthyroïdie.[43]
Même si la plupart des tumeurs thyroïdiennes sont considérées comme
« non-fonctionnelles », elles sont probablement à l’origine de la sécrétion
d’une forme inactive ou altérée d’hormone thyroïdienne. Cette hormone
anormale n’a pas d’action biologique directe et n’est donc pas responsable
d’un phénomène de type thyréotoxicose. Elle n’est pas non plus détectable
par les méthodes de détection biochimique actuelles. Cependant, elle
42
semblerait posséder un effet feed-back négatif sur la sécrétion de TSH et
donc entraînerait une atrophie du tissu thyroïdien fonctionnel restant.[43]
Une dernière hypothèse suggérerait qu’une grande partie des
néoplasmes thyroïdiens pourraient être la conséquence d’une stimulation
chronique par une concentration élevée en TSH résultant d’une thyroïdite
lymphocytaire.
e) Hyperplasie des cellules folliculaires.
Chez certains chiens hypothyroïdiens, l’examen histologique de la thyroïde
montre la présence de petits follicules thyroïdiens contenant une faible
quantité de colloïde. On remarque aussi la présence de cellules folliculaires
hypertrophiées. Dans aucun cas, la présence d’un quelconque phénomène
inflammatoire ou d’anticorps anti-thyroïdien n’a pu être mise en évidence.
Le mécanisme pathogénique à l’origine de cette forme d’hypothyroïdie
est, pour le moment, toujours inconnu. Toutefois, les remaniements
histologiques observés ressemblent à ceux que l’on trouve en cas de
carence en iode ou chez les jeunes (chiens ou chats) présentant un déficit
de biosynthèse hormonal thyroïdienne. La carence en iode est très peu
probable actuellement étant donné que ces animaux sont nourris avec une
alimentation industrielle et donc complémentée. Une explication possible
serait donc l’existence d’un phénomène de dyshormonogénèse des cellules
folliculaires (trouble fonctionnel au niveau enzymatique des cellules
sécrétantes) résultant d’une thyroïde défectueuse. L’hyperplasie de ces
cellules pourrait s’être développée secondairement à l’effet stimulant d’une
hausse de sécrétion de TSH en réponse au déficit en hormones
thyroïdiennes.[43] Il est intéressant de noter que le fait de nourrir un animal
avec un aliment contenant un excès d’iode peut causer une diminution de
la fonction thyroïdienne et donc une hypothyroïdie par inhibition de
l’absorption et de l’assimilation des composés iodés, entraînant par la suite
une hausse paradoxale de TSH.[18]
f) Hypothyroïdie congénitale
Chez l’homme, cette origine est fréquemment rencontrée chez les
enfants. C’est un syndrome sporadique, hétérogène et familial (possédant
donc sûrement une composante héréditaire). Il peut être le résultat de
nombreuses causes, parmi lesquelles on peut citer aplasie ou hypoplasie de
la glande thyroïde, ectopie thyroïdienne, ingestion de substances goitrigènes
par la mère, radiothérapie à base d’iode chez la mère, déficit congénital en
protéines de transport, … Chez le chien, l’incidence de l’hypothyroïdie
congénitale est très faible, bien que son estimation soit difficile étant donnée
43
la forte mortalité de ces animaux dans les premières semaines de leur vie et
donc l’insuffisance d’investigations.
Dans de rares cas, les jeunes peuvent survivre et présentent alors, hormis
les symptômes classiques de l’hypothyroïdie, un nanisme disharmonieux ainsi
qu’un crétinisme marqué.[7, 85]
g) Hypothyroïdie iatrogénique
Etant donné la rareté de l’hyperthyroïdie dans l’espèce canine,
l’hypothyroïdie iatrogénique due aux traitements antithyroïdiens, au
traitement à base d’iode 131 ou à l’exérèse chirurgicale est très peu
rencontrée dans l’espèce canine (la prévalence de l’hyperthyroïdie étant
très basse). On peut citer pour mémoire la fréquence de l’hyperthyroïdie et
donc d’une possible hypothyroïdie iatrogénique bien plus élevée dans
l’espèce féline.
Au contraire, il existe de nombreuses molécules thérapeutiques que l’on
considère comme modificatrices de la concentration sérique en T3 et T4.
Celles-ci sont très nombreuses, mais nous les aborderons plus tard au cours de
cette présentation.[32]
Les hypothyroïdies primaires représentent la majorité des hypothyroïdies
observées dans l’espèce canine. Parmi elle, la thyroïdite lymphocytaire est la
cause principale à l’origine de la destruction thyroïdienne. Si l’on admet que
l’atrophie idiopathique est l’évolution terminale de la thyroïdite
lymphocytaire, la thyroïdite lymphocytaire représente à elle seule plus de 95%
des causes d’hypothyroïdie.
2. Hypothyroïdie secondaire
L’hypothyroïdie secondaire résulte d’un défaut de sécrétion hypophysaire
en TSH, la stimulation de la glande thyroïdienne devient alors insuffisante. Elle
représente moins de 5% des cas d’hypothyroïdie rencontrés dans l’espèce
canine.[7, 85] A l’histologie, on observe des follicules dilatés, bordés de
cellules épithéliales cuboïdes et dont le contenu en colloïde est
uniformément dense. Il y a absence de processus inflammatoire ou de signes
dégénératifs cellulaires.
Dans le cas d’une hypothyroïdie secondaire, les analyses biochimiques
doivent normalement permettre de faire ressortir une concentration sérique
de TSH diminué, voire non détectable. Malheureusement, les examens
44
biochimiques disponibles dans l’espèce canine ne permettent pas encore de
différencier les concentrations normales des concentrations diminuées en
TSH, ce qui rend le diagnostique d’hypothyroïdie secondaire difficile, lorsque
les concentrations en T3, T4 sont dans les normes.[43]
Les causes pouvant être à l’origine de ce trouble sont au nombre de
trois : inactivation de la capacité thyréotrope de la zone pituitaire,
malformation hypophysaire congénitale et destruction de la zone pituitaire.
a) Perte de la capacité sécrétrice en TSH
La cause la plus fréquente d’hypothyroïdie secondaire est la perte de
capacité sécrétrice en TSH. En effet, il existe de très nombreuses substances
médicamenteuses induisant une baisse de sécrétion de TSH. Les
médicaments les plus connus sont les glucocorticoïdes. Leur prévalence est
forte dans le déclenchement d’hypothyroïdie secondaire, sûrement liée à
leur utilisation très fréquente dans l’espèce canine. Le phénobarbital, les
sulfonamides, mais de très nombreuses autres substances thérapeutiques,
telles que les androgènes, le furosémide, les œstrogènes, … peuvent être
cités comme responsables dans le déclenchement des hypothyroïdies
secondaires.[54, 62]
b) Malformation congénitale de l’hypophyse
La deuxième cause en terme de fréquence est la malformation
congénitale de la glande pituitaire. Certaines races sont connues pour être
prédisposées à de telles affections comme les bergers allemands, chez qui
on retrouve une persistance kystique de la poche de Rathke comprimant les
cellules pituitaires et empêchant donc la sécrétion de TSH[7]. Une absence
de sécrétion de GH (« growth hormone ») accompagne bien souvent cette
affection et on observe alors la présence d’un nanisme hypophysaire (ou
nanisme harmonieux), affection que l’on retrouve notamment chez les races
qualifiées de « toy ». Dans le cas où la sécrétion de GH n’est pas affectée, on
se retrouve face à un animal présentant une hypothyroïdie associée à du
crétinisme.[43]
45
c) Destruction de la zone pituitaire
Enfin, la dernière cause est la présence d’une tumeur hypophysaire qui,
par compression, va entraîner la destruction de la zone pituitaire responsable
de la sécrétion de TSH. Cette cause est la moins fréquente.
Dans la majorité des cas observés, des troubles endocriniens multiples
accompagnent
cette
affection,
avec
une
prédominance
de
l’hypercorticisme hypophysaire (donc du à une tumeur hypophysaire), ce qui
correspond bien au mécanisme que nous venons d’expliquer. De même, la
diminution de TSH peut être accompagnée d’une diminution de sécrétion en
ACTH (« AdrenoCorticoTropic Hormone » , responsable de la stimulation de
sécrétion de corticoïdes), en ADH (« Anti Diuretic Hormone », intervenant
dans le maintien de la volémie) en LH (« Luteinic Hormone », intervenant dans
le maintien du corps jaune et l’ovulation) et en FSH (« Follicule Stimulating
Hormone », jouant un rôle dans la croissance des follicules ovariens) à
l’origine d’une polydysendocrinie avec hypoadrénocorticisme, diabète
insipide, anoestrus, …[43]
L’origine traumatique peut être citée pour mémoire, mais n’est quasiment
jamais décrite, l’animal présentant des troubles nerveux sévères et ceux-ci
aboutissent à son euthanasie avant l’apparition de troubles endocriniens.
3. Hypothyroïdie tertiaire
Elle résulte d’un déficit de sécrétion en TRH par les neurones des noyaux
supra-optiques et paraventriculaires de l’hypothalamus, à l’origine d’un
déficit de stimulation de l’hypophyse et d’un défaut de sécrétion en TSH,
d’où un déficit de sécrétion thyroïdienne en T4 et en T3. Il s’agit d’une entité
très rare chez le chien, pour laquelle il n’y aurait à ce jour, pas encore eu de
publication. En théorie, la différenciation entre secondaire et tertiaire se ferait
sur la l’absence ou non de modification de la concentration de TSH après
injection de TRH.[43]
4. Hypothyroïdie due à une carence en iode
46
Actuellement, on n’observe plus d’hypothyroïdie liée à des carences en
iode, étant donné que la majorité des animaux sont nourris avec des aliments
industriels dont la composition est correctement adaptée à leur besoin. Il est
encore possible d’en rencontrer chez des animaux en sous-nutrition ou pour
lesquels les propriétaires préparent des rations alimentaires déséquilibrées ou
inadaptées. Des signes cliniques d’hypothyroïdie peuvent apparaître pour
des apports inférieurs à 40 µg/kg/j, sachant que les besoins normaux se
situent autour de 140µg/kg/j (des variations existent en fonction de la taille,
plus exactement de la surface corporelle de l’animal).[5]
5. Hypothyroïdie fonctionnelle
L’hypothyroïdie fonctionnelle se définit comme un défaut d’apport de T4
aux différentes cellules cibles de l’organisme, alors qu’aucune lésion n’est
visible, ni au niveau de la glande thyroïde, ni au niveau de l’axe thyréotrope.
Différents mécanismes sont évoqués pour expliquer la pathogénie de
l’hypothyroïdie fonctionnelle :
•
L’hypothèse qui était suspectée responsable de ce phénomène était
celle d’un déficit de la conversion T4 T3 par inhibition de la 5’monodésiodase. Cela expliquait en grande partie la baisse de la T3
circulante lors de maladie systémique non thyroïdienne (on parle de
« syndrome de la T3 basse », ce mécanisme étant en quelque sorte une
adaptation de l’organisme aux mécanismes pathologiques. Il va
diminuer son métabolisme basal afin de pouvoir se consacrer plus
fortement au combat contre l’affection incriminée.[68] On observe
dans ce cas une hypothyroïdie vraie alors que la concentration de T4
est normal. Cette hypothèse a été pendant un moment l’explication
privilégiée concernant l’hypothyroïdie fonctionnelle, mais elle est
dorénavant passée au second plan au profit de l’hypothèse abordée
ci-dessous.
•
Une diminution de transport de T3 et de T4. On pourra lier cette
diminution de transport, soit à la diminution du nombre de protéines de
transport, situation rencontrée dans un grand nombre d’affections,
parmi lesquelles on peut citer les affections hépatiques, rénales, bref,
toute affection modifiant les concentrations plasmatiques en protéines
…, soit au rôle inhibiteur des acides gras non estérifiés sur l’affinité des
protéines transportrices. Actuellement, cette hypothèse de diminution
des protéines de transport est celle acceptée par la communauté
scientifique. Tout stress métabolique, qu’il soit secondaire à une
affection systémique aiguë ou chronique, entraîne une libération de
corticoïdes au niveau des glandes médullo-surrénales. Cette sécrétion
de corticoïdes va activer le catabolisme protéique, réduisant ainsi la
quantité de protéines de transport et donc par la même occasion la
47
quantité de T4 et de T3 circulante. La quantité de T4 et T3 libre n’est
pas modifiée, mais augmente tout de même en proportion.
•
Une baisse de la production thyroïdienne, reliée à un mécanisme
nerveux central entraînant une baisse de sécrétion de TRH, soit sous
l’effet de neurotransmetteurs, soit de cytokines ou d’autres hormones
du stress (cortisol, glucagon, …).[34]
•
Une résistance périphérique tissulaire aux hormones thyroïdienne. Celleci est parfois suspectée et se traduit cliniquement par une
hypothyroïdie cliniquement déclarée avec des concentrations
hormonales élevés. [92]
L’origine de l’hypothyroïdie fonctionnelle peut être soit une maladie
systémique « grave », c’est ce que l’on nomme « euthyroid sick syndrom » et
qui correspond à l’ensemble des modifications de la concentration sérique
en hormones thyroïdiennes observé au cours de maladies sévères non
thyroïdiennes, soit en association avec d’autres endocrinopathies, soit
iatrogène.
L’intérêt de distinguer hypothyroïdie « classique » et hypothyroïdie
fonctionnelle est essentiellement thérapeutique et va en partie influencer le
pronostic médical de l’animal soigné.
a) Hypothyroïdie fonctionnelle induite par des maladies
graves ou chroniques
De la même façon qu’en médecine humaine, il existerait un véritable
« euthryoid sick syndrom » dans l’espèce canine. Toutefois, il existe des
différences dans cette affection entre les deux espèces. Chez le chien,
l’anormalité la plus fréquente serait une baisse de T4 associée la moitié du
temps à une baisse de T3, alors que dans l’espèce humaine, on aurait plus
tendance à observer l’inverse (baisse de T3 systématique accompagnée ou
non d’une baisse de T4). De ce fait, le mécanisme à l’origine de cette
affection serait plutôt à rechercher au niveau central qu’à une inhibition de
la désiodase, mécanisme qui est le plus souvent observé en humaine.
Le jeûne chez le chien va provoquer une baisse des hormones
thyroïdiennes. Dans un premier temps, seule une baisse de T3 est visible, puis,
on a une chute de T4 et de rT3 de manière transitoire et d’intensité faible.
Cette diminution des concentrations thyroïdiennes entraînant par la suite une
baisse de l’appétit pouvant aller jusqu’à l’anorexie (pouvant être en pratique
associée avec une autre affection ayant des effets propres sur la sécrétion
d’hormones thyroïdienne), le chien étant tout de même moins sensible que
48
l’homme face au jeûne (meilleure capacité physiologique à compenser une
baisse ponctuelle de l’apport calorique).[94] L’état de cachexie est lui aussi
un facteur déclenchant de l’hypothyroïdie fonctionnelle, avec un facteur de
proportionnalité entre la gravité de la cachexie et la chute de concentration
hormonale. On peut expliquer cette relation à l’aide du mécanisme
pathogénique suivant : la cachexie entraîne une diminution des adipocytes
et donc des facteurs tels la leptine ou le neuropeptide Y, ce qui inhibe la
production de TRH. [137]
Une infection (aiguë ou chronique) va elle aussi entraîner une
modification des sécrétions thyroïdiennes. Différentes études à base
d’injections d’endotoxines sur des animaux d’expérimentation, ont montré
que, sur des chiens sains, ces injections entraînent une chute significative en
hormone T3 associée a une hausse de rT3[118, 141]. Ces injections, mimant en
quelque sorte une infection bactérienne importante à Gram–, induit donc
une véritable hypothyroïdie fonctionnelle et donc, par extension, un état
infectieux important ou chronique est bien susceptible d’induire une
hypothyroïdie fonctionnelle. Le mécanisme pathogénique mis en jeu fait
probablement intervenir un effet propre des endotoxines, avec une probable
intervention des cytokines produites par les leucocytes.
Par exemple, lors d’affections cutanées systémiques, l’hypothyroïdie est
bien souvent proposée au niveau des hypothèses diagnostiques. Elle peut, en
effet, être responsable de nombreuses modifications au niveau de la peau
(alopécie, séborrhée, comédons, …) et donc prédisposer à l’apparition de
pyodermites bactériennes récidivantes. La question que l’on peut se poser
est de savoir si la relation entre hypothyroïdie et affection cutanée est à sens
unique, ou si une affection ayant des répercussions systémiques telle que la
pyodermite profonde peut entraîner une hypothyroïdie fonctionnelle. Il n’a
pas été possible de mettre en évidence expérimentalement l’existence d’un
lien à double sens[4], cela étant en partie du à l’impossibilité d’explorer de
manière complète la fonction thyroïdienne dans l’espèce canine. On peut
aussi relier la fréquence élevée de concentration en T3 et en T4 basse dans le
cas d’animaux atteint d’affections cutanées à l’utilisation de médicaments
ayant des effets importants sur l’axe thyréotrope, comme les corticoïdes, les
sulfamides, …[54]
Diverses affections cardiaques induisant ou non une insuffisance
cardiaque en cas de décompensation peuvent entraîner une hypothyroïdie
fonctionnelle. Différentes études ont pu montrer que lors d’insuffisance
cardiaque spontanée ou provoquée, l’exploration des paramètres
biochimiques montrait une diminution des concentrations sériques de T3 et
de T4, avec une hausse de rT3 et une réponse conservée à la TSH.[22, 111,
117] De plus, on a souvent lors des insuffisances cardiaques évoluant depuis
49
un long moment, l’apparition de cachexie et une perte protéique
importante, ce qui aggrave l’hypothyroïdie fonctionnelle lorsqu’elle est déjà
présente. On peut signaler le rôle important des hormones thyroïdiennes dans
le maintien de la fonction cardiaque (d’où les troubles cardiaques en cas
d’hypothyroïdie comme nous le verrons plus tard) et donc la présence d’un
cercle vicieux d’auto-aggravation des troubles cardiaques suite à
l’hypothyroïdie fonctionnelle.
On peut encore citer les insuffisances rénales, hépatiques, ainsi que
certains types d’entéropathies qui, secondairement à une baisse des
protéines plasmatiques (et donc des protéines de transport), entraîneront une
diminution de T3 et T4 circulant, tout en augmentant la part de la fraction
libre.
L’ostéoarthrose pourrait aussi être un facteur entraînant une diminution
des hormones T4 et T3, tout en restant dans les limites de la normale.
L’existence d’un lien entre ces deux faits n’a jamais pu être mis en évidence
dans des publications.[119]
L’épilepsie peut aussi déclencher des états d’hypothyroïdie fonctionnelle
chez le chien, et cela sans influence du traitement classique de l’épilepsie
essentielle à base de phénobarbital.[138]
D’autres affections, comme les pneumonies, certaines anémies
hémolytiques ont été soupçonnées comme liées à de l’hypothyroïdie
fonctionnelle, mais aucune étude n’a pu montrer l’existence de relation.
Enfin, il faut noter la possibilité d’utiliser les valeurs de T3 et T4 comme
valeur pronostique lors de certaines affections.[82] En effet, comme en
médecine humaine, la baisse de T3 étant corrélée à la mortalité, on peut
déduire que la concentration en T3 est un indicateur fiable de la gravité de
l’affection mise en cause, même si en médecine vétérinaire, on ne dose que
très peu souvent cette hormone. Plusieurs études ont montré l’utilité de ces
dosages [9, 13, 38, 129, 138] et une utilisation plus approfondie de ce
paramètre pourrait être encouragée dans les années à venir, notamment en
tant que facteur pronostic dans le cadre du traitement de la parvovirose.
Il est donc possible que dans un avenir proche, les dosages de T3 et T4
puissent représenter des facteurs pronostiques fiables afin de déterminer si la
mise en place d’un traitement a ou non une bonne probabilité d’améliorer
de façon durable la condition de l’animal. Il faudrait pour cela que des
normes de concentration puissent être établies en fonction de la gravité de
l’atteinte de l’animal et de sa race.
50
b) Hypothyroïdie fonctionnelle induite par d’autres
endocrinopathies.
Le système endocrinien est complexe, il possède de nombreux
rétrocontrôles dans lesquels toutes les hormones interagissent les unes avec
les autres. C’est pourquoi une dysendocrinie, surtout lorsqu’elle évolue depuis
un certain temps, est rarement isolée, de sorte qu’il n’est pas étonnant
qu’une hypothyroïdie puisse être associée à d’autres types de
dysendocrinies. Toute la difficulté lors du diagnostic consiste à savoir si
l’hypothyroïdie est la cause ou la conséquence de ces endocrinopathies.
L’hypercorticisme est la première endocrinopathie responsable
d’hypothyroïdie fonctionnelle en terme de fréquence. Le mécanisme exact
d’action des corticoïdes sur la fonction thyroïdienne n’est pas totalement
déterminé, leur action pourrait avoir lieu au niveau central, au niveau des
capacités de transport (hypothèse la plus probable) ou au niveau de leur
capacité d’excrétion. Mais il apparaît tout de même certain qu’ils agissent
en diminuant les concentrations sériques basales en T3 et en T4. [45, 122] La
glande thyroïdienne garde toutefois sa sensibilité à la TSH. Cet
hypercorticisme peut être d’origine primaire (les corticoïdes vont agir
directement), secondaire (tumeur hypophysaire et donc possibilité
d’hypothyroïdie secondaire intercurrente), voire en réponse à un stress
physique (affections graves, tumeurs, atteintes hépatiques,…), un stress
chimique ou un stress émotionnel (troubles du comportement, mauvaises
conditions d’entretien, …). Toutes ces causes pouvant être à l’origine d’un
hypercorticisme, peuvent elles aussi entraîner une hypothyroïdie
fonctionnelle. Dans certains cas, on peut avoir un hypercorticisme qui sera
secondaire à une hypothyroïdie, mais dans la plupart des cas, la relation de
cause à effet se fait dans l’autre sens.[69]
Le diabète sucré est aussi une des causes pouvant être à l’origine
d’hypothyroïdie fonctionnelle. Il s’agit en général de diabète sucré de type 2,
non insulinodépendant. Associé à cette dysendocrinie, on a parfois en plus
présence d’un hypercorticisme, conséquence ou non du diabète sucré.[46,
69] Il semblerait toutefois que dans un certain nombre de cas de diabète
sucré, une hypothyroïdie est diagnostiquée, mais les vétérinaires traitants
concluent bien souvent à une origine primaire, sans approfondir leur
diagnostic. Les liens de cause à effet entre ces affections ne sont pas encore
totalement élucidés. Il est toutefois possible d’émettre quelques hypothèses
concernant les mécanismes pathogéniques. Tout d’abord les causes
probables d’un diabète peuvent elles aussi être responsables de l’apparition
d’une hypothyroïdie fonctionnelle, les dérèglements hormonaux à base de
glucagon, cortisol ou hormone de croissance rentrent dans cette catégorie.
51
D’autres causes, telles que les infections bactériennes, entrent aussi en jeu.
De plus, les conséquences d’un diabète mal soigné au niveau de
l’organisme, sont aussi des facteurs favorisant l’apparition d’une
hypothyroïdie fonctionnelle. On peut noter l’importance, dans ces
conséquences, des atteintes rénales et hépatiques, la prédisposition aux
infections bactériennes, les neuropathies et l’acidocétose qui sont des
complications fréquentes pouvant provoquer des modifications des
hormones thyroïdiennes. Le diabète peut donc induire une hypothyroïdie
fonctionnelle et cela de différentes manières.
Enfin, les modifications hormonales multiples observées chez les chiennes
en dioestrus vont agir sur la totalité du système endocrinien et donc sur la
fonction thyroïdienne. On peut observer dans de tels cas, en plus d’une
diminution
des
hormones
thyroïdiennes,
une
hyperréactivité
corticosurrénalienne ainsi que parfois présence d’un diabète. Généralement,
dans les semaines suivantes, on observe un retour à la normale de toutes ces
sécrétions hormonales, une fois que les hormones gonadiques retrouvent leur
niveau habituel. La période de dioestrus est donc susceptible d’entraîner
l’apparition d’une hypothyroïdie réversible spontanément.
c) Hypothyroïdie fonctionnelle iatrogènique
On peut classer les hypothyroïdies iatrogèniques suite à des traitements ne
visant pas à traiter une quelconque hyperthyroïdie dans la catégorie des
hypothyroïdies fonctionnelles. Les molécules agissant de cette manière sont
très nombreuses. Les molécules étant incriminées de manière la plus
fréquente sont les glucocorticoïdes, d’une part du fait de leur utilisation très
fréquente et d’autre part à cause de l’effet important qu’elles peuvent avoir
sur l’axe thyréotrope (baisse de la sécrétion de TSH, inhibition de la sécrétion
de TRH, baisse de la TBG, baisse de l’affinité entre protéines de transport et
enzymes, inhibition de la conversion de T4 en T3, etc.…), d’où la nécessité de
cesser tout traitement à base de corticoïdes plusieurs semaines, voire
plusieurs mois avant toute exploration thyroïdienne, si l’on veut que les
résultats soient interprétables.[106]
De nombreuses autres molécules dont nous avons déjà parlé auparavant
interviennent de manière comparable, notamment les sulfamides, le
phénobarbital, les androgènes, le furosémide, etc., les analogues hormonaux
étant ceux dont l’effet est la plus important. Selon la molécule en cause, le
mécanisme pathogénique est différent, soit au niveau du métabolisme
périphérique (phénobarbital), une inhibition au niveau central (analogue
dopaminergique) ou les deux à la fois (corticoïdes). Les modifications
instaurées par ces traitements sont bien souvent réversibles à l’arrêt du
52
traitement, mais il faut parfois plusieurs semaines avant un retour à la
normale.
La majorité des hypothyroïdies est donc liée à une hypothyroïdie primaire
consécutive à une thyroïdite lymphocytaire, dont les facteurs déclenchants
ne sont pas encore correctement connus, mais à rechercher du côté des
maladies auto-immunes.
L’hypothyroïdie fonctionnelle est à classer à part et à ne pas confondre
avec l’hypothyroïdie classiquement rencontrée dans l’espèce canine. Son
traitement n’est pas à envisager comme celui de l’hypothyroïdie primaire
avec une supplémentation à base de lévothyroxine, mais il faut tout d’abord
résoudre le mécanisme (pathologique ou non) à son origine. L’intérêt de
l’hypothyroïdie fonctionnelle dans la médecine vétérinaire résulte aussi de
l’utilisation qu’il peut en être faite en tant que facteur pronostic lors
d’affections systémiques graves.
B. Epidémiologie
L’hypothyroïdie semble être la dysendocrinie la plus fréquente dans
l’espèce canine. Sa prévalence semble se situer actuellement entre 0,6 et
0,8%.[130] Néanmoins, la véritable prévalence de celle-ci reste inconnue, car
un grand nombre d’animaux diagnostiqués comme hypothyroïdiens sont soit
classés ainsi par erreur, soit entrent dans la catégorie de l’hypothyroïdie
fonctionnelle et ne sont donc pas de véritables hypothyroïdiens.
De plus, des recherches récentes ont essayé d’apporter un éclairage
nouveau sur les prédispositions raciales de l’hypothyroïdie, qui
n’influenceraient plus seulement la fréquence, mais aussi l’âge d’apparition
de l’hypothyroïdie. Nous allons essayer de voir quelles sont les données
épidémiologiques qui peuvent aider à ce diagnostic et quelles évolutions ces
données épidémiologique ont subi, notamment concernant le facteur race.
1. Age
Hormis les hypothyroïdies congénitales (malformation, très rare chez les
chiens), il semblerait que l’hypothyroïdie soit une affection du chien adulte.
La majorité des chiens atteints sont situés dans une fourchette entre 2 et 9 ans
avec des moyennes variant entre 5 et 7 ans.[35, 102, 123] A priori, quand
l’âge du patient augmente, la concentration en hormones thyroïdiennes
53
diminue de manière linéaire jusqu’à l’âge de 11 ans. Ensuite, l’apparition
d’hypothyroïdie paraît bien moins probable de manière spontanée.
En fonction de l’âge de l’animal, l’atteinte de la glande thyroïde est plus
ou moins sévère, la sévérité augmentant avec l’âge du fait de l’évolution
d’un processus comme la thyroïdite lymphocytaire. En fonction du degré
d’atteinte de l’axe thyréotrope, l’expression clinique de l’affection serait
différente : plus l’atteinte est forte, plus les modifications de T4 et T3 sont
modifiées et plus l’expression des symptômes est importante (cf infra). En plus
de cela le facteur race intervient énormément sur cette évolution, comme
nous le verrons par la suite. Il est ainsi possible que des animaux d’âge
inférieur à 2 ans souffrent déjà d’hypothyroïdie latente sous la forme d’un
début de thyroïdite, mais que celle-ci n’atteigne qu’une part trop peu
importante de la thyroïde pour qu’il y ait présence de signes cliniques.
De plus, selon l’âge, les images histologiques accompagnant
l’hypothyroïdie semble différer : chez les plus jeunes, il semblerait que la
plupart des affections thyroïdiennes soit constituée de thyroïdites
lymphocytaires ou de thyroïdites sub-cliniques, pour ensuite évoluer vers une
majorité d’atrophie thyroïdienne idiopathique au fur et à mesure que l’âge
augmente, ce qui correspondrait bien à l’hypothèse de l’évolution de la
thyroïdite lymphocytaire vers un état amorphe de la thyroïde où celle-ci est
remplacée par du tissu adipeux. Chez les vieux animaux, la recherche de
TgAA est faite probablement trop tard pour pouvoir les mettre en évidence,
et on conclue alors à une origine idiopathique.
L’effet de l’âge sur l’hypothyroïdie est en fait bien plus complexe que ce
qui était proposé auparavant où seuls les animaux âgés étaient atteints. En
fonction de l’âge, les animaux ayant une prédisposition génétique vont être
plus ou moins atteints, l’intensité de ces signes variant proportionnellement à
l’âge, la race semblant influencer la précocité de cette évolution.
L’existence d’un gène prédisposant les chiens à développer des
hypothyroïdies à travers différents phénomènes auto-immuns est encore à
démontrer mais semble être une piste sérieuse.[55]
2. Race
De nombreuses études ont tenté de mettre en évidence l’existence des
prédispositions de certaines races à l’hypothyroïdie. Toutefois, les auteurs
n’arrivent pas à s’accorder sur leurs résultats qui sont bien souvent différents,
voire contradictoires. Les populations servant à de telles études sont
constituées d’animaux référés à des cliniques spécialisées, ce qui peut induire
la présence de nombreux biais dans ces études. De plus, la dichotomie entre
hypothyroïdie primaire et hypothyroïdie fonctionnelle n’est pas toujours faite,
ce qui induit un biais supplémentaire dans ces études.
54
La taille de l’animal atteint semble avoir une incidence sur les sécrétions
de T4 (plus élevée chez les animaux de petite taille que chez les animaux de
moyenne et grande taille) et de T3 (plus élevée chez les animaux de taille
moyenne que chez les animaux de taille grande ou petite) chez des animaux
sains. Ces hypothèses semblent trouver écho chez la plupart des auteurs,
accompagnant la prédisposition des races grandes et moyennes à
l’hypothyroïdie.[123]
Des études anciennes rapportées par Scarlett essaient de faire ressortir
des races qui seraient, selon lui, surreprésentées chez les animaux atteints
d’hypothyroïdie : les Chows-chows, les Bouledogues anglais, les Basenjis, les
Epagneuls, les Pinschers moyens, les Lévriers, les Schnauzers, les Setters
irlandais et les Boxers représenteraient 50% des animaux atteints dans ces
études. L’absence de population de référence ne permet toutefois pas de
confirmer la prédisposition de ces races, tout du moins uniquement grâce à
ces études. Une autre étude, toujours rapportée par le même auteur, mais
celle-ci avec utilisation d’une population de référence permet d’établir une
liste peut-être un peu plus juste comprenant : les Goldens retrievers, les
Pinschers moyens et miniatures, les Lévriers, les Bergers shetland, les Setters
irlandais, les Bergers de poméranie, les Cockers et les Airedales. De plus, les
races Labradors et Beagles sont elles aussi bien souvent rapportées dans de
nombreuses publications, comme atteintes d’hypothyroïdie. Ce qui paraît
toutefois étrange est l’absence du Berger allemand dans cette étude, alors
que dans la littérature, cette race a tendance à souvent ressortir lorsque l’on
parle d’hypothyroïdie.[127]
Enfin, des travaux récents tendent à faire ressortir les mêmes races,
auxquelles on peut ajouter le Setter anglais et le Rhodesian ridgeback. En
effet, lors de recherche d’anticorps type TgAA, les mêmes races apparaissent
fréquemment avec une préférence pour les grandes races.
Les derniers travaux effectués apportent de nouveaux éléments
concernant les prédispositions raciales suspectées. D’une race à l’autre, on
peut observer des différences dans la répartition étiologique des
hypothyroïdies observées, selon que celles-ci soient liées à une thyroïdite ou à
une atrophie thyroïdienne. Par exemple, dans l’étude de Graham et al., les
setters anglais ont une proportion d’animaux positifs aux TgAA de 84%. Cela
signifie que 84% des hypothyroïdiens sont encore dans une phase active de
thyroïdite lymphocytaire ou sont en train d’achever cette phase de
thyroïdite. Seul 15% des setters anglais présentent une atrophie idiopathique
et sont donc dans la phase terminale de l’hypothyroïdie. Au contraire,
d’autre races comme les teckels, les border collie, présentent une majorité
d’animaux avec une atrophie idiopathique.
Comme nous l’avons vu auparavant le degré d’atteinte de
l’hypothyroïdie (et donc le stade auquel se trouve la thyroïdite) influencent
fortement l’expression des signes cliniques de l’animal. Des animaux comme
le teckel présenteront donc en majorité des thyroïdites en stade terminal
55
(atrophie). Les signes cliniques présentés par l’animal seront donc plus
prononcés dans ces races. De plus, la race va conditionner la vitesse et l’âge
d’apparition des symptômes selon les mêmes mécanismes. Les races
présentant une majorité d’atrophie pour un âge donné seront celles chez qui
l’apparition des symptômes se fera de manière plus précoce et plus
prononcée. Les races considérées comme les plus prédisposées seraient
celles chez qui l’apparition des symptômes est la plus précoce, donc celles
chez qui le taux de TgAA est le plus élevé à la base et qui ont donc les
symptômes les plus visibles.[43, 57]
3. Sexe
Le sexe ne semble pas influencer la quantité d’hormones thyroïdiennes
dans l’organisme et l’appartenance à un sexe ne prédispose pas
particulièrement à l’apparition d’une hypothyroïdie : la répartition des mâles
et des femelles dans une population d’hypothyroïdiens est la même que
dans une population normale.[123]
La stérilisation, quand à elle, scinde la communauté scientifique autour de
deux hypothèses différentes : pour certains, elle augmente la probabilité
d’apparition d’une hypothyroïdie, particulièrement chez les femelles [102],
alors que pour d’autres, elle n’a aucune influence sur l’hypothyroïdie.[41]
4. Autres facteurs
La saison ainsi que la localisation géographique pourraient avoir leur rôle
à jouer dans l’épidémiologie de l’hypothyroïdie, mais de plus amples
recherches sont nécessaires afin de préciser quelle est exactement la part de
leurs responsabilités dans le déclenchement de l’hypothyroïdie.
Les facteurs épidémiologiques apportent un angle d’attaque nouveau,
non seulement sur les prédispositions de certains races ou non à être atteinte
d’hypothyroïdie, mais aussi sur les différences d’âge au moment de
l’apparition de l’affection et sur les expressions variées en fonction des races
concernées.
56
Conclusion
L’hypothyroïdie dans l’espèce canine a donc pour origine quasi-exclusive
une hypothyroïdie primaire (suite à un problème touchant directement la
glande).
La grande majorité de ces hypothyroïdies seraient consécutives à une
affection auto-immune qui entraînerait une thyroïdite lymphocytaire, ellemême à l’origine dans un second temps d’une atrophie de la glande
thyroïde (autrefois nommée atrophie idiopathique). La rapidité d’apparition
et d’évolution de cette pathologie auto-immune semble très fortement
corrélée à la race de l’animal, certaines races étant touché plus
précocement que d’autres.
L’hypothyroïdie fonctionnelle est une entité à part qui ne doit surtout pas
être traitée comme une hypothyroïdie classique. Son utilisation en tant que
facteur pronostique lors d’affection systémique est prometteuse pour l’avenir
et doit être étudié, par la mise en place de grilles de concentrations
plasmatiques en hormones thyroïdiennes en fonction de la race et de
l’affection touchant l’animal considéré.
57
58
III. Aspects cliniques de l’hypothyroïdie
Avant toute étude, il faut séparer les symptômes que l’on observera dans
le cas d’une hypothyroïdie congénitale et dans le cas d’une hypothyroïdie
acquise (quelle que soit son origine), la différence entre l’expression clinique
de ces deux étiologies étant fondamentale.
A. Hypothyroïdie congénitale
Dans le cas de l’hypothyroïdie congénitale, les symptômes deviennent
évidents entre la 3ème et la 8ème semaine pour les propriétaires. Les hormones
thyroïdiennes étant nécessaires au bon développement des systèmes
nerveux et squelettiques, un animal présentant un déficit congénital va
présenter un statut de crétinisme accompagné d’un nanisme
disharmonieux.[133]
Morphologiquement, les anomalies peuvent donc être sévères, avec un
animal qui aura une grosse tête, une taille réduite, une séborrhée, une
altération du pelage avec persistance du pelage de chiot. Il présentera de
plus de la constipation, une éruption dentaire retardée, des perturbations
nerveuses (comme de l’ataxie, de la faiblesse, de l’indolence, de
l’hyporéflectivité,
et des tremblements musculaires) et une laxité
ligamentaire.
Le nanisme disharmonieux observé dans ce cas ne doit pas être confondu
avec un nanisme hypophysaire que l’on observerait en cas de déficit en
hormone de croissance, la différence pouvant être difficile à faire, car ces
deux affections peuvent être couplées (soit à cause d’une anomalie au
niveau de l’hypophyse, soit car un déficit en hormones thyroïdiennes peut
entraîner un déficit de sécrétion en GH)[21, 124, 139]. De plus, on a bien
souvent apparition d’un goitre du à une surproduction de TSH[49]. Le
traitement peut parfois corriger la majorité des signes cliniques, même si
certains symptômes vont parfois persister (petite taille, retard mentale)
lorsque la thérapeutique tarde à être mise en place.[41, 43]
59
B. Hypothyroïdie acquise
Etant donné le spectre d’activité particulièrement étendu des hormones
thyroïdiennes, l’hypothyroïdie peut se traduire par une multitude de
symptômes touchant tout l’organisme. Ceux-ci sont peu pathognomoniques
et variables au niveau de leur fréquence et de leur intensité. De plus, leur
apparition se fait très souvent de manière progressive et lente, du fait de la
destruction progressive de la thyroïde, et cela rend le diagnostique plus
complexe à établir, étant donné que les éléments diagnostiques peuvent
parfois être présents depuis plusieurs mois avant que les propriétaires ne les
remarquent et ne se décident à aller consulter un vétérinaire. Ils ne
remarqueront parfois l’existence d’un problème qu’une fois que celui-ci aura
disparu suite à une thérapie adaptée.
Historiquement, l’hypothyroïdie s’exprime à travers des symptômes en
relation avec des modifications aux niveaux métabolique et cutané. La
prédominance de ces symptômes est peut-être liée au fait que ces
modifications sont bien visibles par les propriétaires et donc entraînent le plus
souvent une consultation afin d’en rechercher la cause. Mais actuellement,
des manifestations cliniques moins connues apparaissent avec une
fréquence de plus en plus importante, probablement car les vétérinaires (et
les propriétaires) y sont actuellement plus sensibilisés qu’il y a quelques
années. Entre les commencements de la biochimie clinique et l’état actuel
de la discipline, de nombreuses découvertes ont été faites et ont élargi le
champ de recherche de l’hypothyroïdie. Cela a permis de soigner certains
cas pour lesquels il n’aurait pas été envisagé un quelconque lien avec
l’hypothyroïdie il y a quelques années. De plus, on peut voir que, selon les
races, l’expression des symptômes de l’hypothyroïdie sera variable, certaines
ayant une prédominance des signes cutanés, alors que d’autres exprimeront
surtout des signes nerveux, ce qui, dans certaines races où la prévalence de
l’hypothyroïdie est élevée, amène à créer des liens de cause à effet non
prouvés avec des affections fréquentes de cette race (exemple des
cardiomyopathies chez les dobermans pinschers[115]).
Nous allons tout d’abord rappeler les formes considérées comme
« classiques » de l’hypothyroïdie, pour ensuite aborder des symptômes un peu
moins fréquents et considérés récemment comme liés à l’hypothyroïdie.
1. Etat général
Les modifications métaboliques représentent la première cause en termes
d’importance concernant les animaux hypothyroïdiens présentés en
consultations. L’animal atteint va présenter dans un premier temps des
symptômes relativement discrets, telle que la baisse d’activité ou une légère
60
prise de poids. Ces symptômes ont toujours été, et sont encore actuellement,
les plus fréquemment rencontrés.[43, 76, 93] Dans la plupart des cas, les
propriétaires ne vont pas forcément les remarquer et vont considérer que ces
changements sont tout simplement dus au fait que leur animal vieillit et donc
diminue naturellement son activité.[99] Au fur et à mesure de l’évolution de
l’hypothyroïdie, l’animal va devenir de plus en plus « calme », jusqu’à
atteindre la léthargie. Les animaux atteints peuvent présenter dans certains
cas une réticence, voire une intolérance à l’effort.
En même temps, la baisse de la lipolyse et la lipogenèse associée à la
diminution d’exercice vont encourage le gain de poids. Si les propriétaires
n’ont pas le réflexe d’adapter les rations données à leur animal, on va
retrouver des animaux en surpoids, voire obèses et cela sans augmentation
particulière de la prise alimentaire.[97, 140]
Du fait de la diminution du métabolisme, on observe de plus une
diminution de la calorigenèse (modifications de l’activité des protéines
découplantes, cf plus bas), qui est accompagnée parfois d’une intolérance
au froid [60]. Ce symptôme n’est pas facilement observable dans l’espèce
canine, car la recherche de chaleur est une attitude difficilement
objectivable. Il apparaît toutefois que les chiens hypothyroïdiens sont plus
souvent à la recherche de coins chauds que les chiens sains : un animal
réticent à sortir lors des saisons froides n’est pas forcément catalogable, mais
un animal qui recherchera systématiquement les coins les plus chauds dans
une maison pourra être considéré comme intolérant au froid.
Il est certain que ces modifications ne passent pas totalement inaperçues,
mais de nombreux propriétaires estiment qu’elles sont tout à fait normales et
en relation avec l’avancement de l’âge de leurs chiens et ne s’en
préoccupent donc pas. Le rôle actuel des vétérinaires est d’essayer de
dépister ces modifications de l’état général que les propriétaires relient peutêtre trop vite au vieillissement de leur chien. Lors de consultations de suivi
gérontologique, il peut être bon, lorsque l’animal présente d’autres
symptômes pouvant être reliés à l’hypothyroïdie, d’évoquer l’hypothèse
d’une hypothyroïdie et d’en rechercher les signes. Une analyse
hématologique classique pouvant entrer dans le cadre du suivi
gérontologique permet déjà de détecter ou non la présence d’une anémie
normochrome normocytaire.
2. Troubles cutanés
Les problèmes cutanés sont les symptômes d’hypothyroïdie qui semblent,
depuis longtemps, arriver en seconde position[43, 93]. Il est difficile de savoir si
leur fréquence est véritablement si importante, ou si le désagrément visuel
engendré entraîne plus facilement une consultation chez le vétérinaire que
d’autres symptômes moins gênants pour le propriétaire. Les mécanismes à
61
l’origine de ces modifications sont connus et expliqués depuis quelques
décennies.
a) Pelage
En temps normal, les hormones thyroïdiennes régularisent la kératinisation,
la production sébacée, la croissance pilaire (initiation de la phase anagène)
et la flore bactérienne. Elles vont agir en stimulant la croissance pilaire à
travers la multiplication mitotique des cellules matricielles et une hausse de la
vascularisation cutanée. Une diminution des hormones T3 et T4 entraîne une
augmentation des follicules pileux en phase télogène (inactifs)[67].
La présentation classique de l’hypothyroïdie est celle du chien présentant
une alopécie non prurigineuse, bilatérale et bien symétrique, débutant au
niveau des flancs et s’étendant jusqu’à la partie ventrale du thorax et la
queue, avec la classique (mais non pathognomonique) image de la queue
de rat. On peut aussi avoir une alopécie se présentant essentiellement au
niveau des zones de frottements. Le poil restant est souvent sec, terne,
cassant facilement et avec présence de squames.
L’apparition
d’alopécie
dans
le
cas
d’hypothyroïdie
induite
expérimentalement n’est remarquée qu’après une période relativement
longue (10 mois) [28], ce qui nous laisse supposer que les animaux présentant
une alopécie bien marquée souffrent d’une hypothyroïdie évoluant depuis
une durée très probablement supérieure à un an. Dans les premiers stades
d’évolution de l’hypothyroïdie, cette alopécie n’est pas le signe clinique
rencontré. On aura plus tendance à voir des chiens chez qui la repousse du
poil ne se fait pas correctement ou très lentement après une tonte. Ces
résultats sont à moduler en fonction de la race étudiée. En effet, ici, l’espèce
étudiée était celle des Beagles et il est fort probable que, dans le cas
d’espèces chez qui les caractéristiques morphologiques des poils sont
différentes, on pourra avoir une expression différente de ces problèmes
pilaires. Par exemple, dans des races à poils ras (telles que les Boxer ou les
Dobermans pinscher), les lésions liées à l’hypothyroïdie seront des plages
focales de pelage très dense localisées au niveau de la tête ou des
extrémités. D’autres races auront une perte prédominante du sous poil. Les
races types chiens arctiques, au contraire, subiront majoritairement une perte
du poil (par opposition au sous-poil) et auront donc une fourrure d’aspect
laineux. [43]
Un bon élément de suspicion d’hypothyroïdie est donc une modification
du pelage ou un retard de pousse après la tonte.
62
b) Peau
La peau présente elle aussi de nombreuses modifications. On note une
hyperkératose ainsi qu’une hyperpigmentation, particulièrement au niveau
des zones d’alopécie ou de frottement. On a de plus, un retard de
cicatrisation ainsi qu’une plus grande fragilité, dus à la diminution de l’activité
fibroblastique, une baisse de la synthèse de collagène et du métabolisme
protéique. Une séborrhée est aussi fréquemment rencontrée, même si,
généralement, les glandes sébacées présentent une atrophie. Cet aspect
séborrhéique provient souvent de la présence de comédons, d’une
kératinisation anormale et de poils en phase télogène. Dans les cas plus
avancés, on peut avoir une véritable lichénification.[130]
La peau apparaît épaissie, sèche et froide au toucher. Une accumulation
de polysaccharides et d’acide hyaluronique a lieu dans le derme, dans les
cas les plus sévères, c’est ce qu’on appelle myxoedème dermique. C’est lui
qui est responsable du « masque tragique » observé au niveau de la face des
chiens hypothyroïdien. On parle de masque tragique, car l’animal présente
une peau fine au niveau de la région temporale, autour des yeux et sur la
face, alors que ses paupières et ses lèvres sont tombantes.[115]
c) Conséquences
Les lésions induites initialement par l’hypothyroïdie ne sont pas
prurigineuses, mais un prurit peut se développer secondairement aux
surinfections bactériennes. Les pyodermites secondaires sont en effet très
fréquentes lors d’hypothyroïdie, d’une part à cause des modifications
cutanées décrites ci-dessus, mais aussi car la diminution des hormones
thyroïdiennes va diminuer l’action immunitaire des neutrophiles et des
lymphocytes. On pourra ainsi avoir :
•
des pyodermites superficielles
•
des folliculites
•
des pyodermites récidivantes[115]
•
des pyodermites profondes
•
des surinfections à Malassezia[130]
Dans tous les cas, le contrôle de ces affections cutanées secondaires ne
pourra véritablement se faire qu’à partir du moment où l’affection
thyroïdienne sera elle aussi bien contrôlée. Le praticien s’expose sinon à des
récidives ou des affections qui lui sembleront résistantes aux traitements mis
en place.
63
Des otites externes cérumineuses surviennent parfois, probablement liées à
la modification dans la protection cutanée (excès de sébum, kératinisation
anarchique, modification probable du système immunitaire, …)
Il existe donc peu des signes cutanés véritablement pathognomoniques
de l’hypothyroïdie. Souvent, ils ne sont pas directement causés par l’affection
en elle-même mais ne sont que des conséquences secondaires. Le seul signe
véritablement caractéristique étant la présence du « masque tragique ». La
difficulté réside donc toujours dans la capacité à décerner quelle est
véritablement la part de l’hypothyroïdie dans l’apparition des symptômes
cutanés.
Comme nous l’avons vu, l’apparition de troubles cutanés liés à
l’hypothyroïdie ne se fait qu’après une période de plusieurs mois d’évolution.
Les altérations de la croissance pilaire et du renouvellement cutané étant des
procédés longs à se mettre en place. Le défi du vétérinaire est donc de
réussir à diagnostiquer l’hypothyroïdie à partir de symptômes d’apparition
plus précoce que nous allons détailler maintenant.
3. Troubles neuromusculaires.
L’existence de troubles nerveux reliés à l’hypothyroïdie est suspectée
depuis une vingtaine d’année. La réalité de ce lien n’est cependant
confirmée que depuis peu et de plus en plus de neuropathies périphériques
sont reliées à l’hypothyroïdie. Les causes exactes de ces affections ne sont
pour le moment pas encore déterminées de manière exacte, il semblerait
qu’une démyélinisation et une dégénération axonale soient à l’origine de
ces troubles. Les systèmes nerveux périphériques et centraux peuvent tous les
deux être affectés lors d’hypothyroïdie. La fréquence de ces affections varie
entre 2 et 30% selon les études.[43, 73, 130] Ces chiffres sont à moduler étant
donné que de nombreux biais peuvent entrer en jeu, notamment le fait que
dans l’étude où environ 1/3 des cas d’hypothyroïdies présentaient des
troubles nerveux, une partie des signes nerveux ne pouvaient pas être liée
directement à l’hypothyroïdie.[130]
a) Polyneuropathie
Les atteintes nerveuses périphériques sont les plus fréquemment
rencontrées dans l’espèce canine. Les chiens âgés de races grandes et
géantes sont les plus souvent affectés par ces affections. Ils présentent alors
une intolérance à l’exercice, une faiblesse généralisée, de l’ataxie et une
64
tétraparésie, voire une paralysie.[130] De l’anorexie et de la détresse
respiratoire ont parois été rapportées en association avec ces symptômes,
alors que paradoxalement, les signes cutanés et métaboliques classiques ne
sont pas visibles chez les animaux atteints de troubles nerveux.
La durée d’évolution des signes se fait généralement sur une durée de
deux à huit jours avant que les propriétaires ne présentent leurs animaux en
consultation, avec une progression lente des symptômes qui débutent par de
légers déficits de la démarche évoluant progressivement jusqu’à la
tétraparésie ou la paralysie, visibles sur la plupart des animaux lors de leur
présentation en consultation. A l’examen clinique, on peut mettre en
évidence une faiblesse généralisée, des déficits proprioceptifs au niveau des
membres antérieurs (à 63%) et postérieurs (à 100%).avec une diminution des
réflexes médullaires également sur les antérieurs (45%) et sur les postérieurs
(90%). Généralement, les quatre membres sont affectés de façon simultanée,
mais parfois on a une atteinte des antérieurs dans un premier temps, puis des
postérieurs, ou uniquement des antérieurs.
Lors d’examens électromyographiques, on peut observer une diminution
de la vitesse de conduction des fibres nerveuses accompagnée de troubles
de la polarisation nerveuse. Sur des biopsies nerveuses, on peut observer une
démyélinisation des fibres concernées. Les troubles rencontrés peuvent
rétrocéder après traitement à base de lévotyroxine, les premières
améliorations étant visibles au bout d’une durée comprise entre deux et
quatre jours avec une rémission totale en un à deux mois de traitement.[41,
73-75]
Les symptômes correspondent à ceux de la maladie du neurone moteur.
Les mécanismes pathogéniques à l’origine de ces troubles nerveux ne sont
pas encore connus, mais différentes hypothèses ont été émises [30] :
• un déficit de transport couplé Na/K, du à un manque d’ATP
pourrait être à l’origine de ces neuropathies [43]
• une démyélinisation
• une dégénérescence axonale suite à des troubles métaboliques
engendrés par l’hypothyroïdie est aussi soupçonnée [115]
• des mécanismes semblables au dépôt de mucopolysaccharides
rencontrés dans l’œdème myxoedémateux pourraient aussi rentrer en
jeu
• une dégénérescence des cellules de Schwann serait aussi une
possibilité[130]
65
b) Paralysie laryngée et mégaoesophage
Depuis une dizaine d’année, l’existence d’un lien entre ces deux
affections et l’hypothyroïdie est fortement soupçonnée. Cette suspicion est
renforcée par le fait que l’hypothyroïdie peut engendrer une
polyneuropathie, cause fréquente de paralysie laryngée ou de
mégaoesophage.[15, 67] Néanmoins, il n’a jamais pu être prouvé que ces
deux dysfonctionnements étaient des conséquences de l’hypothyroïdie, et
l’existence d’un lien reste très controversée, en grande partie du fait de la
difficulté de prouver ce lien. En effet, il est vrai que des dosages de T3 et T4
ont permis de mettre en évidence des concentrations diminuées lors de
mégaoesophage ou de paralysie laryngée, mais il est très probable que ces
phénomènes résultent d’hypothyroïdies fonctionnelles, secondaires au
traitements mis en place (corticothérapie ou anesthésie lors de paralysie
laryngée) ou à des affections concomitantes (bronchopneumonies par
fausse déglutition très fréquente dans le cas de mégaoesophage)
Au contraire, les études récentes tendent à démontrer que ces affections
ne sont pas significativement corrélées dans le sens nous intéressant.[52] Il
existe néanmoins quelques cas pour lesquels un traitement à base de
thyroxine semblerait avoir amélioré, voir résolu les problèmes [15, 71, 75], ce
qui entretient toujours le doute sur la possible existence d’un lien.
c) Syndrome vestibulaire périphérique
On retrouve dans ce cas les signes cliniques classiques : tête penchée,
nystagmus, strabisme, ataxie généralisée et tournis. Il en résulte des
neuropathies localisées, accompagnées de paralysies du nerf facial. Devant
de tels signes, il faut envisager toutes les autres possibilités d’affection avant
de s’orienter vers une telle affection.
Dans un premier temps, un examen correct des conduits auditifs externes
est nécessaire afin d’éliminer la possibilité d’otites (externe ou interne).
Comme pour les neuropathies, les symptômes rétrocèdent dans la majorité
des cas après traitement à la lévotyroxine.[67, 70, 75]
d) Atteinte du système nerveux central
Il s’agit des mêmes symptômes que ceux rencontrés lors d’un syndrome
vestibulaire : ataxie, hémiparésie, hypermétrie, nystagmus, inclinaison de la
tête, marche en cercle et problèmes au niveau des nerfs crâniens (nerfs
faciaux, trijumeaux et oculomoteurs touchés), dont une paralysie faciale.
L’origine de ces troubles est encore inconnue, mais la prédisposition des
66
chiens hypothyroïdiens à l’athérosclérose cérébrovasculaire, associée à une
hypoxie peut conduire à des affections du système nerveux central. Les
hypothèses précédentes (dégénérescence axonale, des cellules de
Schwann, …) abordées concernant les polyneuropathies sont aussi
envisagées dans ce cas là.[43] Le traitement à base d’hormones
thyroïdiennes est aussi efficace.
e) Myopathies
La myopathie est un symptôme rarement décrit dans l’espèce canine,
bien qu’elle soit connue depuis assez longtemps.[14]
Elle consiste en une dégénérescence myofibrillaire non spécifique avec
faiblesse musculaire et réflexes retardés. A l’histologie, on observe une forte
atrophie des fibres de type II avec prédominance des types I avec présence
de bâtonnets de némaline à l’intérieur de ces fibres. Dans certains cas, on
observe des troubles tels que faiblesse unilatérale du train arrière, voire même
paralysie unilatérale (accompagnée d’atrophie du muscle supraspinal)[16].
Dans les cas subcliniques, la myopathie peut être détectée par biopsie
musculaire ou électromyographie. Ces symptômes sont quelquefois très
discrets et seule une légère amyotrophie et des difficultés à se lever sont
remarquées.[43]
f) Myasthénie
Une myasthénie grave a été récemment décrite chez 5 chiens
hypothyroïdiens. Chez l’homme, la présence d’un lien entre thyroïdite autoimmune et myasthénie grave acquise suite à l’hypothyroïdie existe, mais
l’existence de ce lien n’a pas pu être prouvée dans l’espèce canine. De plus
amples recherches doivent être effectuées dans cette voie.[115]
Les expressions de l’hypothyroïdie au niveau du système nerveux sont
connues depuis plus d’une dizaine d’années. Il semblerait qu’elles résultent
d’une polyneuropathie et des conséquences qui en découlent. Il faut tout de
même garder en tête que les affections nerveuses ne représentent qu’une
part très petite des expressions cliniques possibles, mais devant une
polyneuropathie, la recherche de signes éventuels d’hypothyroïdie n’est pas
à oublier.
67
g) Cas particulier : le coma myxoedémateux
Dans certains cas d’évolution très longue et chronique, il arrive dans
certains cas que le myxoedème, dont nous avions parlé dans la partie
traitant les troubles cutanés, atteigne le système nerveux central, il peut
aboutir dans ce cas là à un coma d’évolution très rapide et le plus souvent
fatal. Il correspond à une évolution terminale de l’état hypothyroïdien. Les
signes cliniques observés sont : une importante dépression mentale, de la
bradycardie, une hypotension, une hypoventilation, voire de l’apnée, une
hypothermie sévère, tout cela pouvant aboutir au coma. Des modifications
biochimiques sont également observées simultanément (baisse de la
natrémie, de la lipémie, hausse du cholestérol et hypercapnie). Il arrive de
rencontrer hypoglycémie et hypocortésolémie.[48]
La conduite thérapeutique à mettre en place en cas de coma
myxoedémateux est la même que dans les états de choc classiques
(oxygénothérapie, fluidothérapie, mesures de réchauffement), à laquelle on
ajoute une administration de lévotyroxine tout d’abord en voie intraveineuse,
puis ensuite en relais par voie orale.[64]
Le coma myxoedémateux est une conséquence d’une hypothyroïdie
sévère et est souvent mis en évidence à l’occasion d’une anesthésie. Il existe
donc des protocoles d’anesthésie particuliers à utiliser de manière adaptée
pour les animaux hypothyroïdiens.[67]
4. Troubles de la reproduction
Dans l’espèce humaine, les modifications de la fonction reproductrice
sont considérées comme étant les signes principaux de l’hypothyroïdie. Des
individus euthyroïdiens possédant des anticorps de type TgAA, mais sans
expression clinique franche de l’hypothyroïdie, ne présentent toutefois pas de
baisse de la fertilité.[59]
Chez le chien, la fonction thyroïdienne a longtemps été suspectée
comme très fortement liée à la fonction reproductrice, mais jusqu’à présent
les données cliniques ne sont pas suffisantes pour confirmer cette hypothèse.
Actuellement, la fréquence des troubles de la reproduction véritablement liés
à l’hypothyroïdie est difficile à déterminer. Il semblerait que l’on a souvent surdiagnostique d’hypothyroïdie (problème reproductif autre accompagné
d’hormones thyroïdiennes basses sans aucun lien de cause à effet). En
réalité, ces symptômes seraient classés au 3ème rang avec une fréquence
égale aux troubles nerveux (autour de 4%). Nous allons tout d’abord aborder
les troubles liés à la sexualité masculine, puis nous aborderons le cas de la
sexualité féminine.
68
a) Cas du mâle
Historiquement, on pensait que l’hypothyroïdie était la cause d’une baisse
de la libido, d’une atrophie testiculaire et de malformation au niveau du
sperme allant de l’oligospermie à l’azoospermie chez le mâle.[76, 79] Mais
actuellement, aucune étude n’a pu réussir à montrer de façon significative
l’existence d’un lien entre ces phénomènes et la présence d’hypothyroïdie
dans l’espèce canine. On peut se poser la question de savoir si la durée
durant laquelle l’étude a eu lieu (2 ans) était suffisante, et des investigations
plus poussées devraient être entreprises en ce sens afin de véritablement
explorer cet aspect de l’hypothyroïdie[77]. Cependant, étant donné le rôle
joué par les hormones thyroïdiennes lors de la croissance testiculaire, de la
gamétogenèse et son influence sur la qualité de la semence, il est tout de
même fort probable qu’un lien puisse un jour être mis en évidence.[78]
b) Cas de la femelle
Concernant les femelles, les troubles de la reproduction causés par
l’hypothyroïdie sont plus largement reconnus, bien que les mécanismes ne
soient pas encore clairement identifiés. Les hormones de l’axe thyroïdien
influenceraient les productions de FSH, LH et auraient d’autres effets possibles
dont un effet lutéotrope. La femelle hypothyroïdienne présenterait de
l’infertilité, des anomalies dans les cycles ovariens allant de la simple
irrégularité jusqu’à la suppression totale des cycles, en passant par des cycles
oestraux répétés. De plus, probablement du fait des effets lutéogènes de T3
et T4, on peut aussi parfois observer la présence d’avortement en cas
d’hypothyroïdie, ainsi que des chiots de poids plus faible à la naissance que
chez des chiennes saines.[115] Enfin, la galactorrhée, se manifestant par une
surproduction lactée en réponse à une gestation ou à un état de pseudo
gestation (plus de 90 jour après l’oestrus) a été rapportée chez des femelles
atteintes d’hypothyroïdie.[27]
Les troubles de la fonction reproductrice liée à l’hypothyroïdie ont toujours
été suspectés, mais actuellement, il n’a toujours pas été possible de mettre
en évidence l’existence d’un quelconque lien entre hypothyroïdie et les
troubles présentés ci-dessus.
69
5. Signes oculaires
Les signes cliniques observés dans le cas de l’hypothyroïdie sont plus en
rapport avec l’hyperlipémie secondaire qu’avec l’hypothyroïdie en ellemême. Cette expression de la maladie est connue depuis le début des
années 80, mais d’expression relativement rare.[29, 86]
Les symptômes rencontrés sont [7, 41, 43, 67, 115]:
• Dépôts cornéens
• Ulcères cornéens
• Dystrophies cornéennes de type lipidose : la plus communément
rencontrée chez le chien. On trouve alors des cristaux de sels dans la
cornée, pouvant s’y loger dans n’importe quelle région. La pathogénie
est inconnue mais serait reliée à l’hypercholestérolémie présente dans
le cas d’hypothyroïdie
• Uvéites antérieures et uvéites chroniques, par diffusion de lipides
dans l’humeur aqueuse, probablement
• Glaucome secondaire au passage des lipides dans l’humeur
aqueuse
• Rétinopathies comme le décollement rétinien
• Kératoconjonctivites sèches (mais plutôt secondaire à une
origine auto-immune étant aussi responsable de l’hypothyroïdie que
secondaire à l’hypothyroïdie en elle-même).
Les troubles ophtalmologiques pouvant être observés lors d’hypothyroïdie
sont généralement très long à apparaître. Ils nécessitent une longue
évolution de la maladie (une durée de 6 mois n’étant pas suffisante)[101].
Ces symptômes ne sont donc pas véritablement utiles pour le diagnostique, il
représente plutôt des complications influençant le pronostic de récupération.
6. Signes digestifs
Les signes cliniques associés au système gastro-intestinal sont très peu
pathognomoniques. Ils sont de plus relativement peu fréquents et n’ont été
que rarement décrits
Des constipations vont être rencontrées. Elles sont probablement la
conséquence de l’altération de l’activité des muscles responsables du transit
intestinal. Des diarrhées vont aussi pouvoir survenir, même s’il est plus difficile
de mettre en évidence une relation de cause à effet. Une hypothèse serait
70
l’existence d’une stimulation du système sympathique du fait de l’absence
d’hormones thyroïdiennes, ce qui entraînerait une hypo motilité intestinale à
l’origine de défauts de digestion et d’absorption des nutriments avec
secondairement présence de cette diarrhée, pouvant être accompagnée
de vomissements.[88]
Expérimentalement, il est possible de mettre en évidence une diminution
de l’activité myoélectrique et de la réponse mécanique de l’estomac et de
l’intestin grêle chez un animal hypothyroïdien. Ces phénomènes pourraient
être à l’origine des troubles décrits ci-dessus. Néanmoins, étant donné la forte
fréquence des symptômes digestifs et le très faible pouvoir diagnostique qu’ils
représentent, ces signes ne sont jamais utilisés par le clinicien pour des
diagnostiques d’hypothyroïdie.[43, 115]
7. Signes cardiovasculaires.
Historiquement, l’hypothyroïdie est considérée comme responsable de
bradycardie, mais de manière inconstante, accompagnée d’une baisse
d’intensité du pouls et donc probablement de la pression artérielle. [17, 76,
93] En réalité, nous allons voir que les modifications engendrées ne s’arrêtent
pas simplement à une baisse de la fréquence cardiaque, mais aussi à
d’autres modifications structurales et fonctionnelles.
a) Effet des hormones thyroïdiennes sur le tissu
cardiaque
Le tissu myocardique est particulièrement sensible aux effets des
hormones thyroïdiennes et aux diminutions et augmentations de la
biodisponibilité de ces dernières. Leurs effets sont fondamentaux pour un bon
fonctionnement cardiaque. Ils vont agir à différents niveaux [87, 115, 135]:
•
Des effets chronotropes et inotropes directs
•
Une stimulation de la croissance myocardique
•
Une augmentation de la réponse aux stimulations adrénergiques de
type béta.
•
Stimulation de production des iso-enzymes V1, V2, V3, intervenant dans
l’activité des ATPases à NA+/K+ et à Ca++ le rôle de ces protéines est
fondamental dans la contractilité cardiaque,
71
b) Conséquences d’un déficit en T3, T4
Un déficit en T3, T4 va donc avoir de nombreuses conséquences sur la
fonction cardiaque :
•
Sur les cellules myocardiques : diminution de l’activité des canaux
calciques, et donc de l’activité de l’ATPase, baisse de la production
des iso-enzymes, d’où une baisse de la contractilité cardiaque
(hypocontractilité) et une augmentation du temps de repolarisation
cardiaque. Baisse de la quantité de récepteurs β-adrénergique et de
la sensibilité de ces récepteurs à l’action des catécholamines, d’où à
nouveau une hypocontractilité cardiaque.
•
Sur la structure du myocarde : dépôt de mucopolysaccharides entre
les fibres myocardiques entraînant un remaniement de ce tissu.
•
Sur le cœur dans sa globalité : augmentation des risques
d’artériosclérose (due à l’hypercholestérolémie) et augmentation de
l’activité α-adrénergique (vasoconstriction) entraînant une diminution
des propriétés vasodilatatrices des artères coronaires.
L’ensemble de ces lésions est responsable de la dilatation des cavités
cardiaques (essentiellement ventriculaires, ainsi que de l’amincissement des
parois. De plus, elles augmentent la probabilité d’apparition d’arythmies et
d’arrêts cardiaques.[112]
c) Troubles systémiques consécutifs
La principale conséquence observable de ces lésions est une bradycardie
et une diminution de la contractilité et des forces de contractions. On
observe particulièrement une diminution du fonctionnement du ventricule
gauche (visible à l’échographie).[112]
D’autres symptômes cliniques peuvent être observés en cas
d’hypothyroïdie, une diminution des bruits cardiaques et des arythmies sont
également visibles.
En plus de ces modifications directes au niveau
cardiaque, l’hypothyroïdie va aussi entraîner des modifications au niveau du
système vasculaire. On note en effet une hausse de la résistance vasculaire
systémique couplée à une diminution du volume vasculaire total. L’ensemble
de ces modifications a pour conséquences une diminution du débit
cardiaque.
Lors de l’examen électro-cardiographique, différentes modifications
accompagnent ces troubles engendrés par l’hypothyroïdie. La présence de
blocs atrio-ventriculaires de premier degré est parfois mise en évidence, mais
72
ce n’est pas l’anomalie la plus fréquente. Une hypocontractilité du
myocarde, se traduisant sur l’électrocardiogramme par un hypovoltage des
ondes QRS est l’anomalie la plus fréquemment rencontrée (elle pourrait être
visible dans 75% des cas d’hypothyroïdie avec symptômes cardiaques),
accompagné parfois d’un allongement de la durée de ces QRS [110, 112].
La cause exacte de cet hypovoltage n’est pas encore certaine, mais
l’obésité, la perte des récepteurs béta pourraient entrer en jeu dans ce
mécanisme. L’hypothyroïdie pourrait aussi entraîner des fibrillations atriales,
mais il semblerait que cette affection ne soit pas uniquement due à
l’hypothyroïdie et que d’autres facteurs prédisposant entreraient en jeu.[53]
Les examens échographiques vont eux aussi révéler des anomalies au
niveau des structures cardiaques visibles. Ces anomalies sont généralement
localisées au niveau du ventricule et de l’atrium gauche. On note une
dilatation cavitaire (atriale et ventriculaire), une diminution nette de la
fraction de raccourcissement, un amincissement pariétal et une
augmentation de la taille de l’atrium gauche.[95]
Ces différents troubles cardiovasculaires ont amené à soupçonner
l’existence d’un lien entre hypothyroïdie et cardiomyopathie congestive,
mais actuellement, il n’a pas été possible de prouver le rôle exact joué par
l’hypothyroïdie[112]. L’ensemble des auteurs semble toutefois d’accord sur le
fait que l’hypothyroïdie serait incapable de déclencher à elle seule des
troubles cardiaques ayant des manifestations cliniques visibles avec
décompensation. L’existence préalable d’une affection cardiaque existante
et compensée semble être nécessaire et l’hypothyroïdie ne serait qu’un
facteur déclencheur de la décompensation. [22, 43, 95, 112, 115, 134]
L’utilisation du terme de myocardiopathie dilatée est donc impropre, celui-ci
étant réservé aux affections idiopathiques provoquant parfois des
décompensations.
Ces affections sont réversibles, suite à un traitement adapté en hormones
thyroïdiennes. Il faut cependant se méfier de la complémentation
systématique en hormones thyroïdiennes chez des animaux présentant de
tels signes cardiaques. En effet, il est possible d’observer des signes de
décompensation rapide dus à un déficit d’oxygène suite à une demande
locale en hausse brusque.
8. Troubles hématologiques
L’existence des modifications au niveau hématologiques est connue
depuis de nombreuses années. L’utilité actuelle de ces facteurs est d’orienter
le diagnostic en cas de suspicion clinique. Les tests spécifiques ne sont utilisés
que dans un deuxième temps.
73
a) Anémie
On a une stimulation de la sécrétion et de l’activation de l’érythropoïétine
(EPO) qui se fait de façon directe et indirecte par les hormones T3 et T4. Ainsi,
l’anémie est fréquemment décrite chez les animaux hypothyroïdiens. Il
semblerait qu’elle soit présente dans environ 25 à 36% des cas selon les
publications. [35, 115] C’est une anémie faiblement régénérative,
normocytaire et normochrome.
Elle résulte d’une diminution de la production érythrocytaire en premier
lieu, suite à une diminution de la production d’EPO et de la réponse de la
production érythrocytaire à la stimulation par l’EPO et un déficit d’action des
hormones thyroïdiennes sur les cellules souches de la moelle osseuse.[115]
b) Hyperlipémie et cholestérolémie
Du fait de la diminution du métabolisme, on note une diminution de la
consommation des lipides par l’organisme, d’où une clairance tissulaire des
triglycérides diminuée. De plus, l’anabolisme du cholestérol est augmenté et
son utilisation hépatique est diminuée. On a donc une hypercholestérolémie
qui s’expliquerait de plus par une augmentation de l’absorption intestinale,
une diminution de l’excrétion biliaire et une diminution de la cholestérolestérase. Ces mécanismes agissent de même sur la lipémie et entraînent
donc une augmentation des concentrations plasmatiques en lipides ainsi
qu’en lipoprotéines.[23, 35, 50, 125]
Ces anomalies peuvent avoir des conséquences néfastes sur l’ensemble
de
l’organisme,
l’hypercholestérolémie
pouvant
entraîner
de
l’athérosclérose, responsable de troubles
importants
au
niveau
cardiovasculaire, notamment au niveau des coronaires.
c) Coagulopathies
Des troubles de l’adhésion plaquettaire ont été rapportés chez l’homme,
mais dans l’espèce canine, cela n’a encore jamais été rencontré. Ces
troubles étaient suspectés, mais il a pu être prouvé que l’hypothyroïdie
n’entraînait pas de coagulopathie secondaire. Par contre, on constate la
présence de trombocytose (peut-être lié à la diminution d’érythropoïèse et
donc à une baisse de compétition entre cellules au niveau de la moelle
hématopoïétique), ce qui favoriserait la formation de plaquettes[113, 115].
74
Pendant longtemps, on a suspecté que la maladie de von Willebrand
(déficit en facteurs de von Willebrand nécessaires à la coagulation) était
corrélée à l’hypothyroïdie comme cela a pu être observé dans l’espèce
humaine. Mais il semblerait que dans l’espèce canine, l’hypothyroïdie n’ait
pas spécialement de lien de cause à effet avec cette affection. Les
quelques cas existants de cohabitation entre ces deux affections seraient
plus probablement dues à des affections séparées à l’origine des deux
affections.[113]
En conclusion, les troubles hématologiques survenant lors d’hypothyroïdie
dans l’espèce canine sont dominés par l’anémie et l’hyperlipémie.
L’hémostase ne serait pas ou peu affectée, mais le manque de données
expérimentales ne permet de conclure de manière ferme et définitive. Les
affections associées chez l’homme paraissent ne pas être transposables chez
le chien.
9. Troubles comportementaux
Ces troubles font partie des derniers découverts dans le cadre de
l’hypothyroïdie.
Il existe chez le chien trois grands syndromes comportementaux que l’on
peut relier de façon plus ou moins nette à l’hypothyroïdie. L’existence d’un
lien entre ces affections comportementales et l’hypothyroïdie n’a pu être
mise en évidence que récemment dans l’espèce canine. Il est certain que
l’existence d’un lien entre dépression et hypothyroïdie était soupçonnée
depuis longtemps, mais la présence de symptômes en hyper n’a été reliée à
l’hypothyroïdie qu’au cours des 10 dernières années.
a) Dépression
La dépression existe aussi dans l’espèce animale. On distingue chez le
chien adulte deux types d’état dépressif [10, 19]:
•
Dépression aiguë ou réactionnelle qui s’accompagne des symptômes
suivants : hypersomnie, anorexie, diminution du comportement
exploratoire, perte du plaisir et de l’intérêt pour des activités telles que
le jeu), gémissements.
75
•
Dépression chronique avec des symptômes tels que la dyssomnie
(avec anxiété, avancement du sommeil paradoxal et réveils brutaux),
la dysorexie (alternant des phases d’anorexie et de boulimie), la perte
d’initiative ainsi qu’une perte des contrôles des réponses émotionnelles.
Il existe différentes hypothèses physiopathologiques pour expliquer
l’origine de cette dépression. Concernant la dépression aiguë, il semblerait
qu’une hypoactivité sérotoninergique intervienne très probablement, mais
cela ne serait pas le seul mécanisme entrant en jeu. Lors de dépression
chronique, il semblerait que l’ensemble des systèmes monoaminergiques soit
perturbé avec une hypoactivité noradrénergique et dopaminergique et une
hypersensibilité sérotoninergique.[25, 37]
Un chien atteint d’hypothyroïdie présentera généralement de la léthargie,
de l’anhédonisme, de la dyssomnie, de la malpropreté, une diminution du
comportement exploratoire et la perte de contrôle des réponses
émotionnelles.[24, 126]
b) Agressivité
L’agressivité est un instinct naturel contribuant à la conservation de
l’individu. Ce n’est donc pas une affection en elle-même. L’agression est
l’acte physique qui la traduit. Elle peut être classée en 6 catégories :
hiérarchique, prédatrice, par peur, territoriale, maternelle et enfin par
irritation. C’est cette dernière catégorie qui nous intéresse dans le cas
présent.
L’agression par irritation peut être déclenchée par une douleur, une
privation, une frustration ou la contrainte d’un contact physique prolongé
malgré l’émission de signaux d’arrêt de la part du chien. Une dysendocrinie
peut aussi intervenir dans le déclenchement de ce type d’agressivité. Dans
ce cas, le chien concerné est un chien n’ayant jamais présenté de
comportement agressif dans le passé. Elle suit une phase d’intimidation
pendant laquelle l’animal a un comportement de dominé face à l’agresseur
(grognements sourds, position couchée sur le côté, membres repliés, oreilles
rabattues, yeux en mydriase). On a ensuite la morsure pouvant être multiple.
Elle est en général peu vulnérante et est suivie par une fuite du chien sur ses
membres fléchis avec la queue sous le ventre et les oreilles fléchies. Le
propriétaire décrira cette agression comme le comportement d’un « chien
hypocrite qui mord sans oser regarder puis qui part se cacher par remords ».
Ce type d’agression évolue généralement vers une instrumentalisation
(disparition des phases d’intimidation et d’apaisement), voire vers un
développement de phobies. L’hypothèse principale au niveau du
mécanisme physiopathologique soupçonne que l’hypothyroïdie entraîne une
76
diminution de l’activité sérotoninergique, entraînant à son tour ces agressions
par irritation.[10, 19, 36]
Les agressions relatives à l’hypothyroïdie peuvent se manifester sous
différentes formes, il peut s’agir d’agressions par irritation, sans contexte
défini, pouvant être dirigées contre des objets inanimés. Ces agressions
peuvent par ailleurs être similaires à celles rencontrées lors des relations de
dominance ; l’hypothyroïdie ne serait alors plus la cause primaire des
agressions, mais seulement un facteur favorisant.
c) Anxiété
Le dernier symptôme comportemental observé lors d’hypothyroïdie est
l’anxiété. Cela correspond à l’apparition de réactions émotionnelles
analogues à celles de la peur, face à des situations anxiogènes dans
lesquelles l’animal ne peut pas utiliser de comportement d’échappement,
d’évitement ou de fuite. Il en résulte alors une perte des capacités
d’autorégulation et d’adaptabilité de l’animal face à toute variation de
l’environnement.
Elle serait due à une augmentation progressive de l’activité
sérotoninergique associée à une hypersensibilité des récepteurs
sérotoninergiques postsynaptiques. Les animaux atteints présentent les
symptômes de l’anxiété intermittente (tachycardie, tachypnée, mictions,
défécations,
vomissements,
diarrhée,
ptyalisme
et
tremblements
accompagnant des activités substitutives telles que la polyphagie, la
polydipsie et les comportements somesthésiques), celle-ci pouvant évoluer
vers une anxiété permanente dans certains cas. Ces troubles de l’anxiété
font partie des symptômes les plus précoces en cas d’hypothyroïdie.[10, 19]
L’ensemble de ces troubles comportementaux peut vraisemblablement
s’expliquer par une dérégulation des voies noradrénergiques et
sérotoninergiques.[39, 40, 80] Il est certainement très réducteur d’associer
tous ces troubles comportementaux aux modifications du seul système
thyroïdien, étant donné la grande complexité des interactions existantes
entre les groupes neuronaux.
Ces troubles comportementaux seront les premiers signes à apparaître et
donc, les détecter en l’absence de signes environnementaux pouvant
expliquer les modifications comportementales observées doit amener le
praticien à explorer la fonction thyroïdienne afin d’y déceler des altérations le
cas échéant. Toutefois, la supplémentation en hormones thyroïdiennes ne
doit se faire que dans les cas de affection thyroïdienne avérée, et il ne faut
surtout pas complémenter à la légère en espérant une résolution quasi
miracle des problèmes uniquement grâce a ce moyen.
77
Conclusion
L’expression diagnostique de l’hypothyroïdie se fait au niveau de très
nombreux systèmes de l’organisme. Les expressions classiques et anciennes
que sont la baisse de l’activité et les troubles cutanés sont dorénavant bien
connues, mais ne sont plus véritablement un défi diagnostique pour le
praticien étant donné la durée d’évolution nécessaire à leur apparition et .
Les modifications de la fonction de reproduction et les troubles
neuromusculaires, de découverte un peu plus récente représentent déjà une
approche plus intéressante des troubles liés à l’hypothyroïdie étant donné la
plus faible fréquence à laquelle ces symptômes sont observés dans l’espèce
canine.
Enfin, les troubles comportementaux représentent une facette de
l’hypothyroïdie qui n’est pour l’instant, pas encore totalement expliquée, ni
explorée, leur mécanisme d’apparition reste encore à explorer, mais étant
donné leur précocité d’apparition, leur détection permet un traitement très
précoce de l’hypothyroïdie.
78
IV. Diagnostic expérimental
L’hypothyroïdie a pendant longtemps été assimilée à une affection
cutanée, malgré la diversité de ses symptômes. Elle peut s’exprimer avec une
grande variété de symptômes, pouvant toucher quasiment tous les systèmes.
Les expressions les plus fréquentes se faisant aux niveaux cutané et
métabolique, mais comme nous l’avons vu auparavant les systèmes nerveux,
reproducteurs, digestifs, etc peuvent eux aussi être touchés. Etant donné la
complexité de cette affection et la diversité d’expression des symptômes, il
est nécessaire d’avoir une démarche diagnostique complète et efficace afin
de ne pas passer à coté de l’hypothyroïdie.
Le diagnostique de l’hypothyroïdie commence tout d’abord par la
recherche de signes cliniques évocateurs, permettant de s’orienter vers
l’hypothyroïdie. Il est en effet nécessaire d’utiliser ces examens
complémentaires uniquement dans les cas où il existe une très forte suspicion
d’hypothyroïdie, afin de confirmer ces soupçons. Sorti de ce contexte de
suspicion, les examens biochimiques à disposition perdent leur puissance
diagnostique.
Ces examens complémentaires sont toutefois très nombreux et il faut
savoir lesquels choisir en fonction de la situation. Il existe des examens
spécifiques et d’autres sensibles. Toutefois, aucun des examens disponibles,
qu’il soit biochimique, hématologique, anatomopathologique n’est
véritablement spécifique d’une hypothyroïdie, et même les dosages
hormonaux doivent être utilisés de manière très prudente en gardant toujours
en tête les signes cliniques enregistrés et l’anamnèse du patient [66, 84].
L’idéal serait de disposer d’un test sensible et spécifique à 100%, mais cela
est évidemment impossible actuellement.
Nous allons voir dans un premier temps quels sont les tests non spécifiques
que l’on effectue afin de renforcer une suspicion d’hypothyroïdie, puis, nous
étudierons les tests diagnostiques spécifiques en essayant de trouver une
méthode diagnostique la plus fiable possible.
A. Analyses non spécifiques
Dans un premier temps, nous allons lister l’ensemble des signes non
spécifiques détectables lors d’une hypothyroïdie et pouvant permettre, en
cas d’absence, d’éliminer l’hypothèse d’hypothyroïdie.
79
1. Signes hématologiques
Comme nous l’avons vu auparavant, une anémie normocytaire
normochrome arégénérative (ou peu régénérative) est observée chez un
grand nombre de chiens hypothyroïdiens. Cette anémie se retrouve avec
une fréquence variant entre 25 et 36% [26, 35, 130], voire 50% pour certains
auteurs.[43]
2. Signes biochimiques
On note très souvent une hypercholestérolémie à jeun (30 à 75% des
cas)[23, 29, 86, 130]. On mesure alors une cholestérolémie sanguine
supérieure à 2,6g/L. Malheureusement, cette hausse du cholestérol sanguin
n’est pas du tout spécifique de l’hypothyroïdie, c’est un signe que l’on
retrouve dans de nombreuses affections (endocriniennes ou non), comme
l’hypercorticisme, les affections rénales, hépatiques le diabète sucré,
etc…[23, 46, 50] Toutefois, dans un contexte clinique évocateur, et à
condition que le prélèvement ait bien été effectué après une diète
respectée de 24 heures, une hypercholestérolémie sera un très bon signe
afin de renforcer l’hypothèse d’une hypothyroïdie. Sorti d’un contexte
clinique associé, il faut se méfier de ce signe très peu spécifique.
D’autres paramètres biochimiques, eux aussi non spécifiques, peuvent
être modifiés en cas d’hypothyroïdie, et donc permettent ou non de
renforcer une suspicion d’hypothyroïdie.
80
•
Une hypercalcémie modérée peut être mesurée chez des chiens
hypothyroïdiens, elle est probablement secondaire à une modification
de la régulation calcique avec hausse de l’absorption intestinale et
diminution de l’excrétion urinaire.[43, 128]
•
Une élévation des fructosamines peut aussi être observée dans certains
cas, probablement suite à une diminution de la vitesse des turn-overs
glucidique et protéique.[35]
•
Une élévation modérée des créatines kinases (CK) est aussi visible dans
un certain nombre de cas. Elle est très peu spécifique chez le chien et
de plus, elle n’est pas systématiquement observée en cas de
myopathie hypothyroïdienne. Elle serait plus vraisemblablement liée à
une altération de l’anabolisme et du catabolisme musculaire ou à une
altération de la perméabilité membranaire des cellules musculaires.[41,
66]
•
On note aussi une hausse des triglycérides et de certaines enzymes
hépatiques, comme les alanines amino-transférases, mais ces signes ne
sont pas non plus spécifiques et n’ont donc que peu d’utilité.[43, 50]
3. Histologie cutanée
Les modifications cutanées peuvent être nombreuses dans le cas des
dysendocrinies. En effet, la plupart de celles possédant des répercussions
cutanées présenteront de nombreuses modifications structurelles :
hyperkératose orthokératosique, kératose folliculaire, atrophie folliculaire, …
Concernant l’hypothyroïdie, trois changements cutanés majeurs peuvent
faire suspecter une hypothyroïdie :
•
Derme à épaisseur augmentée, avec présence de myxoedème
•
Vacuolisation et hypertrophie des muscles érecteurs du poil
•
Mucinose dermique
Ces signes sont utiles pour confirmer une suspicion clinique forte.
4. Modifications hormonales non thyroïdiennes
La sécrétion de nombreuses autres hormones peut être modifiée par
l’action de l’axe hypotalamo-hypophysaire. La sécrétion d’hormone de
croissance (GH) peut être très fortement diminuée, voire supprimée. La
hausse de TSH secondaire, conduit à une stimulation de la production de
prolactine avec les conséquences qui en découlent (lactations anormales).
Les hormones sexuelles que sont LH et FSH sont aussi modifiées en cas
d’absence d’hormones thyroïdiennes (d’où les problèmes reproductifs
évoqués plus tôt).
L’ensemble de ces signes ne peut pas confirmer de façon certaine
l’existence d’une hypothyroïdie, mais ils peuvent renforcer des soupçons émis
par le vétérinaire traitant avant de se lancer dans des analyses spécifiques
aux coûts plus élevés.
81
B. Diagnostic expérimental spécifique
Cela correspond à une exploration fonctionnelle de la thyroïde à travers
différents dosages, biopsie et autres examens, notamment d’imagerie
médicale.
On utilise des dosages hormonaux, des dosages d’anticorps, ainsi que des
tests d’exploration dynamique se basant sur la réactivité de l’axe
thyréotrope.
Au niveau des techniques plus invasives, il existe la possibilité d’utiliser la
biopsie thyroïdienne. L’utilisation de l’imagerie médicale a ses partisans, mais
reste toutefois difficile pour un imageur non expérimenté.
Enfin, la dernière option possible est celle du diagnostique thérapeutique.
1. Modification physiologique de la concentration en
hormone thyroïdienne
Le premier test spécifique à effectuer afin de confirmer une hypothyroïdie
est bien entendu un dosage de T4 (totale ou fraction libre, nous le verrons par
la suite). Mais il faut savoir que différents facteurs physiologiques vont
influencer la concentration en hormones thyroïdiennes.
a) Age
Chez le chien, la concentration en hormones thyroïdiennes varie au cours
de la vie de manière inversement proportionnelle à l’âge, avec l’existence
de 3 paliers [65]:
82
•
Elle est élevée chez le chiot jusqu’à 18 mois : pendant les 3 premiers
mois de la vie, les valeurs de T4 sont deux à cinq fois plus élevées que
celles d’un adulte. Ensuite, T4 redescend à des niveaux normaux suite à
la maturation du système endocrinien. On soupçonne que cette
hausse est liée à une hausse de la TSH afin de permettre au chiot de
maintenir sa température corporelle dans les normes à partir du 10ème
jour.
•
Elle est ensuite normale entre 18 mois et 10 ans avec, chez certains
chiens, une baisse de T4 apparaissant dès l’âge de 6 ans.
•
Elle est enfin à des niveaux subnormaux après 10 ans, avec une
diminution de la réponse à la stimulation par la TSH, mais sans
apparition de troubles particuliers.
b) Race
Comme vu auparavant, il semblerait que, selon les races, les
concentrations en hormones thyroïdiennes chez des animaux sains, soient
différents, les auteurs ayant du mal à s’accorder sur les caractéristiques des
races ayant les concentrations les plus basses.[57, 66] Les lévriers sont
reconnus comme ayant des niveaux hormonaux diminués de moitié par
rapport à toutes les autres races. [127] Les races grandes et géantes auraient
les niveaux hormonaux les plus bas.
c) Variation journalière
Au cours du nycthémère, les concentrations en hormones thyroïdiennes
vont varier et ces variations seront mêmes visibles d’une heure à l’autre pour
un animal donné. Ces variations peuvent modifier les concentrations
hormonales pour des valeurs entre 7 et 34% au cours de la journée, ce qui
n’est pas négligeable. Les valeurs les plus élevées se situant entre 10 et 14
heure, alors que les valeurs les plus basses se situeraient aux alentours de 2
heure du matin, donc quand l’activité de l’animal est la plus basse.[83]
d) Etat d’oestrus ou de gestation
Chez la femelle, les sécrétions de progestérone augmentent l’affinité des
protéines plasmatiques pour les hormones thyroïdiennes, ce qui peut
entraîner une hausse des concentrations totales en T4 et T3. Les chiennes en
dioestrus ou en gestation ont une T4 supérieure aux chiennes en anoestrus,
pro-oestrus ou en lactation. En oestrus, les oestrogènes vont diminuer les
valeurs en T3 et T4.
L’ensemble de tous ces facteurs physiologiques va faire varier les
concentrations hormonales de manière non négligeable. Voilà pourquoi il est
impossible de baser un diagnostique d’hypothyroïdie uniquement sur les
valeurs des dosages hormonaux. Le clinicien doit dans tous les cas se baser
dans un premier temps sur des signes cliniques évocateurs et ensuite utiliser le
dosage des hormones thyroïdiennes à bon escient pour confirmer son
83
diagnostic, tout en tenant compte des facteurs physiologiques pouvant
modifier ces résultats.
2. Exploration fonctionnelle de la thyroïde
Les dosages hormonaux ont une place très importante dans le diagnostic
de l’hypothyroïdie. Ils sont nécessaires, mais en aucun cas suffisants, chacun
ayant ses limites d’interprétation. Ils sont dotés, d’une manière générale,
d’une grande sensibilité, mais malheureusement d’une faible spécificité. De
plus, leur coût n’est pas négligeable et il n’est pas possible de demander aux
propriétaires d’assumer le coût de tout le panel de tests disponibles afin
d’augmenter la spécificité des tests.
Il est nécessaire de baser son diagnostic définitif sur la base d’un bon
diagnostic clinique et expérimental et de pouvoir intégrer tous les facteurs
non thyroïdiens pouvant entrer en compte et modifiant les concentrations en
hormones thyroïdiennes (comme dans le cas de l’hypothyroïdie
fonctionnelle).
Lors d’hypothyroïdie primaire, l’organisme réagit face au déficit de
production par la thyroïde en augmentant la sécrétion de TSH. On a alors une
surstimulation de la glande thyroïde, hypertrophie des structures restantes,
tandis que la part fonctionnelle de la thyroïde diminue progressivement. Les
capacités sécrétoires en T3 et T4 diminuent alors petit à petit jusqu’à ce que
les concentrations ne soient plus suffisantes et que l’on ait apparition
progressive des signes cliniques en fonction du taux de destruction de la
thyroïde.[57, 65]
a) Exploration statique
(1) Dosage de la T4 totale
Il consiste en une mesure de la concentration plasmatique de la TT4 qui
est la principale hormone produite par la thyroïde, sur une prise de sang
isolée. La TT4 est en fait la totalité de la T4 (fraction liée aux protéines (TGB,
TBPA et albumine) plus fraction libre de T4 (fT4)), donc de la pro-hormone à
l’origine, après métabolisation, de la production de T3.
Actuellement, deux méthodes de dosage sont disponibles : la méthode
radio-immunologique : RIA (« radioimmunoassay ») et la méthode immunoenzymologique : ELISA (« enzyme linked immunosorbent assay »)[66]. La RIA
est en temps normal préférable en raison de sa sensibilité supérieure. Il existe
actuellement des tests disponibles en « version canine » c’est-à-dire adaptés
84
à l’espèce canine et il vaut mieux s’adresser à des laboratoires vétérinaires
pour effectuer ces mesures. Les valeurs humaines en effet, sont 3 à 4 fois
supérieures à celle mesurées chez le chiens [83]. Aucune condition
particulière n’est nécessaire pour effectuer ces analyses.
Les valeurs usuelles peuvent un peu fluctuer d’un laboratoire à un autre.
Elles seront généralement exprimées en nanomole par litre (nmol/L). Selon les
auteurs, les valeurs basses chez un animal sain (euthyroïdien) peuvent varier
de 10 à 20 nmol/L et jusqu’à 45-55nmol/L pour les valeurs hautes.[65, 66, 84,
85] On peut donc voir que les valeurs ont une variabilité allant du simple au
double (pour les valeurs basses tout du moins). De plus, il pourrait être fort
utile de posséder des tables de références propres à chaque race, étant
donné la grande variabilité existant entre celles-ci.[44]
En cas de valeur de T4 normale ou élevée, la valeur diagnostique est très
bonne : le chien a une très faible probabilité d’être hypothyroïdien. Il existe
en effet très peu de faux négatifs, il faut tout de même noter que les
traitements à base de certaines molécules (progestagènes, halothane, …)
sont capables d’augmenter la valeur de TT4, de même que l’état d’oestrus,
ou la présence de certains anticorps (sujet que nous aborderons tout à
l’heure).
Au contraire, en cas de valeur de T4 basse, la valeur diagnostique est très
faible. Il est impossible de savoir quelle est l’origine de la diminution
(affections intercurrentes, traitements mis en place, …) et si elle est
véritablement liée à une hypothyroïdie.
Il existe certains biais à cette méthode de dosage, car elle mesure la
concentration totale en T4 et donc les résultats sont fortement liés à la
fraction de T4 liée aux protéines de transport. En cas de diminution de ces
dernières, on aura une baisse de TT4, alors que la fT4, forme pouvant être
métabolisée, sera normale, voire augmentée. De plus, les anticorps antithyroxine peuvent modifier ces résultats, soit en les augmentant, soit en les
diminuant.
Le dosage de T4 est probablement un très bon examen complémentaire
de première intention, même si il peut dans certains cas être difficile
d’interpréter des valeurs basses de TT4, surtout lorsqu’elles sont proches des
normes.
(2) Dosage de la T4 libre (fT4)
Cela consiste en une mesure de la concentration plasmatique en T4 libre
(fT4) sur une prise de sang isolée. La T4 libre ne représente qu’une très faible
minorité de la T4 totale (moins de 0.1%). C’est cette part uniquement qui est
disponible pour les tissus de l’organisme pour y être transformée en T3. La
part de T4 liée aux protéines est juste un réservoir et un tampon servant à
85
maintenir une concentration stable en fT4 dans le sang [65] (on remarque ce
rôle notamment lors d’hypothyroïdie fonctionnelle, la part de T4 liée aux
protéines diminue, tandis que la part de T4 libre, elle, reste stable).
Plusieurs méthodes sont actuellement disponibles afin d’effectuer ce
dosage de fT4 :
•
La dialyse à l’équilibre est la méthode de référence actuelle pour
doser la T4 libre. Elle possède une sensibilité et une spécificité très
élevée (au-dessus de 0.90). Cette technique d’analyse possède tout
de même des désavantages. Elle nécessite beaucoup de temps
pour être réalisée. De plus, elle est relativement coûteuse. Elle n’est
donc pas adaptée à une utilisation commerciale en laboratoire.
•
La deuxième technique est basée sur des procédés radioimmunologiques (RIA) et est beaucoup plus adaptée à une
utilisation à plus grande échelle en laboratoire. Son coût est, en
effet, beaucoup moins élevé et la technicité de l’examen est plus
simple et nécessite une durée de réalisation plus courte que pour la
dialyse à l’équilibre. Malheureusement cette technique est basée
sur des réactifs provenant des tests biochimiques de laboratoires de
médecine d’humaine, la sensibilité et la spécificité sont donc moins
bonnes
•
Enfin, la dernière technique disponible est en quelque sorte une
association des deux précédentes : c’est la dialyse à l’équilibre
modifiée. Elle débute par une courte phase de dialyse et utilise
ensuite avec une technique de radio immunité plus sensible. Cette
dernière technique allie les avantages des deux précédentes : une
bonne sensibilité et une bonne spécificité alliées à un coût
raisonnable et une durée de manipulation moins longue que la
dialyse complète. [6, 44, 84]
Néanmoins, les concentrations sériques en fT4 semblent moins influencées
par des facteurs extra-thyroïdiens que la TT4. De plus, le dosage de la fT4 est
moins modifié par la présence ou non d’anticorps anti-thyroïdien [31]. Les
valeurs varient normalement entre 10 et 35 pmol/L [51, 120].
L’utilisation des résultats est sensiblement la même que pour la TT4 : très
bonne valeur exclusive en cas de valeur élevée, mais faible valeur
diagnostique en cas de valeur faible.
86
(3) Dosage de la T3 totale
Cela consiste à mesurer la concentration plasmatique total en T3 (TT3). La
T3 est la seule hormone véritablement active au niveau cellulaire, c’est elle
seule qui peut activer les réponses au niveau cellulaire. Il paraît donc logique
que le dosage de référence devrait être celui-ci afin de vérifier un bon
fonctionnement thyroïdien. En réalité, ce paramètre n’est d’aucune utilité
dans le diagnostic de l’hypothyroïdie. La majorité de la T3 est en effet
produite directement au niveau cellulaire par désiodation de la T4. Les
cellules cibles sont normalement toutes capables d’effectuer cette
désiodation et donc les résultats du dosage de la T3 (que l’on dose la
fraction libre ou liée) n’est en aucun cas l’image de l’activité thyroïdienne.
Le dosage de TT3 de manière isolée n’est donc pas un test utile dans le
diagnostic de l’hypothyroïdie, il n’apporte aucune indication diagnostique
fiable sur la fonction thyroïdienne.[6, 44, 51, 66, 120]
(4) Dosage de la reverse T3
On peut parler de l’existence d‘un test permettant de mesurer la
concentration en reverse T3 (rT3). Ce composé est le produit de la
dégradation de T4, par désiodation de la T4 en 5 lors du métabolisme des
hormones thyroïdiennes. En temps normal, rT3 représente environ ¼ de la
valeur totale de T3. La part de rT3 peut augmenter dans certains processus
particuliers, comme dans le cas d’hypothyroïdie fonctionnelle où la voie
métabolique produisant la rT3 sera favorisée vis-à-vis de celle entraînant la
production de T3. Toutefois, ce dosage n’est réalisé que dans peu de
laboratoires et n’est pas utilisé dans l’espèce canine du fait de son utilité
quasi inexistante.
(5) Dosage de la thyréotropine canine (cTSH)
La thyréotropine est le modulateur majeur de l’activité thyroïdienne. Cette
hormone est directement produite par l’hypophyse et agit de manière
positive sur la sécrétion d’hormones thyroïdiennes. Sa production est
directement sous régulation de la TRH (hormone produite par
l’hypothalamus) et sous rétrocontrôle négatif des hormones T4 et T3. En cas
d’hypothyroïdie, on peut donc logiquement s’attendre à une augmentation
de la TSH, du fait de l’absence de rétrocontrôle négatif par T3 et T4.
Depuis une dizaine d’années, la possibilité de doser la TSH canine
endogène est disponible dans de nombreux laboratoires vétérinaires. Il a
pendant un moment été question de réussir à utiliser le dosage de la TSH
87
comme test diagnostique unique concernant l’hypothyroïdie canine, de la
même façon que l’utilisation qui en est faite en médecine humaine. Une telle
utilisation nécessiterait une sensibilité de 100% pour ce test, c’est-à-dire, une
capacité à détecter la totalité des animaux atteints, et malheureusement la
sensibilité de celui-ci n’est pas à la hauteur pour une telle utilisation. En effet,
on aurait approximativement ¼ des chiens présentant une hypothyroïdie
primaire diagnostiquée avec certitude qui présenterait des concentrations
de TSH dans les normes.
Il existe actuellement plusieurs types de tests permettant le dosage de la
TSH :
•
mesure immunologique utilisant des anticorps marqués radioactivement,
•
mesure immunologique utilisant des anticorps chimioluminescent
•
technique ELISA
Les deux premières techniques sont actuellement les plus performantes et
les plus utilisées dans la majorité des études effectuées. la technique par
chimioluminescence proposée par « Diagnostic Products Corporation »
semble être le procédé possédant le plus de précision dans ces mesures, et
très probablement la plus grande sensibilité de détection [96]. Toutefois,
lorsque l’on se retrouve en présence de valeurs de TSH basses (proches ou
dans les normes), il semblerait que les trois techniques ne possèdent plus la
précision nécessaire à une bonne mesure de la concentration en TSH.
Ces trois tests utilisent des techniques de détection dites polyclonales,
c’est-à-dire utilisant plusieurs types d’anticorps pour la fixation, ceci
permettant
d’augmenter
la
sensibilité
du
test,
en
diminuant
malheureusement sa spécificité. Le problème dans la détection de
l’hypothyroïdie par mesure de la TSH se situant au niveau de la sensibilité, il
vaut mieux prendre cette option, plutôt que de partir sur un test de détection
monoclonal qui possèdera, certes une meilleure spécificité, mais qui laissera
non détectée une part des animaux atteints.
Dans la majorité des cas, l’exploration statique de la fonction thyroïdienne
sera suffisante pour le vétérinaire praticien classique. En se basant sur une
forte suspicion clinique, il couplera l’utilisation des dosages de T4 (fraction
totale la plupart du temps) et des dosages de la TSHc. En cas de difficulté
dans le diagnostic, le dosage de la T4 libre en dialyse à l’équilibre sera
envisagé, pour apporter des éléments d’interprétation supplémentaires en
s’affranchissant des influences extra-thyroïdienne.
88
b) Exploration dynamique
L’exploration dynamique a été pendant un moment considérée comme
une grande avancée dans le domaine du diagnostique de l’hypothyroïdie.
Elle semblait apporter un outil diagnostique puissant alliant à la fois sensibilité
et spécificité. Néanmoins, l’interdiction d’utiliser de la TSH bovine pour la
réalisation de ce test a rendu l’exploration dynamique de l’axe thyréotrope
totalement obsolète, de plus, il faut rappeler que l’existence de réactions
anaphylactiques très violentes, pouvant entraîner la mort de l’animal rendait
déjà l’utilisation de ce test assez risquée.
Il reste toutefois la possibilité d’utiliser de la TSH recombinante humaine
pour effectuer ces tests. Son efficacité a été démontrée et elle possède les
qualités nécessaires pour une utilisation dans l’espèce canine avec
l’existence de protocoles codifiés pour son utilisation.[11, 12] Le coût
extrêmement élevé (une boîte de deux ampoules permettant d’effectuer le
test sur 25 à 30 chiens coûtent aux alentours de 450€ HT) et son utilisation
réservée normalement au milieu hospitalier humain en rende l’utilisation
utopique.
L’épreuve de stimulation à le TRH n’apporte rien dans l’espèce canine, les
résultats étant trop inconstant d’un chien à l’autre.
3. Mesure des titres d’anticorps.
Concernant l’espèce humaine, l’antigène thyroïdien le plus commun
entraînant la production d’anticorps lors de thyroïdite est la TPO, il s’agit de
l’enzyme type peroxydase intervenant dans la production des hormones
thyroïdiennes. Néanmoins, dans l’espèce canine, il n’a pas été possible de
retrouver le rôle de cet antigène dans le déclenchement de thyroïdite. Les
anticorps anti-TPO ne sont donc en aucun cas de bons marqueurs
d’affections thyroïdiennes. D’autres anticorps sont présents et recherchés en
cas de thyroïdite, c’est ce que nous allons aborder dans les paragraphes
suivants.
a) Anticorps anti-thyréoglobuline.
On a pu détecter la présence d’anticorps anti-hormones thyroïdiennes
(que l’on notera TgAA) dans l’espèce canine depuis les années 80 [20]. Cela
a pu paraître paradoxale, étant donné que les hormones T3 et T4 ne
possèdent pas un poids moléculaire suffisant pour déclencher la production
d’anticorps. En effet, il faut en temps normal un poids moléculaire compris
entre 10 et 20 000 Dalton afin de déclencher la production d’anticorps. Il
89
semblerait qu’une association se fasse entre ces hormones thyroïdiennes, et
la thyroglobuline relachée hors de la thyroïde en cas de thyroïdite
lymphocytaire, qui sert alors de molécule présentatrice d’antigène auprès du
reste du système immunitaire. Ce couplage permet alors la production
d’anticorps. Selon que la fraction de thyréoglobuline soit ou non encore
reliée à un fragment de thyroxine iodée, on aura formation de différents
types d’anticorps :
•
Soit de type T3AA lorsqu’ une tri-iodothyroxine est liée à la fraction
de thyréoglobuline reconnue par le système immunitaire, cet
anticorps étant dirigé contre T3.
•
Soit de type T4AA lorsqu’une tétra-iodothyroxine est liée à la fraction
de thyréoglobuline reconnue par le système immunitaire
•
Soit, il arrive que la fraction de thyréoglobuline reconnue par le
système immunitaire ne comporte aucune hormone thyroïdienne
fixée et dans ce cas, on aura production de TgAA, anticorps n’étant
pas dirigé contre l’une ou l’autre des hormones thyroïdiennes en
particulier.
La présence de ces anticorps anti-thyroïdien semble être un bon indice de
thyroïdite lymphocytaire, que les symptômes soient déclarés ou latents.[107]
Selon l’hypothèse de continuité entre thyroïdite lymphoplasmocytaire et
atrophie idiopathique, ils sont un bon marqueur de l’intensité de la thyroïdite.
L’intensité de la concentration en anticorps semble même être corrélée
avec la gravité des symptômes observés. Ils sont même encore décelables
dans certains cas d’atrophie idiopathique, mais la plupart du temps, on ne
retrouve plus leurs traces lors des analyses, probablement à cause de
l’ancienneté de la thyroïdite et donc d’absence de stimulation antigénique
au moment de l’analyse (si l’on suit l’hypothèse de lien chronologique entre
thyroïdite lymphocytaire et atrophie idiopathique).
D’après les derniers travaux effectués, leur présence chez des chiens
hypothyroïdiens varie selon la race à laquelle on a affaire. Ils ne peuvent
donc pas être véritablement utilisés comme outil diagnostique de
l’hypothyroïdie à cause de cette variabilité. Toutefois, on a pu mettre en
évidence leur présence chez des animaux présentant une thyroïdite n’étant
pas encore exprimée cliniquement. Ils peuvent donc être utilisés afin de
prévoir en quelque sorte l’apparition d’une hypothyroïdie clinique.[57]
Il ne faut toutefois pas négliger l’existence d’animaux présentant des
anticorps anti-thyroïdien, mais sans aucun symptômes et n’ayant pas évolué
vers l’hypothyroïdie [108]. Dans des cas tels que ceux-ci, la présence de ces
anticorps n’a pas encore été élucidée.
90
b) Cas des anticorps T3AA et T4AA
Le dosage des anticorps directement dirigés contre T3 et contre T4 ne
semble toutefois pas véritablement posséder d’intérêt dans le diagnostic
direct de l’hypothyroïdie. L’importance de leur présence est plus à
rechercher du coté des dosages hormonaux (et de leurs résultats) effectués
en première intention et que nous avons vu tout à l’heure.[57] Il semblerait en
effet que dans les dosages par méthode immunologique (ELISA, RIA), la
présence de ces anticorps pourrait modifier les résultats obtenus. Les
interactions engendrées par ces anticorps peuvent être dans les deux sens et
entraîner soit des hausses soit des baisses des valeurs mesurées (cela diffère
en fonction de la méthode utilisée pour séparer les radio-ligants des
anticorps.).[57]
Il est nécessaire d’utiliser la technique de dialyse à l’équilibre pour mesurer
les concentrations en T4 et T3 au mieux afin de pouvoir éliminer le biais
pouvant être constitué par ces anticorps.
La recherche de ces anticorps ne montre donc que très peu d’utilité en
première intention pour le diagnostic de l’hypothyroïdie dans l’espèce
canine. Le titrage des T3AA et T4AA peut tout de même avoir une grande
utilité, par exemple dans les cas ayant une clinique très évocatrice et pour
lesquels on retrouve des concentrations hormonales en T4 et T3 dans les
normes (et que l’on aurait donc tendance à classer comme euthyroïdien) ou
une absence de réponse à la stimulation par la TSH avec une concentration
basale normale en T4.
Le dosage des anticorps (TgAA ou anti-T3, anti-T4) ne peut donc pas être
utilisé seul pour le diagnostic de l’hypothyroïdie, mais il peut être utile en
association avec d’autres tests, ainsi que pour les diagnostics précoces de
thyroïdite lymphocytaire.
4. Biopsie thyroïdienne
Cette technique diagnostique est la meilleure méthode actuelle
concernant le diagnostic d’hypothyroïdie. Elle est d’ailleurs la seule à avoir
une valeur diagnostique quasiment égale à 100%. Le problème d’une
utilisation systématique réside dans la difficulté de sa réalisation. Dans de
nombreux cas d’hypothyroïdie, la glande thyroïdienne présentant une
atrophie.[43, 51, 65] Elle nécessite en effet la nécessité d’une chirurgie
exploratrice (la thyroïde pouvant en effet avoir une place variable le long de
la trachée), avec hémi-thyroïdectomie afin d’obtenir un matériel suffisant afin
d’obtenir des images et une interprétation correctes. D’autres techniques
91
préconisent la réalisation d’une biopsie à l’aiguille fine, mais dans ce cas-là, il
peut parfois être plus difficile d’interpréter les images obtenues.
Les images observées sont celles décrites précédemment :
•
Diminution ou disparition des follicules thyroïdiens lors d’hypothyroïdie
primaire. Ces images peuvent être liées soit à une thyroïdite
lymphocytaire, soit à une atrophie idiopathique.
•
Distension des follicules thyroïdiens par la substance colloïde lors
d’hypothyroïdie secondaire (déficit en TSH, très rare dans l’espèce
canine.)
Les complications les plus fréquentes des biopsies thyroïdiennes sont le
risque hémorragique et les altérations pouvant être faites aux glandes
parathyroïdes.[92]
Malgré le très fort pouvoir diagnostique de ce test, il n’est que très peu
utilisé dans l’espèce canine du fait de la difficulté de sa réalisation et de son
caractère invasif.
C. Méthodes diagnostiques d’avenir
Nous venons de voir quels étaient les outils diagnostiques actuellement à
la disposition du clinicien dans le diagnostic de l’hypothyroïdie, mais il existe
d’autres méthodes envisageables, qui sont pour l’instant encore réservée plus
ou moins au champ expérimental, mais qui seront peut-être dans l’avenir des
moyens diagnostiques classiques.
1. Scintigraphie
Dans l’espèce canine, cette technique est réservée à des fins
expérimentales. En effet, l’équipement nécessaire, l’utilisation de matériaux
radioactifs (Iode131 ou Technetium99) et la technicité nécessaire rendent
l’utilisation de la scintigraphie dans l’espèce canine impossible pour la
médecine vétérinaire de routine.
92
Pour information, elle révèle une accumulation thyroïdienne très faible,
voire nulle, du produit radioactif dans le cas d’hypothyroïdie, alors que celleci est normale chez des animaux euthyroïdiens. Toutefois, cette distinction est
difficile à effectuer, l’accumulation de produit, même chez un animal
euthyroïdien étant difficile à observer et il faut bien souvent utiliser un matériel
de détection très précis pour avoir des mesures interprétables.[42]
2. Echographie
Il semblerait que l’utilisation de l’échographie pour diagnostiquer
l’hypothyroïdie puisse être envisagée. Cette technique est relativement
difficile et couple 5 paramètres observables à l’échographie. Ces cinq
paramètres sont :
•
Une diminution de l’échogénicité de la thyroïde
•
Une absence d’homogénéité au niveau de la thyroïde
•
Une perte de régularité de la capsule glandulaire
•
Une forme anormale des lobes de la thyroïde
•
Une diminution relative du volume de la thyroïde
La sensibilité propre de chacun de ces paramètres se situe aux alentours
de 75%, mais en couplant l’ensemble de ces paramètres, on arriverait à une
sensibilité de 95%. L’utilisation de l’échographie pourrait donc permettre de
disposer d’un examen complémentaire non invasif et ne nécessitant pas de
disposer d’un laboratoire vétérinaire afin d’effectuer des analyses
biochimiques précises.[136]
Il reste tout de même un frein important à l’utilisation de cet examen en
routine pour diagnostiquer l’hypothyroïdie : les sondes échographiques
nécessaires pour un tel examen coûtent extrêmement chères et la technicité
requise par l’imageur est très élevée.
3. Diagnostic thérapeutique
Lorsque l’on se retrouve face à une forte suspicion d’hypothyroïdie
clinique et/ou biochimique mais que le doute subsiste tout de même ou
quand les propriétaires ne veulent pas assumer le coût d’examens
complémentaires biochimiques, il est possible de procéder alors à une
supplémentation en hormones thyroïdiennes de 8 à 12 semaines et d’en
observer les effets et conséquences sur les troubles observés et soupçonnés
comme étant secondaires à une hypothyroïdie.
93
Les effets d’une supplémentation d’une telle durée chez des animaux
sans déficit en hormones thyroïdiennes ne semblent pas avoir de
conséquences véritablement délétères pour des chiens sains. On observe
tout au plus quelques troubles digestifs et comportementaux, disparaissant à
l’arrêt de la supplémentation. Ce type de diagnostic thérapeutique doit
néanmoins rester exceptionnel, étant donné son intérêt scientifique tout de
même limité du fait de l’effet non spécifique des hormones thyroïdiennes sur
la pousse du poil et le métabolisme en général [116] et de l’utilisation abusive
pouvant avoir lieu de la part dé vétérinaires peu compétents.
Ce procédé doit rentrer dans une démarche diagnostique correcte et
suivie et doit répondre à certaines règles [66]:
•
Eliminer les causes possibles d’hypothyroïdie fonctionnelle
•
Donner la bonne dose de L-thyroxine (10 à 20 µg/kg 2 fois/j) pendant
une période suffisamment longue (8 à 12 semaines)
•
Faire un contrôle avant et 5 heures après la prise du traitement de la
thyroxinémie et interpréter le résultat en fonction de la clinique
observée
•
Arrêter la supplémentation au bout d’un temps et regarder si l’on a
retour des signes cliniques ou si ceux-ci ont rétrocédé sans rapport
avec le traitement mis en place (attention durée parfois longue avant
la réapparition de symptômes (plusieurs semaines))
•
Garder en tête le fait qu’une supplémentation longue et irréfléchie
peut tout de même causer des dommages
Comme nous pouvons donc le voir, il existe de nombreux moyens
diagnostiques à la disposition du praticien afin de diagnostiquer
l’hypothyroïdie, tous n’ayant pas la même efficacité, ni la même disponibilité
pour le praticien. Le praticien doit avoir sa propre approche diagnostique
efficace et claire et devra être capable de l’adapter en fonction de sa
clientèle et du budget dont celle-ci dispose.
Voici une approche diagnostique pouvant être proposée afin d’aboutir à
un diagnostic correct :
94
Chien présentant des signes
cliniques suggérant
l’hypothyroïdie
Résultats d’hématologie et biochimie compatibles avec l’hypothyroïdie
et/ou excluant la présence d’une maladie systémique
T4T > 15 mmol/L
T4T > 15 mmol/L
Euthyroïdie
Dosage de la
TSH
T4T dim (<15 mmol/L) et
TSH aug (>0,6mg/mL)
Résultats discordants
T4T dim, TSH Norm
Hypothyroïdie
Répéter les tests 4 à 8
semaines plus tard et/ou
combiner T4L et TSH
95
Conclusion
Pour aboutir à un diagnostic correct d’hypothyroïdie, le praticien ne doit
surtout pas se jeter à l’aveuglette dans le panel de tests à sa disposition. Il
doit tout d’abord, grâce à un examen clinique correctement effectué,
s’orienter ou non vers une hypothèse d’hypothyroïdie.
Une fois celle-ci clairement établie, il pourra alors avoir recours aux
différents tests disponibles afin de confirmer ou d’infirmer l’hypothèse émise
auparavant. Ceux-ci sont nombreux et ne possèdent pas tous la même
puissance diagnostique. De plus, pour le praticien classique, la totalité des
examens complémentaires de point ne sont pas forcément disponibles ;
certains restent en effet réservés au domaine de la recherche.
Il lui faudra donc apprendre à utiliser correctement les différents examens
complémentaires à sa disposition afin de pouvoir en tirer le maximum
d’information pertinentes en fonction des signes cliniques qu’il aura pu
observer auparavant. Même s’il existe des tests aussi performants que la
scintigraphie, la biopsie thyroïdienne ou l’échographie de la glande thyroïde,
actuellement, le dosage de T4 couplé à celui de TSH semble suffisant afin
d’obtenir un bon diagnostique de l’hypothyroïdie.
96
V. Traitement de l’hypothyroïdie
Comme nous l’avons vu, l’hypothyroïdie est due à un manque
d’hormones thyroïdiennes suite à la destruction (ou à l’atrophie) de la glande
thyroïde. Dans un premier temps, nous allons voir comment s’effectue le
traitement de l’hypothyroïdie, puis nous allons étudier la possibilité d’utiliser
des hormones et des analogues thyroïdiens dans le traitement de l’obésité.
On peut citer pour mémoire le traitement du coma myxoedémateux (état
« terminal » de l’hypothyroïdie en quelque sorte), pour lequel on procède à
l’administration de L-thyroxine en intra-veineux couplé aux mesures de
réanimation classique (oxygénation, perfusion, etc…)[64].
A. Utilisation classique de la lévothyroxine
Le traitement consiste en une supplémentation hormonale à mettre en
place à vie. Il faut toutefois différencier les hypothyroïdies fonctionnelles pour
lesquelles le traitement de la cause sous-jacente est primordial avant toute
supplémentation.[6, 43] Dans tous les cas, des contrôles réguliers doivent être
effectués afin d’ajuster le traitement.
1. Choix du traitement
Il a, pendant un temps, été envisagé l’existence de différentes possibilités
de traitement, notamment dans le choix des hormones à administrer.
Actuellement, il n’est plus concevable d’administrer à un animal une
supplémentation autre qu’à base de L-Thyroxine. L’administration de T3 pose
en effet de nombreux problèmes rendant son utilisation impossible (durée de
vie très courte, risque de thyréotoxicose plus élevés, impossibilité
d’adaptation de l’animal au traitement, etc). L’utilisation de T3 peut même
être considérée par certains comme étant une faute professionnelle.
La lévothyroxine sodique est actuellement la molécule à utiliser. Elle est
issue d’une production synthétique, plus stable que les produits d’origine
naturelle. Il existe plusieurs produits disponibles actuellement, soit sous forme
solide (Levothyrox ND, médicament provenant de l’humaine et dont le
dosage est peu adapté, Forthyron ND), soit sous forme liquide (Leventa ND,
AMM valable en France, mais produit non encore commercialisé, disponible
dans un futur proche). Chacune de ces présentations ayant ses avantages et
97
ses inconvénients, la forme liquide permettant un dosage plus précis et une
facilitée d’administration augmentée.
L’absorption de la lévothyroxine lors d’un traitement réalisé per os est
relativement faible et tourne autour de 20% de la substance administrée
oralement. De plus, si ce traitement n’est pas réalisé chez un animal à jeun,
l’absorption diminue encore de 50% et seul 10% de la T4 seront absorbés au
niveau intestinal.[120]
Concernant la dose et le rythme d’administration, différentes possibilités se
présentent au vétérinaire traitant qui va souvent adapter le traitement en
fonction de l’animal.
Classiquement, on utilise une dose de départ de 20 µg/kg/j que l’on
administre en deux fois au démarrage du traitement, pour ensuite passer à
une administration quotidienne. D’autres recommandations préconisent une
dose adaptée à l’animal, non pas en fonction du poids de celui-ci, mais de
sa surface corporelle. La dose recommandée étant alors de 0,5mg/m².Il n’a
pas encore été possible de trancher entre une administration uni ou
biquotidienne.
En effet, si l’on veut obtenir des concentrations en hormones thyroïdiennes
sous forme de plateau, l’administration doit se faire à demi-dose, deux fois
par jour afin d’obtenir une concentration stable.
Toutefois, la sécrétion d’hormones thyroïdiennes semble se faire de
manière pulsatile,[83] voilà donc pourquoi la prise quotidienne est conseillée
par une autre partie de la communauté scientifique : des concentrations
hormonales en plateau vont avoir un rétrocontrôle négatif sur les sécrétions
de TSH (ce qui est sans conséquences) mais aussi sur la sécrétion de TRH (qui
elle aussi joue aussi un rôle dans la régulation d’autres hormones telles la
mélatonine, la prolactine,…). Suivant cette hypothèse, il est recommandé de
procéder à une administration unique du traitement, à la dose de 20 µg/kg le
matin, pour permettre à l’animal de disposer d’une concentration maximale
en hormone thyroïdienne aux moments de la journée où celui-ci est le plus
actif.[120]
Les animaux présentant des facteurs de risque tels que des problèmes
cardiaques, une insuffisance rénale sous-jacente, du diabète, etc, doivent
faire l’objet d’une surveillance particulière lors de la mise en place de ce
traitement, et chez eux, l’administration du traitement peut se faire en deux
prises plutôt qu’une et de plus, à une dose plus faible que l’on pourra
augmenter par la suite en cas de non réponse ou de réponse incomplète de
la part de l’animal.
98
2. Ajustement du traitement
Afin d’adapter le traitement, il faut pour le praticien se baser à la fois sur
les signes cliniques et leur amélioration, mais aussi sur des paramètres
biochimiques précis.
Une amélioration des signes cliniques généraux devrait normalement être
visible 1 à 4 semaines après le début du traitement. La hausse de l’activité
générale et l’amélioration du comportement, avec une disparition de la
faiblesse et de la léthargie pouvant être visibles dès la fin de la première
semaine de traitement [120]. Toutefois, ces améliorations peuvent mettre
quelques semaines à apparaître.[2, 68]
Les réponses cutanées (repousse du poil, amélioration de la qualité de la
peau) prennent plus de temps. Elles peuvent nécessiter des durées entre 3 et
6 semaines avant qu’une amélioration ne soit visible, la résolution complète
de l’alopécie, de l’hyperpigmentation et de la séborrhée pouvant durer
quelques mois.[28, 114]
Concernant les troubles cardio-vasculaires, ceux-ci sont plus longs à
disparaître après la mise en place du traitement, une durée de 2 à 3 mois ne
paraît pas anormal pour un retour à des paramètres échographiques et
électro cardiographiques normaux.[53, 68, 95, 112]
Les problèmes relatifs au système nerveux répondent, eux, relativement
rapidement au traitement, les premiers signes d’amélioration étant visibles au
bout de durées comprises entre 4 et 8 semaines, mais un retour complet à la
normale sera lui beaucoup plus long à obtenir et pourra s’étaler sur une
durée allant jusqu’à plus d’un an, surtout concernant le système nerveux
central.[8, 70, 74, 104, 105] Bien que la durée de rémission soit très longue,
toutes ces affections nerveuses ont un excellent pronostic de récupération
sous supplémentation hormonale.
Les contrôles biologiques doivent être effectués après une durée de
traitement suffisamment longue pour permettre à l’organisme d’atteindre des
concentrations sanguines hormonales suffisantes. Il lui faut, en plus du temps
d’absorption et de normalisation de la concentration en T4, le temps de
réagir au niveau physiologique à cette hausse de concentration au niveau
de son métabolisme général. La conversion de T4 en T3 va aussi modifier ces
concentrations sanguines. Une durée de 1 mois semble correcte afin de
laisser à l’organisme le temps de s’adapter au traitement.
Les dosages effectués seront les mêmes que ceux entrant en jeu dans la
mise en place d’un diagnostic : dosage de T4 (Totale ou libre), de T3, de la
TSH, … Et de la même manière que précédemment, le clinicien va choisir le
test le plus approprié. Les dosages de la T4 ou de la TSH sont les tests à utiliser
en priorité, de la même manière que lors de la recherche diagnostique. Cela
permettra d’adapter le traitement et d’éviter des surdosages pouvant être
99
nocifs et entraîner des thyréotoxicoses en cas de surdosage à long terme. Il
permettra donc de mettre en évidence un surdosage, un sous-dosage, ou un
rythme d’administration inadapté.
Le principe est de doser la concentration en T4 dans le sang avant et 4 à 6
heures après la prise du traitement. On devra normalement trouver des
valeurs normales ou basses à T0 et des valeurs normales à hautes à T+6h.
L’interprétation des résultats biochimiques doit toujours se faire en corrélation
avec la clinique de l’animal :
•
Amélioration clinique, test biologique normal : le traitement est
poursuivi selon la prescription actuelle et un prochain contrôle est
effectué 6 mois plus tard.
•
Amélioration clinique, test biologique révélant des concentrations en T4
élevées : diminution de la dose de L-Thyroxine prescrite ou passage à
une prise unique dans les cas à 2 prises. Contrôle 4 à 6 semaines plus
tard pour réévaluer l’animal. Recherche de signes de thyréotoxycose
•
Amélioration clinique moyenne, test normal : poursuivre le même
traitement pendant 6 semaines et recontrôler à ce moment-là
•
Amélioration clinique moyenne, test montrant des concentrations en T4
élevées : envisager une erreur diagnostique possible, les effets positifs
du traitement peuvent être reliés aux effets non spécifiques des
hormones thyroïdiennes sur le métabolisme
•
Absence d’amélioration clinique, test montrant des concentrations en
T4 normales ou élevées : effectuer une nouvelle recherche
diagnostique, dans ce cas, il est fort possible que le clinicien se soit mal
orienté lors de son diagnostic
•
Amélioration clinique moyennement satisfaisante, tests biologiques
révélant des concentrations en T4 basses : augmenter la dose de LThyroxine de 50% et réévaluer l’animal dans 6 semaines.
•
Aucune amélioration clinique, tests révélant des valeurs de T4 basses :
discuter avec le propriétaire de la rigueur d’administration du
traitement à son animal, vérifier les erreurs et les biais pouvant entrer en
jeu. Doubler la dose et repartir sur une durée de traitement de 6
semaines, puis réévaluer. En cas de persistance de telles anomalies, il
faut peut-être envisager de changer de traitement et de passer à une
autre forme de supplémentation (T3 ou association T4, T3)
Une absence de modification au niveau des symptômes et de l’état
général du chien après une durée de traitement de 6 à 8 semaines (à
condition, bien entendu que celui-ci ait été correctement effectué), doit
toujours amener le clinicien à remettre en cause son diagnostic et à
rechercher quelles peuvent être les causes de l’échec de ce traitement
(mauvaise prise des comprimés, lassitude du propriétaire, coût trop élevé,
100
mauvaise absorption intestinale, défaut de conversion périphérique, …). En
cas de problème d’absorption ou de défaut de conversion au niveau
périphérique, il va falloir comme dit précédemment modifier la nature de la
supplémentation hormonale en passant peut-être à une forme mixte T3-T4.
Les affections intercurrentes ou un traitement concomitant peuvent aussi
être responsables d’échec.
L’échographie peut être utilisée comme outil de contrôle, à condition que
celle-ci ait déjà été utilisée lors du diagnostic afin de pouvoir avoir des
éléments de comparaison entre les images pré et post-traitement. Une
diminution de la taille et du volume de la thyroïde serait observable dans le
cas d’un traitement adapté.[136]
3. Complication du traitement : la thyréotoxicose
On appelle thyréotoxicose l’intoxication consécutive à un surdosage
d’hormones thyroïdiennes. Celle-ci peut s’accompagner de valeurs
sanguines de T4 dans les normes. Il faut donc se fier plus à la présence ou non
de signes évocateurs.
Les symptômes de la thyréotoxycose sont [2, 68, 92]:
•
Troubles du comportement en hyper : anxiété, agitation,
agressivité
•
Tremblements
•
Polypnée, très commune, parfois à relier à des possibles troubles
cardio-vasculaires de type congestifs
•
Polyuro-polydypsie
•
Polyphagie
•
Hyperthermie
•
Amaigrissement rapide
•
Diarrhée
•
Tachycardie
Ces symptômes sont ceux observés dans les premiers temps lors d’une
supplémentation trop importante. Lorsque celle-ci persiste durant une longue
durée, des dommages cardiaques et rénaux vont être déclenchés par
l’action des hormones thyroïdiennes.
Au niveau cardiovasculaire tout d’abord ; de sévères affections peuvent
être induite. Une auscultation anormale est rapidement observable, avec
apparition de souffles systoliques et de bruits de galop lorsque la durée du
traitement est longue. L’origine de ces souffles peut être recherchée du côté
101
des régurgitations mitrales et tricuspides ou de celui des obstructions
systoliques. A l’examen électrocardiographique, on peut mesurer des
anomalies telles que des tachycardies sinusales ou des hypervoltages de
l’onde R. A la radiographie, une cardiomégalie gauche est dans ce cas
presque toujours observée. La conséquence de cet état est l’insuffisance
cardiaque congestive qui se présente dans les cas les plus graves. Dans tous
les cas, ces modifications seront accompagnées de hausses de la pression
artérielle pouvant entraîner rétinopathies et autres affections oculaires.
Des troubles rénaux sont également déclenchés lors d’administration de
doses trop élevées ou non nécessaires lors du traitement de l’hypothyroïdie.
On a une baisse du débit de filtration glomérulaire qui va être à l’origine de
l’installation d’une insuffisance rénale par glomérulopathie. Celle-ci pouvant
entraîner l’animal vers une insuffisance rénale aigue.[135]
Il est relativement rare d’observer des complications et des effets
secondaires chez le chien, étant donné le turnover rapide des hormones
thyroïdiennes dans cette espèce.[83] Des lésions cardiaques, un diabète
sucré et des modifications du comportement peuvent toutefois être
déclenchés en cas d’administration inadéquate, injustifiée et prolongée[92,
135].
Les complications surviennent souvent suite à une dose inadéquate ou
excessive. Il convient alors de suspendre le traitement jusqu’à disparition des
symptômes de thyréotoxicose, puis de le redémarrer à 75% de la dose
précédemment prescrite en suivant régulièrement l’évolution de l’animal.
B. Perspectives d’avenir dans l’utilisation de
la lévothyroxine : traitement de l’obésité
Etant donné le mode d’action des hormones thyroïdiennes et les effets
qu’elles peuvent avoir sur le métabolisme, de nouvelles utilisations pourraient
être envisagées.
Lors d’une hypothyroïdie, le symptôme le plus fréquent est représenté par
des modifications métaboliques entraînant une prise de poids sans
augmentation de la prise alimentaire. De plus, depuis les années 90, on a pu
montrer qu’une hyperthyroïdie provoquée chez des rats avait pour
conséquence une augmentation de la consommation énergétique par les
muscles.[33] L’idée d’utiliser des hormones thyroïdiennes chez des animaux
102
en surpoids peut paraître une solution pour traiter le surpoids et l’obésité chez
les carnivores domestiques.
1. Fonctionnement des protéines découplantes
Au niveau cellulaire, la transformation des métabolites en énergie sous
forme d’ATP se fait essentiellement à deux niveaux : cytoplasmique et
mitochondrial. Nous allons nous intéresser aux processus ayant lieu au niveau
de la mitochondrie, plus particulièrement de la membrane mitochondriale :
au niveau de la chaîne respiratoire. Le rôle majeur joué par la mitochondrie
dans le métabolisme énergétique est du aux nombreuses voies métaboliques
localisées dans cet organite et à sa capacité à convertir l’énergie en
molécules d’ATP. Cette conversion se fait par l’intermédiaire des oxydations
phosphorylantes. Le transport d’électrons ayant lieu le long de la chaîne
respiratoire permet la mise en place d’un gradient protonique de part et
d’autre de la membrane mitochondriale. La dissipation de ce gradient
protonique par l’ATP synthétase, à partir d’ADP, va permettre la production
d’ATP. Cette production est donc très dépendante du fonctionnement de la
chaîne respiratoire on parle alors de respiration mitochondriale « couplée ».
Afin d’établir ce gradient protonique, il est nécessaire que la membrane
interne de la mitochondrie soit imperméable. Dans le cas contraire, la fuite
protonique est possible et la totalité de l’énergie est alors dispersée librement.
Dans la majorité des cellules de l’organisme cette perméabilité est présente
et on a alors un fonctionnement normal de l’ensemble de la mitochondrie. Il
existe toutefois un certain nombre de cellules pour lesquelles il existe une
modification au niveau de la membrane mitochondriale. Il s’agit des
adipocytes bruns spécialisés dans la calorigenèse. Les mitochondries de ces
cellules possèdent une particularité : la présence de protéines dites
découplantes (notées UCP dans la littérature anglo-saxone). Elles vont créer
des pores dans la membrane entraînant une dissipation du gradient
protonique. L’énergie libérée lors de ce passage des protons l’est sous forme
de chaleur. Ces protéines découplantes sont des transporteurs ioniques
agissant comme des canaux à protons rendant la membrane mitochondriale
perméable.[109]
On a donc une dissipation de l’énergie produite sous forme de chaleur à
partir des métabolites par l’intermédiaire de l’action de ces protéines
découplantes sur les mitochondries.
103
Fonctionnement des protéines découplantes
D’après Nibbelink et al. (2002)
2. Hormones thyroïdiennes et protéines découplantes
Comme nous l’avons énuméré dans la partie initiale de ce travail, les
hormones thyroïdiennes interviennent dans la production de chaleur.
La T3, issue de la transformation de T4 au niveau du cytoplasme, va agir
directement sur le matériel nucléaire en activant la synthèse d’ARNm codant
pour les protéines découplantes. A l’origine, l’existence de protéines
découplantes était uniquement suspectée au niveau des adipocytes bruns
(cellules appartenant à la graisse brune chez les mammifères en possédant,
spécialisée dans la thermogenèse). En réalité, ces protéines découplantes
sont présentes dans la quasi-totalité des cellules de l’organisme (graisse
blanche, muscle squelettique, rate, etc…)[109] D’un organe à l’autre le type
de protéine découplante varie. Actuellement, on a pu mettre en évidence 5
types différents de protéines ayant chacun une localisation particulière :
•
104
La protéine UCP1 est essentiellement retrouvée au niveau de la
graisse brune, elle intervient au niveau de la calorigenèse.
•
La protéine de type UCP2 est retrouvée dans la rate, les poumons
l’estomac et la graisse génitale et intervient majoritairement lors de
phénomènes inflammatoires [121].
•
Le type UCP3 est retrouvé dans une grande variété de tissus, mais sa
localisation préférentielle semble être au niveau des muscles
squelettiques et dans le cœur à un moindre niveau. Il semblerait
que le rôle du type 3 soit majoritairement lié aux variations
métaboliques, comme par exemple celles du métabolisme
lipidique.
•
La protéine UPC4 est essentiellement retrouvée au niveau cérébral,
tout comme le type 5 que l’on retrouve également dans le rein.
Les types 2 et surtout 3 jouent un rôle essentiel au niveau du métabolisme
lipidique. Ils interviennent dans la régulation de l’oxydation lipidique, mais ce
rôle n’est pas encore totalement prouvé. Il a tout de même pu être montré
que lors de hausse du métabolisme lipidique dans les muscles squelettiques,
on observe en même temps une hausse de la production d’ARNm codant
pour l’UCP3. De plus la production de l’UCP3 est très sensible vis-à-vis des
concentrations lipidiques. On a donc bien une association entre métabolisme
lipidique et expression des UCP2 et 3.[91]
La T3 agit sur les cellules cibles par l’intermédiaire des récepteurs
thyroïdiens (TR). Ces récepteurs ne se trouvent pas uniquement au niveau du
noyau. Ils sont également présents au niveau de l’ADN mitochondrial à
l’intérieur duquel ils vont également réguler la transcription. La régulation de
cette transcription n’est pas uniquement sous déterminisme des hormones
thyroïdiennes, on a en plus intervention du système nerveux sympathique,
particulièrement au niveau de la graisse brune où l’intervention des
médiateurs du système sympathique (noradrénaline par exemple) collabore
avec les hormones thyroïdiennes. Il a été démontré que l’administration
expérimentale de T3 chez des rats a entraîné une augmentation de
l’expression des protéines UCP2 et 3, et donc par conséquence, une hausse
de l’activité de découplage.[91] De plus, les signes d’intolérance au froid
souvent rapportés en cas d’hypothyroïdie confirme l’existence d’un lien entre
hormones thyroïdiennes et protéines découplantes.
Comme nous avons montré que cette activité de découplage était
étroitement liée au catabolisme lipidique et étant donné que l’administration
de T3 entraîne une activation de cette activité de découplage, on peut
proposer l’utilisation d’hormones thyroïdiennes afin d’augmenter le
catabolisme lipidique pour accompagner les mesures diététiques mises en
place lors d’obésité dans l’espèce canine.[89]
105
Il ne faut toutefois pas oublier le fait que l’administration d’hormones
thyroïdiennes peut avoir sur le long terme des conséquences fâcheuses sur la
santé de l’animal étant donné les possibilités de développement d’une
thyréotoxicose. Les fonctions cardiaque et rénale peuvent en effet être très
fortement altérées par ce traitement.
3. Une solution : les analogues thyroïdiens
Les hormones thyroïdiennes agissent sur l’organisme par l’intermédiaire de
récepteurs intranucléaires ou intra-mitochondriaux que l’on note TR.
Schématiquement, il existe deux grands types de récepteurs ayant chacun
des implications particulières :
•
Les TRα, qui agissent majoritairement sur l’activité cardio-vasculaire.
•
Les TRβ agissant principalement sur le métabolisme.
Les TRa sont responsables de la majorité des effets péjoratifs en cas de
thyréotoxicose. Ce sont eux qui vont entraîner les différents effets au niveau
de l’appareil cardiovasculaire, comme la tachycardie ou l’altération de la
contractilité cardiaque. L’utilisation de T3 dans le traitement du surpoids
entraîne, en plus des effets bénéfiques sur le métabolisme lipidique
obligatoirement l’apparition de ces effets délétères pour l’animal traité.[63]
Les TRB vont stimuler, en collaboration avec le système sympathique, le
métabolisme. Ils vont activer la synthèse des protéines découplantes, mais
aussi agir sur le métabolisme hépatique du cholestérol et des lipides en
activant le catabolisme du cholestérol. Il est donc possible d’utiliser les effets
B des hormones thyroïdiennes en plus des mesures hygiéniques dans le cadre
d’un protocole de régime dans l’espèce canine. Il a donc paru nécessaire
de trouver un moyen de stimuler uniquement les récepteurs de type β sans les
effets délétères de type a.
La différence entre récepteur a et B est minime, ils ne diffèrent que par un
seul acide aminé. La création d’un agoniste des hormones thyroïdiennes
capable d’activer de manière sélective un seul de ces récepteurs a été une
tâche relativement difficile.
A l’heure actuelle, il existe plusieurs agonistes pouvant activer les
récepteurs B de manière sélective : on peut citer parmi celles-ci les molécules
KB-141 et GC-1. Ces deux thyromymétiques sont ceux ayant montré les
meilleurs résultats pour une utilisation dans ce cadre. En effet, leur effet
bénéfique sur les concentrations sanguines de cholestérol et sur la
consommation d’O2 (et donc d’énergie) au niveau cellulaire, ont prouvé
que ces deux molécules permettaient de provoquer artificiellement une
hausse du catabolisme lipidique, et cela sans que les animaux auxquels ces
molécules étaient administrées ne souffrent des effets néfastes provoqués au
106
niveau cardiaque par une supplémentation en hormones thyroïdiennes
classiques.
Il reste toutefois un point négatif à l’utilisation de ces molécules. En effet, il
n’est pas possible de supprimer le rétrocontrôle négatif exercé par ces
molécules. L’administration à long terme d’un tel traitement entraîne par
conséquence une diminution de la sécrétion TSH et une hypothyroïdie
modérée pouvant toucher un certain nombre de tissus. Paradoxalement, il
faudra parfois administrer une complémentation en lévothyroxine pour
combattre cet effet secondaire problématique.
Conclusion
La lévothyroxine est la molécule à utiliser afin de traiter les animaux
atteints d’hypothyroïdie, ceci à des doses et des fréquences pouvant varier
d’un animal à l’autre et qui devront donc être adaptées au cas par cas. De
part ces effets sur l’organisme, il a pendant un moment été envisager
d’utiliser la lévothyroxine chez des animaux euthyroïdiens afin de modifier
certaines caractéristiques physiologiques, comme par exemple la
composante métabolique.
Après avoir envisagé l’utilisation de la lévothyroxine comme traitement
d’appoint ajouté à des mesures diététiques, la profession vétérinaire peut
dorénavant se tourner vers des analogues thyroïdiens ne possédant pas les
effets délétères des hormones thyroïdiennes classiques. Ces molécules ne
sont pas encore disponibles sur le marché, mais la tendance actuelle à la
sédentarité chez nos animaux domestiques et les problèmes de surpoids qui
en découlent devraient assurer à ces molécules un avenir très prometteur.
107
108
109
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NOM PRENOM : HOURT Damien
TITRE : Etude bibliographique de l’évolution du diagnostic clinique de
l’hypothyroïdie et de l’utilisation de lévothyroxine dans l’espèce canine
Thèse Vétérinaire : Lyon , 30 septembre 2008
RESUME :
Après des rappels concernant le fonctionnement de la glande thyroïde,
l’auteur aborde les nouveautés concernant l’étiologie de l’hypothyroïdie
canine, puis les différents éléments cliniques pouvant servir au diagnostic
et l’évolution de l’approche de cette dysendocrinie par le praticien. Enfin,
ce travail se termine, après une revue des méthodes diagnostiques, par
des utilisations futures possibles des analogues thyroïdiens comme
traitement d’appoint du surpoids dans l’espèce canine.
MOTS CLES :
-Hypothyroïdie
-Chien
-Symptômes cliniques
-Evolution
-Traitement
JURY :
Président :
Monsieur le Professeur GHARIB
1er Assesseur :
2ème Assesseur :
Monsieur le Professeur CADORE
Madame le Professeur BONNET
DATE DE SOUTENANCE :
30 septembre 2008
ADRESSE DE L’AUTEUR :
14, rue de la Tuilerie
68440 ESCHENTZWILLER
125