atologie Injection de lymphocytes du donneur pour la

É
Immunologie
et onco-hématologie
dossier
Injection de lymphocytes du donneur
pour la rechute d’une hémopathie
maligne : comment en améliorer
l’efficacité ?
Searching to improve the antitumoral effect of donor lymphocyte infusions
C. Alanio*, J.L. Cohen**, S. Maury***
RÉSUMÉ
H
....
....
Mots-clés : Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques –
Injection de lymphocytes du donneur – Effet greffon contre tumeur –
Lymphocytes T régulateurs.
....
....
L’
....
....
COH Vol.VII - no 2
....
....
injections de lymphocytes du donneur (ILD) sont
classiquement utilisées dans le traitement des rechutes
après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, mais
leur efficacité reste incomplète. Afin d’augmenter leur effet
antitumoral (Graft versus Tumor [GvT]), plusieurs tentatives de
stimulation des lymphocytes du donneur ex vivo, ou in vivo après
leur réinjection, ont été développées. Bien que ces expériences
aient apporté des résultats encourageants, elles n’ont pas été
adoptées en pratique courante. Récemment, nous avons testé
la possibilité de dépléter les lymphocytes T régulateurs des ILD
avec l’idée de stimuler ainsi la prolifération des lymphocytes
alloréactifs. Chez des patients en rechute après allogreffe et sans
antécédent de maladie du greffon contre l’hôte, cette approche
permet d’induire des manifestations d’alloréactivité incluant un
effet GvT. Elle ouvre des perspectives pour l’optimisation des ILD
en pratique courante.
nts,
vous
n des
aires
efficacité de la greffe de cellules souches
hématopoïétiques (CSH) allogéniques pour le
traitement des hémopathies malignes repose
à la fois sur la myéloablation induite par le conditionnement et sur le transfert, au sein du greffon, de cellules
immunocompétentes du donneur exerçant un effet
antitumoral (1). Cet effet Graft versus Tumor (GvT) a été
suggéré initialement en comparant les taux de rechute
entre des patients recevant un greffon non manipulé
et ceux recevant un greffon déplété en lymphocytes T
(2, 3). Il a ensuite été prouvé cliniquement dans le cadre
des rechutes de patients atteints d’une leucémie myéloïde chronique (LMC) après greffe, où l’injection de
Summary
»»Les
ays.
....
thématique
Although routinely used for relapse after allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), donor
lymphocyte infusion (DLI) is often not successful in
controlling malignancy. Previous attempts to increase
response rates, using ex vivo or in vivo activated T-cells, have
provided encouraging preliminary results. However, these
strategies have not been incorporated into a wide clinical
use. Regulatory T-cells (Tregs) may reduce alloreactivity, the
major component of the graft versus tumor (GvT) effect. We
recently tested the possibility to deplete Tregs from DLI in
order to improve alloreactivity and likewise the GvT effect of
donor T-cells. In patients relapsing after HSCT and who did
not experience graft-versus-host disease before, this approach
permits to induce alloreactivity manifestations including a
GvT effect. It offers a rational for DLI optimization in a wide
clinical use.
Keywords: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation – Donor lymphocyte infusion – Graft versus tumor
effect – Regulatory T-cells.
lymphocytes du donneur (ILD, ou DLI en anglais, pour
Donor Lymphocytes Infusion) pouvait induire une nouvelle rémission sans nécessiter de chimiothérapie complémentaire (4).
Les ILD sont aujourd’hui utilisées dans presque toutes
les pathologies malignes concernées par la transplantation médullaire, et notamment dans le cadre des
rechutes (5). On distingue les ILD thérapeutiques, majoritaires, administrées aux patients en rechute de leur
maladie ou chez qui le chimérisme du donneur (après
conditionnement d’intensité réduite) reste incomplet, et
les ILD préventives, d’application plus restreinte, administrées de façon programmée à des intervalles définis
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 2 - avril-mai-juin 2012
*Centre d’immunologie
humaine, département
d’immunologie, Institut
Pasteur, Paris.
**CIC biothérapie, hôpital
Henri-Mondor, Créteil.
***Service d'hématologie
clinique, hôpital HenriMondor, Créteil.
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Immunologie
et onco-hématologie
dossier
thématique
après la transplantation, le plus souvent dans le cadre
d’un greffon initialement déplété en lymphocytes T.
Les facteurs prédictifs de la réponse après ILD sont le
nombre de lymphocytes T CD3+/kg injectés (> 10 × 106)
et la survenue d’une GvH post-ILD (6, 7). La GvH, dans
sa forme aiguë ou chronique, représente à la fois la
principale complication, parfois létale, rencontrée
après ILD, et l’un des principaux facteurs significativement associés à un effet bénéfique sur la maladie
hématologique. Cette dualité rend difficile la mise au
point de stratégies visant à diminuer l’incidence de
la GvH après ILD. Aujourd’hui, la principale approche
utilisée pour limiter ce risque consiste à injecter des
doses successives et progressivement croissantes de
lymphocytes du donneur, à des intervalles variables,
selon l’évolution clinique (8). L’idée sous-jacente à cette
utilisation est que l’incidence de la GvH augmente
avec la dose de lymphocytes injectés et que l’on peut
ainsi atteindre un juste équilibre entre la GvH et l’effet
GvT désiré. Les résultats obtenus avec cette approche,
bien que les schémas varient selon les études, sont
encourageants.
Chez des patients en rechute après allogreffe, pour
lesquels il y a peu d’alternatives et dont le pronostic
est sévère, l’ILD constitue une option thérapeutique
acceptable, même si son efficacité reste actuellement
très relative dans la plupart des pathologies considérées.
En effet, dans une série rétrospective de 140 patients
traités par ILD, les taux d’obtention d’une rémission
complète étaient de 60 % pour la LMC (n = 55, toutes
formes de la maladie confondues), mais de seulement
15 % pour la leucémie aiguë myéloïde (LAM) [n = 39]
et de 18 % pour la leucémie aiguë lymphoblastique
(LAL) [n = 11] (9). Dans ce cadre, de nombreux efforts
de recherche visent actuellement à améliorer l’efficacité
antitumorale de l’ILD sans pour autant augmenter la
mortalité. Ils sont présentés ci-après.
Combiner chimiothérapie et ILD
Stimulation des lymphocytes T du donneur
Présentation des lymphocytes T régulateurs
L’ensemble des mécanismes empêchant une activation
pathologique du système immunitaire contre les tissus
(le “soi”) tout en préservant les réponses dirigées contre
les agents exogènes (le “non-soi”) est appelé “tolérance
immunitaire”. Celle-ci a 2 composantes :
✓✓ la tolérance centrale, qui agit au lieu même de génération des lymphocytes ;
✓✓ la tolérance périphérique, qui contrôle les lymphocytes matures une fois ceux-ci libérés dans la circulation.
Les lymphocytes T régulateurs (Treg) sont des cellules
immunitaires qui jouent un rôle primordial dans la
tolérance périphérique et la régulation du système
Une première approche consiste à stimuler les lymphocytes T du donneur avant de les injecter à des patients
ne répondant pas à une ILD standard. L’activation des
cellules peut se faire soit in vitro avant l’injection, soit
in vitro et in vivo après l’injection, par de l’IL-2 recombinante humaine (10, 11). Plus récemment, l’activation
des lymphocytes s’est faite in vitro par costimulation
par des billes anti-CD3 et anti-CD28 (12). Bien que ces
essais aient apporté des résultats encourageants, les
techniques qui s’y rattachent n’ont pas été adoptées
en pratique clinique courante.
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Une deuxième approche consiste à combiner l’administration d’une chimiothérapie à l’ILD afin d’en intensifier
l’effet. Cette approche repose sur 2 concepts :
✓✓ l’un suppose que l’effet antileucémique sur des cellules tumorales en faible quantité aura plus de chances
de succès ;
✓✓ l’autre se fonde sur une activation plus forte (et donc
un effet GvT plus important) provoquée par les lymphocytes T du donneur dans un contexte lymphopénique
induit par la chimiothérapie. Dans le seul essai clinique
publié, utilisant de fortes doses de lymphocytes T, la
survenue de GvH gravissimes, souvent mortelles dans
le bras chimiothérapie, a conduit à l’interruption prématurée de l’étude (13).
Améliorer la présentation des antigènes
tumoraux
Une troisième approche vise à améliorer la présentation
des antigènes tumoraux afin de rendre les patients plus
sensibles à l’effet GvL. Elle repose notamment sur des
données obtenues in vitro sur des cellules de leucémie
myéloïde, qui peuvent être différenciées en cellules
dendritiques (DC) à l’aide de cytokines telles que l’IFNα
ou le GM-CSF (14, 15). Cette méthode est en cours de
perfectionnement.
Manipulation ex vivo d’une sous-population
des lymphocytes du donneur
L’approche que nous présentons ici repose sur la manipulation ex vivo, avant l’injection, d’une sous-population
des lymphocytes du donneur, à savoir les lymphocytes T
CD4+CD25+Foxp3 immunorégulateurs (T-régulateurs).
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 2 - avril-mai-juin 2012
Injection de lymphocytes du donneur pour la rechute d’une hémopathie maligne :
comment en améliorer l’efficacité ?
immunitaire afin de conserver l’homéostasie lymphocytaire. Ils maintiennent la tolérance au soi et préviennent
l’auto-immunité. Ils modèrent l’inflammation induite par
les pathogènes et autres agressions environnementales
telles que les allergènes, et participent à l’établissement
et au maintien d’une flore microbiotique au niveau
intestinal. Cette population a été initialement identifiée
chez la souris (16). Elle y représente environ 5 % des
T CD4+ et se caractérise par une expression forte et
constitutive du marqueur CD25 (chaîne α du récepteur
à l’IL-2) ainsi que par des fonctions immunorégulatrices
observables in vitro et in vivo.
La complexité des travaux portant sur les Treg chez
l’homme vient en partie de la difficulté à identifier précisément cette population. En effet, les Treg expriment
de façon forte et constitutive le marqueur CD25, mais
celui-ci n’est pas spécifique, car il est également sur­
exprimé par les T effecteurs activés (Teff). En moyenne,
on retrouve dans le sang humain plus de 30 % de
T CD4+CD25+, dont seuls 2 à 4 % ont une expression
forte de CD25 et peuvent être considérés comme des
Treg. La difficulté est donc de bien définir la limite entre
les CD25 forts (Treg) et les CD25 intermédiaires (Teff),
et que celle-ci soit reproductible entre différents laboratoires, différents patients et différents examinateurs.
D’autres marqueurs fortement surexprimés par les Treg
ont été identifiés et aident à leur identification. Le principal est le facteur nucléaire de transcription Foxp3
(Forkhead box P3), dont la surexpression est primordiale
pour l’acquisition de fonctions régulatrices par ces cellules. Une déficience en Foxp3 entraîne un syndrome
lymphoprolifératif avec des manifestations d’autoimmunité qui touchent de multiples organes, que ce
soit chez la souris (mutant scurfy) ou chez l’homme (syndrome Immunodysregulation Polyendocrinopathy and
Enteropathy, X-linked [IPEX]). On peut citer également le
GITR et le CTLA-4 intracellulaire, et l’absence ou la faible
expression membranaire du récepteur à l’IL-7, CD127.
Cependant, tout comme CD25, aucun n’est totalement
spécifique des Treg, un pourcentage significatif de Teff
activés ayant un profil immunophénotypique semblable
sans pour autant avoir de propriétés régulatrices.
Les Treg Foxp3+ expriment un récepteur T à l’antigène
à leur surface, qu’ils utilisent pour reconnaître spécifiquement leur antigène cible ; ils ont un répertoire
qualitativement distinct des T conventionnels. Leurs
mécanismes d’action sont nombreux et souvent multiples : inhibition de la prolifération des Teff, inhibition de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires,
inhibition de la maturation des DC, inhibition de la
prise de contact des Teff avec les DC, production de
cytokines à action anti-inflammatoire (TGFβ, IL-10,
AMPc), ou encore conversion des DC en cellules
tolérogènes.
Treg et alloréactivité
L’allo-immunité correspond à la reconnaissance d’antigènes étrangers codés par le système du complexe
majeur d’histocompatibilité (CMH), et par différents
loci d’antigènes mineurs d’histocompatibilité. Elle
implique à la fois l’immunité innée et l’immunité
acquise. Cette dernière joue un rôle primordial via les
lymphocytes T CD4+ et/ou CD8+, dits allogéniques,
qui peuvent directement reconnaître des molécules
étrangères du CMH et leurs peptides associés présentés
par des cellules présentatrices d’antigène allogéniques,
ou indirectement reconnaître des peptides étrangers
présentés par des cellules présentatrices d’antigène
syngéniques.
Les Treg naturels ont un rôle physiologique dans la
régulation de la tolérance aux alloantigènes paternels
durant la gestation, ainsi qu’aux allergènes de l’environnement (17). Ainsi, chez la souris, l’élimination des
Treg par un anticorps anti-CD25 entraîne la perte des
fœtus en cours de gestation lorsque les 2 géniteurs sont
de fonds génétiques différents. En greffe d’organe, une
série d’études précliniques chez la souris a montré que
les Treg du receveur étaient critiques pour l’induction
de tolérance et la prise de greffe au long cours (18).
En transplantation hématopoïétique, plusieurs études
ont analysé le compartiment de Treg au sein du greffon
et/ou dans le sang du receveur, afin de corréler ces
données à l’incidence de la GvH aiguë ou chronique
(19). On pense aujourd’hui qu’il existe une corrélation
inverse entre le nombre absolu de Treg du greffon −
ou plutôt le ratio entre Treg et T conventionnels au
sein du greffon − et la survenue d’une GvH aiguë (20).
Concernant le nombre de Treg dans le sang des patients
greffés, les résultats des différentes études sont globalement discordants. La localisation semble être un
élément important à prendre en considération : en effet,
les patients greffés présentant de forts taux de Treg
dans la muqueuse intestinale ont un risque diminué
de GvH aiguë ou chronique. Chez l’animal, dans un
modèle murin de greffe de CSH, la déplétion en CD25
chez le donneur accélère la GvH, alors que leur injection
prévient ou améliore la GvH aiguë ou chronique et
accélère la reconstitution immunitaire (21).
Enfin, en pathologie tumorale, les Treg chargés physio­
logiquement d’induire une tolérance vis-à-vis des antigènes du soi ont un effet délétère en induisant une
puissante immunosuppression vis-à-vis des antigènes
tumoraux, qui sont justement souvent des antigènes du
soi. Ils représentent en pratique clinique un important
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 2 - avril-mai-juin 2012
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et onco-hématologie
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thématique
mécanisme d’échappement tumoral, et un obstacle
important au succès de l’immunothérapie en pathologie tumorale (22). Ces cellules sont donc la cible de
nombreux essais cliniques visant à réduire leur nombre
et/ou leurs fonctions au sein du microenvironnement
tumoral, et donc à augmenter l’immunité naturelle
anticancéreuse.
La déplétion en Treg accentue l’effet GvH/GvT
après ILD
Depuis que l’on a découvert que les Treg participent à la
suppression des réponses antitumorales, la possibilité
d’inhiber leur fonction est devenue un atout pour le
développement d’immunothérapies anticancéreuses
efficaces (23). Dans le cadre de l’ILD, améliorer l’efficacité thérapeutique reste un défi important pour des
patients ayant souvent peu d’alternatives. Nous avons
ainsi cherché à optimiser l’effet antitumoral après ILD
par déplétion des lymphocytes T régulateurs CD25+
contenus dans la lymphaphérèse (figure 1). Cet essai
clinique s’adressait à des patients réfractaires à une ou
plusieurs ILD ; ils devaient également n’avoir jamais
présenté de manifestations de GvH par le passé, ni après
Cytaphérèse
la greffe, ni après une ou plusieurs ILD antérieures. Chez
ces sujets, que l’on pourrait qualifier de réfractaires à
l’alloréactivité, l’objectif était de déclencher pour la
première fois depuis la greffe des stigmates cliniques
d’alloréactivité (GvH et/ou GvT) grâce à une ILD déplétée en Treg (d-ILD).
Grâce à la collaboration de 5 centres français de greffe,
17 patients ont été inclus dans cet essai (24). Une dose
moyenne de 4,3 × 107 CD3+/kg (range: 1-10) a été
injectée aux receveurs sans aucune toxicité aiguë. Sur
les 17 patients, 2 ont développé une GvH après d-ILD
alors qu’ils n’en avaient jamais présenté au décours de
traitements antérieurs. Cet effet était associé à un effet
GvT documenté dans les 2 cas. Chez 3 autres patients,
un effet GvT sans manifestations cliniques de GvH a
été observé.
Chez les patients toujours résistants à l’alloréactivité,
nous avons ensuite émis l’hypothèse que les Treg
présents chez le receveur au moment de l’injection
pouvaient limiter l’aptitude de la d-ILD à induire l’allo­
réactivité. Nous avons donc administré une d-ILD dans
un contexte de lymphodéplétion du receveur, qui permet à la fois d’éliminer les Treg du receveur et d’entraîner
Anti-CD25
Fraction positive
Fraction totale
Fraction négative
(déplétée)
CD4
CD4
Injection aux 17 patients
en rechute après
allogreffe
CD25
Foxp3
CD25
Foxp3
Figure 1. Déplétion des cellules CD25+ du donneur. Les cellules du donneur sont incubées avec un anticorps anti-CD25 couplé
à des microbilles, puis passées sur colonne magnétique. La fraction négative, déplétée en cellules CD25+, est alors collectée et
conditionnée en vue de son injection au receveur. L’analyse en cytométrie de flux de l’expression des molécules CD25 et Foxp3
parmi les lymphocytes T CD4+ atteste d’une déplétion en Treg constamment supérieure à 90 %.
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Injection de lymphocytes du donneur pour la rechute d’une hémopathie maligne :
comment en améliorer l’efficacité ?
ILD
Greffe
allogénique
Cy-Flu
+
ILD
déplétée en Treg
Cy-Flu
+
ILD
non manipulée
Rechute
de l’hémopathie
maligne
Réponse
insuffisante
Réponse
insuffisante
Absence de GvD
Cy-Flu
• Cyclophosphamide :
1 g/m2/j
J-5
• Fludarabine :
30 mg/m2/j
J-5 à J-2
Figure 2. ILD déplétée en Treg : proposition d’un schéma pour une extension d’utilisation en routine.
l’expansion et la prolifération homéostatique des cellules effectrices infusées. Cette lymphodéplétion était
obtenue grâce à l’administration de cyclophosphamide
(1 g/m2 à J-5) et de fludarabine (30 mg/m2/j à J-5, J-4,
J-3 et J-2) avant l’injection de l’ILD déplétée. Ainsi, chez
4 patients qui avaient déjà reçu une d-ILD sans effet
notable, l’addition d’une lymphodéplétion a entraîné
de façon constante l’induction d’un effet GvH/GvT.
Globalement, nos résultats montrent que, chez ces
patients, l’injection de cellules T effectrices déplétées
en Treg dans un environnement lui-même déplété en
Treg est optimale pour l’induction d’une alloréactivité.
Conclusion
Ainsi, l’induction de GvH dans cette cohorte très spécifique de patients était significativement associée à une
meilleure survie globale (83 % ± 15 % versus 27 % ± 13 %
[p = 0,035]). Cependant, certains sujets ont eu un effet
GvL sans GvH, et d’autres ont développé une maladie
progressive malgré l’induction d’une alloréactivité.
Point important : toutes les GvH induites après d-ILD
ont pu être contrôlées par une corticothérapie simple,
ce qui montre la sécurité de cette approche.
Même si l’efficacité de cette nouvelle stratégie devrait
idéalement être évaluée de manière contrôlée, la mise en
place d’un tel essai n’est pas simple, du fait notamment
de l’hétérogénéité des patients et de leur statut hématologique au moment de l’ILD. D’ores et déjà, une utilisation
compassionnelle de cette approche est possible, sous
réserve d’un financement par le centre en charge du
patient. Tenant compte de notre expérience actuelle et
des données de la littérature, la place de l’ILD déplétée en
Treg peut être définie de la manière suivante (figure 2) :
✓✓ elle est réservée aux patients n’ayant pas développé
de stigmates francs de GvH après la ou les ILD précédentes ;
✓✓ elle doit être combinée à un traitement lymphopéniant de type Cy-Flu, qui augmente clairement son
efficacité ;
✓✓ elle doit, dans la mesure du possible, être précédée
d’une ILD non manipulée, combinée à ce même traitement lymphopéniant.
■
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Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 2 - avril-mai-juin 2012
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transplantation. Sci Transl Med 2010;2(41):41ra52.
LEVACT® 2,5 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion. Composition* : 25 mg de chlorhydrate de bendamustine/flacon de 26 ml. 100 mg de chlorhydrate de bendamustine/
flacon de 60 ml. Indications thérapeutiques : Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stade Binet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant
de la fludarabine n’est pas appropriée. Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent en progression, pendant ou dans les 6 mois, chez des patients ayant reçu un
traitement par rituximab seul ou en association. Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) en association
avec la prednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pour la greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie au moment du diagnostic
excluant l’utilisation de traitement comportant du thalidomide ou du bortezomib. Posologie et mode d’administration* : Perfusion IV de 30 à 60 minutes. Administration sous le contrôle
d’un médecin qualifié et expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse. Leucémie lymphoïde chronique en monothérapie : 100 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate
de bendamustine à J1 et J2 ; toutes les 4 semaines. Lymphomes non hodgkinien indolents en monothérapie chez les patients réfractaires au rituximab : 120 mg/m2 de surface corporelle
de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ; toutes les 3 semaines. Myélome multiple : 120150 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2, prednisone
60 mg/m2 IV ou per os de J1 à J4 ; toutes les 4 semaines. Le traitement doit être interrompu ou reporté lorsque le taux de leucocytes et/ou de plaquettes devient respectivement < 3 000/µl
ou < 75 000/µl. En cas de toxicité non hématologique, il est recommandé une diminution de dose de 50 % en cas d’apparition d’une toxicité de grade 3 et une interruption du traitement
en cas d’apparition d’une toxicité de grade 4. Insuffisance hépatique : Pas d’ajustement de doses nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Réduction de 30 %
de la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Insuffisance
rénale : Pas d’ajustement de doses nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 ml/min. L’expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
est limitée. Pédiatrie : Pas d’expérience chez l’enfant et l’adolescent. Patients âgés : Aucun élément suggérant que des ajustements posologiques soient nécessaires. Contre-indications :
Hypersensibilité au chlorhydrate de bendamustine ou à l’un des excipients (voir Excipients). Allaitement. Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl). Ictère. Myélosuppression
sévère et anomalie importante de la numération formule sanguine (le taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl). Intervention chirurgicale lourde
moins de 30 jours avant le début du traitement. Infections, notamment en cas de leucopénie. Vaccination contre la fièvre jaune. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi* :
Myélosuppression*. Infections*. Réactions cutanées*. Patients présentant des troubles cardiaques*. Nausées, vomissements*. Syndrome de lyse tumorale*. Anaphylaxie*. Contraception*.
Extravasation*. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction : Aucune étude d’interactions in vivo n’a été réalisée. En cas d’association à des agents
myélosuppresseurs, l’effet sur la moelle osseuse de Levact® et/ou des médicaments associés peut être potentialisé. Tout traitement diminuant l’indice de performance du patient ou altérant
la fonction médullaire est susceptible d’augmenter la toxicité de Levact®. L’association de Levact® avec de la cyclosporine ou du tacrolimus peut entraîner une importante immunosuppression
avec un risque de lymphoprolifération. Les agents cytostatiques peuvent réduire la formation d’anticorps lors de l’utilisation de vaccins à virus vivants atténués et augmenter le risque
d’infection pouvant entraîner une issue fatale. Il existe une interaction potentielle avec des inhibiteurs du CYP1A2. Grossesse et allaitement* : Grossesse : Levact® ne doit pas être administré
pendant la grossesse sauf si absolument nécessaire. Femme en âge de procréer / contraception : Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces
avant et pendant le traitement par Levact®. Les hommes traités par Levact® doivent être avertis de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et ce jusqu’à 6 mois après la fin de
celui-ci. Allaitement : contre-indiqué. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines* : Les patients doivent être informés que s’ils présentent une ataxie, une
neuropathie périphérique ou une somnolence, ils doivent éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que conduire ou utiliser des machines. Effets indésirables* :
Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustine sont des réactions hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicités dermatologiques (réactions
allergiques), des symptômes généraux (fièvre) et des effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements). Pour les données recueillies au cours des essais cliniques, CONSULTER
IMPERATIVEMENT LA MONOGRAPHIE. Un petit nombre de cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiques épidermiques ont été rapportés (en association avec l’allopurinol
ou avec l’allopurinol et le rituximab). Le ratio CD4/CD8 peut être diminué. Une diminution du nombre des lymphocytes a été mise en évidence. Chez les patients immunodéprimés, le risque
d’infection peut être augmenté. Après administration extra-vasculaire accidentelle, des cas isolés de nécrose ont été rapportés ainsi que des nécroses toxiques épidermiques, un syndrome
de lyse tumorale et une anaphylaxie. Des cas de tumeurs secondaires ont été rapportés incluant un syndrome myélodysplasique, des pathologies myéloprolifératives, une leucémie myéloïde
aiguë et un carcinome bronchique. Surdosage*. Propriétés pharmacodynamiques* : Groupe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, agents alkylants, Code ATC : L01AA09.
Données de sécurité préclinique*. Incompatibilités* : Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés en « Instructions pour
l’utilisation, la manipulation et l’élimination ». Durée de conservation* : 3 ans. La poudre doit être reconstituée immédiatement après ouverture du flacon. La solution concentrée reconstituée
doit être diluée immédiatement dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Précautions particulières de conservation* : Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine,
à l’abri de la lumière. Précautions particulières d’élimination et de manipulation* : La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avec de l’eau pour préparations
injectables, puis diluée dans une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 0,9 % et ensuite administrée en perfusion par voie intraveineuse. Les conditions d’asepsie
et de sécurité exigées pour une injection intraveineuse doivent être respectées. Titulaire de l’AMM : Astellas Pharma GmbH - Postfach 50 01 66 - 80971 Munich – Allemagne. Exploitant
de l’AMM : Mundipharma SAS 2, rue du Docteur Lombard – 92130 Issy-les-Moulineaux. Numéro AMM : EU/1/01/187/001 ; CIP 34009 577 863 2 8 (25 mg, B/5) ; 34009 577 864 9 6
(25 mg, B/20) ; 34009 577 865 5 7 (100 mg, B/5). Liste I. Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux
spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Agréé aux
Collectivités. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS (JO 17/02/2011). Tarif de responsabilité : 25 mg, B/5 : 71,132 € HT par UCD (3400893539705) et
100 mg, B/5 : 273,814 € HT par UCD (3400893539873). Information médicale : tel : 01.55.38.92.30 – Edition Février 2012
®
: LEVACT est une marque enregistrée.
* Information complète, consulter le RCP disponible auprès de Mundipharma et/ou sur le site internet de l’Afssaps.
*Au cœur de l’humain
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