MO1 : Rôle du solvant en chimie organique Introduction : Def IUPAC : une solution est une phase solide ou liquide contenant plus d'un composant dans la laquelle une substance, le solvant est traitée différemment des autres appemés solutés. BA Dans ce montage on ne s'intéressera qu'aux solvant liquide. Intérêt en chimie : natrice commune dans laquelle évolue tous les solutés. Comme le solvant est généralement en large excès, les propriétés du solvant vont jouer un rôle important dans les interactoins solutés/solvant. Quelques paramètres importants pour discuter de ces interactions: – la constante diélectrique du vide qui quantifie l'aspect dissociatif du solvant – le moment dipolaire, on parlera de solvant polaire ou apolaire – la proticité du solvant : capacité ou non à faire des liaisons H – la température d'ébullition qui caractérise sa volatilité (lancer la manip III en début de montage, en précisant bien qu'on y reviendra en fin de montage) I. Rôle du solvant dans la régiosélectivité d'une réaction Influence sur la C- et O-alkylation JD 67 On s'intéresse ici au rôle du solvant sur l'orientation de la réaction, et plus particulièrement sur sa régiosélectivité (ou chimiosélectivité) Phases de manip : CCM Discussion : On cherche à voir le rapport C/O alkylation en fonction du solvant utilisé : CF3CH2OH et DMSO. Commencer par la CCM et pendant l'élution, parler de la nature des deux solvants et de l'influence de la C/O alkylation. Commenter spectre IR. Remarques : Ne pas hésiter à mettre un léger excès de NaH pour la C-alkylation. Laver sous surpression de diazote (comme pour la O-alkylation), et se placer sous flux d’azote ensuite. Dire tout de suite que l'influence de la température sera négligé. II. Rôle du solvant dans le traitement et la purification d'un produit 1) Rôle du solvant dans le traitement d'une réaction JD67 Phases de manip : extraction/lavage d'un brut, filtration de l'autre Remarques : les différentes affinités des molécules avec les solvants permettent de séparer efficacement différents solutés. Cette propriété est exploitée en chimie organique pour isoler des produits à partir du brut de réaction. Il faut d’abord éliminer le solvant. Le trifluoroéthanol étant très volatile, on peut l’évaporer sous pres-sion réduite. Pour le DMSO on n’a pas le choix, il faut filtrer. Lavage du brut de la O-alkylation : il faut enlever les sels de bromure de sodium. On lave donc à l’eau, solvant po-laire, dissociation qui dissout bien les sels et solvate bien les ions (pour justifier ce qu’on dit, s’appuyer sur les valeurs des constantes physiques). L’IR montre qu’il y a des liaisons OH : il reste donc du naphtol (confirmé par CCM). Un lavage basique permettrait de l’éliminer et de discuter en de la modulation des propriétés des solvants avec le pH. Lavage de la C-alkylation : ajout d’eau saturée en chlorure d’ammonium (permet de protonner toutes les espèces et de pré-sécher la phase orga), extraction à l’éther, séparation des deux phases (parler de densité) et séchage (à nouveau, discuter des propriétés de l’eau). Transition : si le produit n'est pas pur? Purification... 2) Recristallisation d'une chalcone MOI JD 90 Phase de manip : recristallisation + point de fusion (pdt que ça recristallise) Remarques : Ne pas présenter la réaction, elle est sans intérêt puisque sans solvant. Par contre ça permet de montrer que même pour une réaction sans solvant, on en a besoin, ne serait-ce que pour le traitement. On part du constat qu'en préparation on a mesuré un point de fusoin bien inférieur à celui attendu. Justifier le choix du solvant de recristallisation, constantes physiques à l'appui (moment dipolaires). Bien parler de l'effet de quantité qui justifie que l'on puisse éliminer à froid les impuretés. Parler des interactions éluants/produits on retrouve les même que solvant/soluté mais en précisant bien qu'ici, il s'agit d'un éluant et non d'un solvant! Essai juste dans le pentane pour montrer que ça ne migre pas. Transition : On a regardé jusqu'à présent l'influence du solvant sur le sproduits de la réaction (synthèse, lavage et purification) mais qu'en est-il des états de transitions et intermédiaires de réaction? III. Rôle du solvant sur la cinétique réactionnelle Solvolyse de tBuCl Blanchard p.167 Phase de manip : lancement de la réaction et acquisition en début de montage, analyse des courbes obtenues. Remarques : différents mélanges testés (en g eau/acétone : 25/25, 30/20, 35/15) à T=35°C. Discussion de l’influence de la constante diélectrique : plus elle est élevée, plus la liaison C-Cl se rompt facilement vu qu’elle a un caractère ionique. On peut difficilement parler du moment dipolaire étant donné que l’eau et l’acétone ont des moments dipolaires très voisins (1.9 vs 1.7 D). Influence de la proticité de l’eau. Faire la méthode de Guggenheim. Aspect, solvant=réactif aussi. Conclusion : On a essentiellement parlé des paramètres physiques mais d'autres paramètres entrent en compte : toxicité, coût... Dans le cadre de la chimie verte, on fait très attention à ça. MO2 : Réactions régiosélectives, stéréosélectives Introduction : définition sélectivité, régio et stéréo C'est important de les maîtriser, exemple en pharmacie I. Réactions régiosélectives Grüber 40, Fuxa p.48 1) Add d'un organomagnésien sur l'acroléine Phases de manip : début de la réaction : prélèvement sous azote et formation de sels, indice de réfraction Remarques : attention dosage du magnésien à faire à partir du Fuxa, calcul de charges de l'acroléine à faire pour justifier attaque, mettre piège à la 2,4-DNPH à la sorite du rotavap Grüber 29 2) Epoxydation du citral Phase de manip : lavage, séchage et CCM Remarques : calcul orbitalaire Hulis pour connaître le centre réactif Transition : cette dernière réaction n'est pas stéréosélective, mais si les faces d'attaques n'était plus équiprobable, elle pourrait l'être comme... II. Réactions stéréosélectives JD 17 1) Réduction du camphre par NaBH4 Phase de manip : début de réaction, polarimétrie Remarques : modèle moléculaire 2) Réaction de HWE Blanchard p.375 Phase de manip : essorage, Tfus Remarques : utiliser tBuOK comme base, un mélange DMF/THF et diviser les quantités de matières par jour. Conclusion : Jeu sur les conditions pour maîtriser les produits, la sélectivité. MO3 : Dérivés carbonylés Introduction : définition dérivés carbonylés. Attention IUPAC met dérivés d'acides mais ici on se restreint à aldéhydes, cétones. Présence à l'état naturel (cinnamaldéhyde, camphre, testotérone...) Grande réactivité. HP chimie orga PC I. Synthèse d'un dérivé carbonylé Oxydation du menthol en menthone Porteu de Buchère p.302, JD 4 (dosage eau de Javel) Phases de manip : extraction/lavage, test à la 2,4-DNPH Remarques : dosage : solution commerciale donnée en solution de chlore actif, 9,6% : 9,6g de ClO- par 100g de solution. Transition : Différentes réactivités II. Réactivité des dérivés carbonylés 1) Electrophilie du carbone fonctionnel JD 17 ● création d'un centre stéréogène : réduction du camphre Phase de manip : début de réaction, dégagement de H2, polarimétrie Remarques : modèle moléculaire, suivi de réaction par CPV ● allongement de chaîne carbonée : réaction de HWE Blanchard p.375 Phase de manip : essorage, Tfus Remarques : utiliser tBuOK comme base, un mélange DMF/THF et diviser les quantités de matières par jour. 2) Nucléophilie du carbone en alpha Synthèse d'une chalcone JD 90 Phase de manip : recristallisation, CCM Remarques : penser à convertir masse en volume Conclusion : Bilan : de nombreuses propriétés (A/B, Nucléophilie/Electrophilie, Oxydoréduction). Utilisés dans l’industrie pour leurs propriétés oflactives, gustatives et comme intermédiaires de synthèse. Nécessité de protection parfois. MO 4 : Halogénations en chimie organique Introduction : Les halogènes appartiennent à colonne 17, définition d’halogénation (ajout d’un ou plusieurs atomes d’halogène sur une molécule). On ne va s’intéresser qu’à chlore, brome et iode. Différents types de mécanismes : radicalaire, substitution nucléophile, substitution électrophile aromatique, addition électrophile. I. Halogénation nucléophile SN sur le butanol -3h- III. Halogénation radicalaire Effet Karash Blanchard p.101 Phase de manip : extraction, lavage, séchage, injection CPV Remarques : CPV SE30, Tinj=Tdétec=170°C, Tfour=50°C, attention réaction dans 10 mL d'hexane car on a seulement un petit ballon, avec dibrome : gant en nitrile et solution de thiosulfate sous la main, ajouter réfrigérant au dessus du ballon central. Conclusion : On a une grande réactivité, donc précieux en synthèse, mais à nuancer du fait de leur toxicité. Intremédiaire de synthèse. Ouverture magnésiens Blanchard p.198 Phases de manip : montage avec gardes, extraction/lavage, injection CPV? Remarques : Ajouter indicateur coloré dans fiole de garde pour mettre en évidence les gaz piégés, ajouter éther à la phase orga avant extraction. Conditions CPV à retenir : Tfour =50°C, Tinj/det = 150°C. Faire étalon avec les deux produit commerciaux et un étalon interne. Sécher sur Na2SO4. Faire IR, disparition de OH. Les réactions sont des SN catalysées en milieu acide, l’ECD met en jeu le nucléophile. Dans un solvant protique Br- moins solvaté est un meilleur nucléophile que Cl(attention, ça dépend très fortement du solvant !) II. Halogénation électrophile 1) Addition électophile en α d'un carbonyle JD 75 Bromation en α d'un carbonyle MOI -45 minPhase de manip : Lancement de réaction, on voit précipiter, point de fusion, test à l'iodoforme. Remarques : Condition CCM à retenir 60/40 pentane/ether. Discussion 2) Test à l'iodoforme : Blanchard p.293, Vogel rouge p.1220 : Faire tube témoin, Mécanisme dans les livres de prépa 2e année (ex Tec&Doc) il s’agit d’un test caractéristique des méthylcétones. Il se produit une trihalogénation en milieu basique, or le dérivé trihalogéné n’est pas stable en milieu basique, on obtient un acide en présence d’une base forte (CX3) on a donc une réaction totale. On utilise de préférence le diiode car l’iodoforme apparaît sous la forme d’un précipité jaune. Remarque : en milieu basique, les H géminés de X deviennent plus labiles après monohalogénation, donc facilement enlevés (la charge négative est stabilisé par l’effet inducteur de X) et donc polyhalogénation. Par contre en milieu acide, une fois monohalogéné, l’oxygène est moins nucléophile car X pompe les électrons, donc pas de polyhalogénation. Remarque : autre manip : 1) Addition électrophile sur une double liaison C=C JD 28 Bromation du stilbène -1hBUP 882 mars 2006 Phases de manip : lancement, CCM Remarques : Montrer en quoi avec Br3- on peut se rapprocher du dibrome (utilisation pour éviter toxicité de Br2), analogie avec I3- déjà rencontrer en solution aqueuse. Faire IR. Difficile de parler de stéréopécificité ici car pas possible de montrer qu'on a l'un ou l'autre. => juste possibilité de s'accrocher à se qu'on a vu en cours, => on voit qu'on a deux produits différents => bromation en anti. MO5 : Synthèses organiques à l'aide de carbanions Introduction : Définition carbanion : composés qui possèdent une charge négative sur un atome de C. Premier carbanion : sel de Meisenheimer. Charge due à la déprotonnation ou à une liaison fortement polarisée. Stabilité, intermédiaire réactionnel qui crée des liaisons C-C et C=C, propriétés basique => bon nucléophile. Trois types de carbanions : organométalliques, énolates, ylures. ICO I. Organométalliques 1) Synthèse d'un organomagnésien et propriétés basiques Phases de manip : dosage Fuxa p.49 Grüber n°40 Discussion : Attention RMgX pas un vrai carbanion, mais considéré comme tel car liaison C-M a fort caractère ionique, pourcentage ionique à connaître, décrire montage de la synthèse, précautions à prendre contre H2O, O2, CO2, couplage de Würtz. Propriétés basique de RLi surtout utilsées en chimie orga. Remarques : Parler de la synthèse mais montrer le dosage. 2) Réactivité Grüber n°40 Phases de manip : extraction/lavage, mesure de l'indice de réfraction Discussion : suite du protocole et principe du réfractomètre Remarques : II. Enolates Synthèse d'une chalcone JD 90 Phase de manip : lancement, recristallisation, CCM Remarques : discussion sur les pKa, choix de la base. III. Carbanion en α d'un hétéroatome Réaction de Horner Wadworth Emmon Blanchard p.375 Phase de manip : lancement, essorage/lavage Remarques : diviser les quantités par 2, utiliser tBuOK. Parler des ylures de soufre.CCM (EP/AE 90/10) Avantage de HWE par rapport à Wittig. Conclusion : Bilan : de nombreuses réactions pour créer des liaisons C-C. Polymérisation anionique, polystyrène ICO p.225 IV. Oxydation d'un hétéroatome MO 6: Oxydation en chimie organique Oxydation de la cystéine en cystine Introduction : Définition du degré d'oxydation T&D PCSI. Oxydation : augmentation du degré d'oxydation. Mais pb ici, exemple carbone alcool IIIaire, Iiaire, pas le même DO alors que pas vraiment d'oxdations. Introduction des classes d'oxydations OCP 6. Intérêt des oxydations en chimie organique : modification d'un substrat en un autre pour les synthèse multi-étapes. Nécessité de contrôle pour certains à une certaine classe d'oxydation et contrôle de régio et stéréosélectivité très important. I. Oxydation d'un alcène Epoxydation du citral Grüber n°29 Phase de manip : extraction/lavage, CCM Remarques : Calcul Hulis pour justifier régiosélectivité II. Oxydation d'un alcool Oxydation du menthol en menthone Porteu-de Buchère p.320+ JD 4 Phases de manip : ajout d'eau de Javel, test au papier iodo amidonné, indice de réfraction) Remarques : Doser l'eau de Javel avant utilisation pour connaître la quantité à ajouter JD 4. Faire test à la 2,4-DNPH, CCM, IR. Suivi CCM par KmnO4, éliminer l'eau de Javel en excès avec thiosulfate de sodium et du coup pas besoin d'ajouter d'eau. Extraire la phase aqueuse avec 2x 2mL de cyclohexane.Rajouter un présséchage au NaCl et sécher avec MgSO4. Merck index pour l'indice de réfraction. III. Oxydation en α d'un carbonyle Oxydation par ajout d'un brome en α d'un carbonyle JD 75 Phase de manip : lancement de réaction, filtration/lavage, point de fusion Remarques : Utilité de Br3- : éviter l'utilisation du dibrome toxique et éviter la bromation sur le cycle aromatique JD+ICO p.642-644. CCM (pentane/éther 2/1), ne pas faire IR ça n'apporte rien. Transition : Jusque là on a oxydé des atomes de carbones mais on peut aussi oxyder des hétéroatomes. Blanchard p.377 Phase de manip : lancement de la manip, test caractéristique au nitrate d'argent Remarques : Trouver des conditions CCM pour avoir une caractérisation en plus, importance des ponts disulfures. Conclusion : Bilan En biologie, on veut contrôler les oxydations qui se produisent dans le coprs (pas bon car abîme les constituants cellulaires : présence d'anti-oxydants comme la vitamine E) Conclusion : MO 7 : Réduction en chimie organique Introduction : Définition du degré d'oxydation T&D PCSI. Réduction : diminution du degré d'oxydation. Mais pb ici, exemple carbone alcool IIIaire, Iaire, pas le même DO alors que pas de réduction. Introduction des classes d'oxydations avec familles OCP 6. Réduction : passage d'un classe à une autre. Intérêt des réductions en chimie organique : modification d'un substrat en un autre pour les synthèse multi-étapes. Nécessité de contrôle pour certains à une certaine classe d'oxydation et contrôle de régio et stéréosélectivité très important. I. Réduction d'un alcyne par hydrogénation catalytique Réduction du nonynoate de méthyle Actualité chimique 03/2011 Phases de manip : fin des purges, filtration sur célite, lavage Remarques : suivi de la pression au cours de la réaction? Transition : On a réduit sélectivement C=C, mais comment réduire C=O? II. Réduction d'une double liaison C=O Réduction du camphre JD 17 Phase de manip : lancement, polarimétrie Remarques : utilisation modèle moléculaire, Diéthyléther à la place de DCM, doubler quantité pour extraction sinon précipite (mieux de pas ajouter dans l’ampoule directement) Transition : On a vu jusque là des réductions sur un atome de carbone, mais on peut aussi réduire des hétéroatomes, comme l'azote d'une groupement nitro. III. Réduction sélective d'un nitro Réduction de la méta-nitroacétophénone JCE 1975 p.668 Phase de manip : ajout de la soude (on voit précipitation), ajout d'éther, filtration, point de fusion Discussion : Chimiosélectivité : avant on avait voulu réduire carbonyle maintenant on y touche pas! Remarques : Faire suivi CCM de la réaction (à trouver). Après l'ajout de HCl, 30 min de chauffage sous agitation vigoureuse suffisent. Recristallisation dans l'eau très longue à effectuer. A remplacer : après traitement à la soude on obtient un solide pateux, on met 50 mL d'éther et on mélange pendant 10 min, le produit passe dans l'éther, on filtre et on évapore au rotavap, le produit y cristallise. Récap des méthodes, possible de s’arrêter à un degré d’oxydation particulier (alcyne en alcène). Autres réactions possibles : métaux dissous, radicalaire. MO8 : Extraction et synthèse de molécules odorantes Introduction : Bcp de molécules organiques ont des odeurs (aromatiques, termères, esters...) Ces molécules odorantes doivent avoir plusieurs propriétés : volatiles pour pouvoir se diffuser et lipophiles pour pouvoir se fixer sur nox récepteurs olfactifs. 2 manières de les obtenir : extraction ou synthèse. I. Extractions de molécules odorantes 1) Grâce à un montage Soxhlet Chimie dans la maison p. Extraction de la pipérine de poivre : odeur de poivre 207 Phase de manip : montage en marche, cristallisation, Tfus Remarques: existe aussi des odeurs malodorantes : soufrés, odeur données aux gaz pour qu'on les sente, aminés, cadavérine, putréine, décomposition des organismes morts 2) Par hydrodistillation Extraction du limonène : odeur d'orange Chimie des couleurs et des odeurs p.207 + Mesplède Phase de manip : montage en marche, CCM, polarimétrie Remarques : calcul de rectification de T° à faire en direct, prendre valeurs de alpha dans le handbook, parler d'entrainement à la vapeur, avantages/inconvénients. Discussion effet de la température. Transition : Mais alors bcp d'orange nécessaire, pas viable pour production mondiale, d'où synthèse. II. Synthèses de molécules odorantes 1) Synthèse de l'ester de banane JFLM-Barbe p.86 odeur de banane Phase de manip : Dean Stark, extraction/lavage Remarques : aller doucement pour l'évaporation, CCM (acétate d'éthyle/éther de pétrole 20/80) 2) Oxydation du menthol odeur de menthe Phase de manip : dosage, test à la 2,4-DNPH Remarques : Porteu de Buchère p.302, JD 4 (dosage eau de Javel) Conclusion : Bilan : extraction : obtention d'un mélange qui peut-être recherché lors de la confection de parfum, synthèse : produit pur, odeur différente. En industrie : parfums, cosmétiques, agroalimentaire, pharmaceutique. Choix entre extraction et synthèse en industrie. Ex : vaniline, produit de synthèse peu onéreux alors que extraction moins rentable mais c'est l'inverse pour d'autres molécules. MO 9 : Réactions photochimiques IMPASSE ! Désolée... MO 10 : Réactions radicalaires en chimie organique Introduction : Définition radical = espèce possédant un électron non apparié. Dans ce montage, on ne va s'intéresser qu'aux radicaux carboné bien qu'il en existe d'autres comme le TEMPO. Fossey « Radicaux » Premier radical présenté : un radical de triphénylméthyl (1900) mais longtemps avant qu’on considère qu’on pouvait utiliser les radicaux en chimie orga. Aujourd’hui grande importance en recherche ou en industrie. Pour utiliser des radicaux : il faut les produire => différentes manières. I. Formation de radicaux par voie thermique Synthèse du polystyrène JD 41 + JD 11 (CCM) Phases de manip : précipitation avec EtOH, essorage, lavage + pas de précipitation avec manip avec inhibiteur, CCM Remarques : En parallèle : réalisation de la même manip avec du styrène non lavé + ajout d’un peu d’hydroquinone (même quantité que AIBN). Quand on ajoute dans l’EtOH : ça ne précipite pas => n’a pas polymérisé => quand on ajoute un inhibiteur de réaction radicalaire (l’hydroquinone) la réaction n’a pas lieu => la réaction est bien radicalaire. L’hydroquinone réagit avec l’AIBN par arrachement d’hydrogène formant un radical très stabilisé par mésomérie et incapable de propager la chaine. II. Formation de radicaux par voie photochimique Effet Karash Blanchard p.101 Phase de manip : extraction, lavage, séchage, injection CPV Remarques : CPV SE30, Tinj=Tdétec=170°C, Tfour=50°C, attention réaction dans 10 mL d'hexane car on a seulement un petit ballon, avec dibrome : gant en nitrile et solution de thiosulfate sous la main, ajouter réfrigérant au dessus du ballon central. III. Formation de radicaux par oxydo-réduction Synthèse du binaphtol JD 86 + JD87 Phase de manip : ajout de FeCl3, test au papier iodoamidonné, Tfus Remarques : Avoir les potentiels des couples impliqués, savoir qu’on peut faire la résolution racémique des deux atropoïsomères synthétisés (JD), on ajoute plus de FeCl3 que prévu, probablement car le binaphtol peut le complexer (apparament le bi naphtol aurait une grande affinité pour FeIII), ajout en deux fois seulement . CCM dans le dichlorméthane. Couleur verte dans le filtrat, FeII complexé. Conclusion : Dans ce montage : on a vu comment les radicaux pouvaient être utilisés en chimie organique (création de liaison C-C, fonctionnalisation, régiosélectivité, cyclisation…) Chimie des radicaux très vaste, très grande importance en industrie (polystyrène) mais aussi dans les organismes vivants puisque les réactions radicalaires interviennent par exemple dans le mécanisme de production d'énergie via l’utilisation d’enzymes… MO 11 : Réactions de transposition en chimie organique Introduction : March Définition : lors d’une transposition, un atome ou groupe d’atome changent de position au sein de la molécule. Il existe deux catégories de transposition : ionique ou polaire : défaut d’électron sur C ou hétéroatome (ou excès mais rare, exemple : transposition de Fries Blanchard p152) Intermédiaire ionique. Transposition sigmatropique : la migration d’une liaison sigma allylique accompagnée d’une réorganisation du système π. Parfois transposition mène à des produits indésirables mais quand elles sont contrôlées ce sont des voies de synthèse fiables I. Transpositions ioniques 1) Avec un défaut d'électron sur un carbone Transposition pinacolique -2hChimie Tout p.57/ Blanchard p.200 Phases de manip : Test iodoforme, DNPH, Tfus, décantation, indice réfraction Remarques : Modop chimie tout. Hétéroazéotrope donc montage d’hydrodistillation et non colonne vigreux. Diviser quantités par 5 Caractérisation : IR, indice réfraction, Tfus, Test iodoforme et DNPH Transition : là c’est sur un C. Sur un hétéroatome plus électronégatif tel que l’azote, c’est difficile de créer une charge +. Nécessité de former un bon groupe partant. 2) Avec un défaut d'électron sur un hétéroatome Transposition de Beckman – 3h – Grüber (JD 48) Phases de manip : Tfus, CCM, recri, extraction lavage Remarques : Attention dès que changement de couleur stopper le chauffage et laisser revenir à TA. JD : prend bcp de précautions, donc long. Grüber ne prend pas de précaution => bien contrôler les température pour que la réaction de s’emballe pas … Possible de parler d’industrie voir Weissermel sur les Caprolactame. Caractérisation : CCM, IR, Tfus Transition : il existe d’autres transpo de ce type : défaut d’O dans Baeyer villiger. On s’intéresse maintenant à l’autre catégorie de transposition : sigma tropique gouvernée par les OF. II. Transpositions sigmatropiques Transposition de Claisen – 3h30 – Phase de manip : indice réfraction, extraction lavage, CPV Remarques : Lancer en premier car très longue, faire que 1h30 de reflux Parler de la nomenclature [i,j] Caractérisation : IR, indice réfraction, CPV JD 49 Conclusion : Il existe des transpositions radicalaires, quand sigmatropique non permis stériquement, mais aussi d’autres transpo … Wagner Meerwein MO 12 : Réactions acido-catalysées en chimie organique Introduction : Catalyse, définition avec diagramme (Scacchi), un catalyseur accélère la réaction sans intervenir dans le bilan global. Une réaction acido-catalysée fait intervenir un acide. Acide peut être acide de Bronsted ou de Lewis. Défintions. I. Catalyse par un acide de Brönsted 1) Mise en évidence de l'intérêt de la catalyse : exemple de la réaction d'estérification Equilibre d'estérification -3hJFLM p.82 Phases de manip : Trempe, dosage. Remarques : Faire l'estérification avec et sans acide. But : montrer la différence de vitesse pour la réaction.Mesure du volume d'eau ? Transition : On a vu ici un caractère général de la catalyse, or la catalyse acide en particulier possède des caractéristiques qui lui sont propres : elle peut être générale ou spécifique. 2) Différents type de catalyse : catalyse généralisée et spécifique Mutarotation du glucose -3h30Brénon-Audat p.161 Phases de manip : préparation d'une solution, lancement de la réaction, polarimétrie Remarques : on suit α (t) , on trace ln(α (t)-α inf)=f(t) pour différents tampons, mais à pH constant. On a 3 droites de pentes différentes. On valide une réaction d’ordre 1 (c’est une des hypothèse du calcul). Pentes qui sont différentes indiquent que l’on a une catalyse généralisée. Clayden p1105 : Le terme catalyse acide spécifique est utilisé quand la vitesse de réaction est dépendante de l'équilibre de la protonation du réactant. Ce type de catalyse est indépendant de la structure spécifique et de concentrations des différents donneurs de protons présents dans la solution. C'est uniquement la concentration en proton, pH, qui régit la réaction. Des réactions dans des milieux tampons aqueux, ont des vitesses indépendantes de la nature des composants du tampon, mais uniquement du pH. La loi de vitesse comporte un terme en [H+]. Dans le cas ou la nature de l'acide affecte la réaction, on emploi le terme de catalyse acide générale. La loi de vitesse comporte alors des termes en concentration de chacun des donneurs de proton agissant comme catalyseur. On a fixé la force ionique pour pouvoir comparer en ne faisant varier qu’un seul paramètre. Mesurer les alpha infini pour chaque solution en chauffant un peu la solution après les mesures et en reprenant la mesure du alpha après ça. Cela permet également de montrer que la thermodynamique est inchangée. Transition : autre type de catalyse acide : par un acide de Lewis. II. Catalyse par un acide de Lewis Acylation de Friedel et Craft -3h- JD 55+92 Phase de manip : lancement, ajout de l'anisole pour voir buller dans piège à HCl extraction/lavage, indice de réfraction Remarques : Attention, être conscient qu'ici AlCl3 n'est pas régénéré. On étudie l’acylation, mais il l’est dans l’alkylation. Or une alkylation conduirait à un mélange dur à caractériser, d’où le choix de l’acylation, car l’étape d’activation est la même. Pas besoin du piège à décaline. Pour le lavage, on n'a pas fait l'extraction des phases aqueuses à l'éther et on a un bon rendement --> gain de temps. Indice de réfraction du produit pas donné dans le JD, par contre il est dans le BUP de juin 2010 n° 925 qui reprend l'expérience du JD, sinon à apprendre par coeur : nD25=1,533. Discussion IR. Conclusion : Catalyse enzymatique et catalyse enzymatique, les nouveaux défis. MO 13 : Réactions d'élimination en chimie organique Introduction : Définition : expulsion d’un au plusieurs groupes d’atomes, qui peuvent conduire à des insaturations ou à des cycles. Groupes partants peuvent être des nucléofuges emportant le doublet et un proton. Il existe différents types d'éliminations : - élimination α : les 2 substituants sont sur le même carbone, - élimination β : les substituants sont sur des carbones adjacents, trois mécanismes limites - élimination γ : sur deux carbones séparés par un autre C Réaction en compétition avec substitution nucléophile, à savoir contrôler. I. Réactions de β-élimination 1) Compétition entre une élimination E1 et une E2 Elimination décarboxylante – 3h – Daumarie concours p 153 Phases de manip : extraction/lavage, injection CPV Remarques : Ajout de 15 mL d’eau après réaction butanone. CPV : Tinj=Tdet=180°C; Tfour =130°C. Partir du produit commercial dibromé. Discussion : étude de la stéréosélectivité de la réaction d'élimination en fonction du solvant. Il faut connaître les proportions de Z et E par CPV pour pouvoir discuter. Mécanisme de la réaction dans le Daumarie, se souvenir du mécanisme de dibromation d'alcène. Les produits commerciaux ne sont pas purs, il y a toujours un mélange de cis et de trans. On déplace l’équilibre grâce à la formation de CO2 Butanone apolaire, donc E2 (pas de stabilisation possible du carbocation) Eau polaire, donc E1 (stabilisation possible du carbocation) Transition : Dans les β-élimination, existence d'un troisième mécanisme limite E1cb 2) Elimination E1cb Synthèse d'une chalcone, aldolisation-crotonisation -1h30JD 90 Phases de manip : filtration/lavage, point de fusion Remarques : penser à vérifier le pH de l'eau de lavage Discussion : Deux choses à contrôler après recristallisation : la pureté et le rendement. Acidité du H permet de former un carbanion. Configuration E obtenue lors d’une aldolisation croisée crotonisation. C’est la formation des liaisons conjuguées qui est le moteur de la réaction. On a un aldéhyde non énolisable, ce qui permet de limiter le nombre de produits secondaires. Intérêt de la manip sans solvant : réaction plus rapide et plus sélective. Intérêt de la réaction de crotonisation dans le monde industriel. Intérêt des chalcones (activité pharmaceutique très variée). Transition : on va voir un autre type d'élimination : une α-élimination avec la réaction de Reimer-Teiman II. Réaction de α-élimination Réaction de Reimer-Tiemann -3h- Bayle T2 n°85 Phase de manip : lancement, CCM Remarques : CCM (CH2Cl2/acétone : 3/1), catalyse par transfert de phase. Conclusion : Bilan, autres réactions d'élimination, au sein d'un mécanisme réactionnel comme élimination réductrice dans couplage de Heck par exemple. produit ne voit pas la silice. Caractérisation : CCM (pentane/éther 75/25), CPV (Tinj=Tdet=210°C, Tfour = 160°C) injecter réactifs et produits séparément + co-injection. MO 14 : Réactions de substitution nucléophile Introduction : Définition d’une SN : La substitution nucléophile résulte de l’attaque nucléophile par un élément riche en électron sur un atome électrophile (appauvri en électron) et du départ d'un groupe partant appelé nucléofuge, un élément emportant un doublet d’électrons. Intérêt en chimie : interconversion de fonction, à allonger une chaîne carbonée, à assembler deux morceaux préalablement synthétisé ou à faire un cycle. Durant ce montage, on va voir ces différents intérêts à travers différents types de SN et en commençant par ... I. Substitution nucléophile aliphatique 1) Substitution nucléophile intermoléculaire C-alkylation – 2h – JD 94 Phases de manip : filtration/lavage, CCM (vérifier présence de produits sous UV avant de la lancer) Remarques : La couleur jaune développée au cours de la réaction peut provenir de l'apparition de diiode issu de l'oxydation de l'ion iodure (très réactif en milieu organique). Mettre un seul équivalent de BuI. Discussion : Création de liaison CC très recherché en chimie organique. Ici pKa très faible pour composé carbonylé, intéressant pour éviter base trop forte. Ensuite, il suffit d’éliminer un carbonyle par décarboxylation. Prinicipe de la synthèse malonique : méthode de préparation des acides à partir des halogénolalcanes avec gain de deux carbones. Soude et agent de transfert de phase -> pâte (2 phases et si on laisse trop longtemps pâteux : transfert de phase se met au fond (plus riche en sel, indice du milieu varie donc on voit trouble). On met dans de la glace pour empêcher HO- d’attaquer HSO4-. D’ailleurs on met deux équivalents de NaOH pour ça. Ajout goutte à goutte de transfert de phase : pas besoin (pas exothermique), doit être expérimental pour avoir un meilleur rendement. Fin lorsque milieu neutre car NaOH réagit ensuite avec agent de transfert de phase HSO4-. Justifier la présence de deux équivalents de NaOH (réaction avec HSO4- => pka =2= On élimine le chloroforme car nBuNH4,I est soluble dans le chloroforme mais pas dans l’éther (fait expérimental, car les deux solvants ont même constante diélectrique et moment dipolaire, peut-être HSAB). Parler des sous-produits possibles : hydrolyse de l'ester, alkylation en α de la cétone, Oalkyaltion => dire que les conditions sont optimisés pour éviter cela (expliquer dans le JD) CCM : avec Bu en plus = produit moins polaire et 2Bu encore moins polaire donc migre plus dans cet éluant. Si produit trop concentré : traîne et moins séparé, une partie du Transition : ici I bon nucléofuge mais Cl l'est moins, cependant dans une réaction de substitution nucléophile intramoléculaire, ça passe bien ; - ) 2) Substitution nucléophile intramoléculaire Réaction de Darzens -3h30JD 95 Phases de manip : prélèvement sous azote + commencer le goutte à goutte, extraction/lavage Remarques : diviser les quantité de matières par deux. Diviser le premier jet exactement par deux pour tenter de calculer un rendement. Attention émulsion pour extraction => mettre suffisament de phase organique, au cas où ajouter NaCl sat. Préparer solution hydroalcoolique du produit (éthanole /eau 1:1) => sent la fraise Discussion : Parler de stéréochimie . On a une SN2, on obtient 4 produits énantiomères deux à deux. Discussion sur les faces d'attaques : présenter le mécanisme du JD. Parler de formation de cycle, effet entropique et enthalpique. Caractérisation : CCM (pentane/éther 75/25) révélation UV et acide phosphomolibdique, indice de réfraction, IR (réactifs et produits) Transition : ici on a vu sur carbone aliphatique mais existe aussi sur carbone aromatique. II. Substitution nucléophile aromatique SnAr sans solvant – 2h – Bayle T1 p 206 Phase de manip : filtration sur Célite, point de fusion Remarques : CCM à inventer, ne pas mettre trop d'acétate d'éthyle, chauffer comme des bourrins à 150 °C. Attention pour faire précipiter le produit, le mettre dans un minimum d'acétate d'étyle ou d'éther de pétrole et dans un bain glace/sel, filtration à très froid Discussion : Mécanisme : Addition + élimination, parler de l'effet mésomère et inductif attracteur de NO2. Effet nucléofuge : inversion par rapport à Caliphatique. Inversion de l'ordre de vitesse de réaction entre fonction du dérivé halogéné. ECD : attaque du nucléophile donc plus l'halogène est inductif attracteur, plus ça ira vite (va plus vite avec F). Dons ici Cl justifier par rapport à I (rappel des premières réactions) Intérêt : utiliser pour la synthèse de Merrifield. Réaction sans solvant : simplicité du mode opératoire, rapidité de la réaction, coût et pollution plus faible. Caractérisation : Tfus, IR, CCM Conclusion : Bilan de ce qu'on a vu + existe aussi substitution acylique (sur les dérivés d'acides carboxylique), substitution sur C vinylique. Gérer les conditions car ne pas oublier compétition E et SN. Bilan des intérêts sur les réactions qu'ona présneté : Les SN servent à allonger les chaînes carbonées (alkylation), peuvent réaliser des cycles (lactonisation), permettent d’introduire des hétéroatomes (halogénation, réaction d’arbusov pour préparer une Wittig Horner) et auss i premettent de réaliser des protections (ex O-silylation + acide aminé, éther). => en plus si on veut, mais je ne pense pas que je le ferai : III. Substitution nucléophile sur un hétéroatome O-silylation – 1h 30– JD 58 Phases de manip : chromatographie en pipette pasteur, indice de réfraction Remarques : montage sous azote. Discussion : Méthode de protection, rôle de la pyridine : rôle de catalyseur nucléophile et de base. Il s'agit de la plus utile des méthodes de silylation des alcools primaires et secondaires + ici rôle de solvant. Me3SiCl pas si dangereux que ça dans l’air. Rejet de HCl !! Pyridine sent très mauvais, faire très attention, bien filtrer, voire refiltrer. Lors de l’évaporation, faire super attention : ne pas chauffer d’abord le ballon, le laisser à l’air libre à pression réduite, puis seulement le mettre dans le bain-marie pour éviter bullage et évaporation trop rapide du reste de pyridine dans la pompe, puis dans l’atmosphère. Pyridine : agent intercalant dans la chaîne ADN, très mauvais pour les organes reproducteurs, sent très mauvais! Pas de silice car elle déprotègerait les OSiMe3, mauvais groupement protecteur, discussion sur les groupement protecteur. Discussion sur effet anomère : pour avoir rétention de comfiguration, prtoection sous forme acétate, brome sur position anomère et assistance anchimérique. Caractérisations : indice de réfraction, IR énergétiques de 4 orbitales moélculaires de type π. Transitions π->π *. Soret : S2<- S0; Q : S1 <- S0 Rendement pas meilleur que 20 % car on veut former grand cycle, pour meilleur rendement fair effet template. MO 15 : Substitutions électrophiles Introduction : Une substitution électrophile est une réaction organique au cours de laquelle un atome ou groupe d'atome est substitué par un groupement électrophile, c'està-dire un groupement ou un atome possédant une orbitale vacante basse en énergie. On peut distinguer les substituions électrophiles aliphatiques et aromatiques. Bien que les SEAR soient les plus connues et les plus utilisées, les Sealiphatiques ont leur importance et sont notament très utilisées pour former des halogénures d'alcynes. On va commencer par présneter uneréaction ou justement on a décidé de privilégier une SE aliphatique. I. Substitution électrophile aliphatique Bromation en α de la 4-méthoxyacétophénone JD 75 Phases de manip : lancement de la manip, point de fusion Remarques : Avantage de l'utilisation de Br3- par rapport à Br2 : moins réactif, sélectif de la position aliphatique, solide donc facile à manipuler, très soluble dans THF, faire CCM (pentane/éther 2/1), IR, point de fusion II. Substitution électrophile aromatique 1) Activation d'un cycle aromatique Blanchard p.133 Bromation comparée de quelques dérivées Phase de manip : manip en live Remarques : SEAr: contrôle cinétique en général (les Friedel et Crafts sont sous contrôle thermo? à vérifier…) Dans tout les tubes: environ les mêmes concentrations pour comparer les vitesses. Discussion sur l’intermédiaire de Wheland, stabilité, postulat de Hammond. 2) Orientation des SEAR Blanchard p.135 Nitration du toluène Phase de manip : extraction/lavage, CPV Remarques : Vérif coeff de réponses identiques (3,2,1 des différents composés, aires 3,2,1 ok), condition CPV : 3) Application et intérêt des SEAR Fuxa p.182 Synthèse d'une prophyrine Phase de manip : essorage et lavage, UV Remarques : bandes caractéristiques et savoir à quoi elles correspondent A 418 nm : bande de Sorret ou bande B. Les 4 autres bandes sont appelées bandes Q (symétrie D 2h ) et si la porphyrine est métallée il n’y en a plus que 2 (symétrie D4h: montée en symétrire). Les bandes d'absorption sont le résultat de transitions électroniques centrées sur le macrocycle tétrapyrrolique, elles peuvent être interprétées à partir des niveaux Conclusion : Bilan et application des substutions électrophiles en recherche et industrie (colorants, textiles...) MO16 : Alcools et phénols Introduction : définition alcool, phénol. Exemple d’alcools et de phénols naturels (glycérol, cholesterol, thymol, eugénol, sucres etc…)Propriétés communes (la nucléophilie de l'oxygène -Williamson, estérification-, acide-base -la même mais pka différents-) Propriétés spécifiques (alcool : SN et déshydratation; phénol : réactivité des aromatiques, couplages.) Synthèse (alcool : hydratation, hydroboration des alcènes, réduction de C=O, SN sur dérivés halogénés, phénol : oxydation du cumène, diazonium, SNAr) ICO, Clayden. I. Synthèse d'alcool JD 17 Réduction du camphre Phase de manip : lavage/extraction, polarimétrie Remarques : modèle moléculaire, suivi de réaction par CP, introduction d’un centre stéréogène en α du –OH impossible sur les phénols. Réaction inverse : réactivité spécifique des alcools : propriété d’oxydation des alcools en carbonyles. Transition : Alcool et phénol ont des réactivités communes II. Réactivité commune des alcools et des phénols Estérification : Synthèse de l'aspirine JFLM Barbe p 153 Phase de manip : recristallisation, test des phénols, CCM Remarques : test des phénols : Blanchard p 212, remarques : Vollhardt p.1023 Transition : Aromaticité permet aussi réactivité spécifique des phénols III. Réactivité spécifique des phénols Couplage oxydant du naphtol JD 86 Phase de manip : test au papier iodoamidonné, essorage, Tfus, Remarques : on peut faire les ajouts en deux fois plutôt que deux, voir manip L3 Conclusion : Bilan + intérêt, industrie MO17 : Catalyse en chimie organique Indiquer en début de chaque manip quel est le catalyseur et en quelle quantité il a été ajouté. Introduction : Définition d’un catalyseur : joue sur cinétique mais pas sur thermo. Nouveau chemin réactionnel, Ea diminuée. Régénéré, n’apparaît pas dans le bilan de la réaction. Définition catalyse homogène et hétérogène. La catalyse est d’un intérêt très important en chimie en général et en chimie industrielle en particulier dans le but d’obtenir des avancements de réaction importants dans des délais raisonnables. Si on se concentre sur l’intérêt de la catalyse en chimie organique, on peut citer la large utilisation de la catalyse dans l’industrie pharmaceutique dans laquelle la majorité des réactions effectuées sont du domaine de la chimie organique. I. Catalyse homogène 1) Par un acide de Brönsted Synthèse de l'éthanoate d'isoamyle -2h30JFLM-Barbe p. 86 Phase de manip : Dean-Stark, extraction/lavage, indice de réfraction? Remarques : Evaporer molo, CCM : AE/EP 20/80. Merck index pour l’indice de réfraction. A faire avec et sans catalyseur pour comparer les volumes d’eau. Catalyse par un acide. 2) Par un métal de transition Couplage de Heck - 2hFuxa p.107 Phase de manip : recristallisation, filtration à chaud et lavage, point de fusion Remarques : Faire suivi de réaction par CCM (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10 ou ajuster si migre trop ou pas assez). A la place de la distillation du styrène, lavage à la soude comme dans le JD 41. Pour la filtration à chaud, mettre la verrerie à l'étuve (entonnoir en verre, papier filtre, erlen) et filtrer le mélange juste après le quenchage. => quenchage à l'eau, destruction du catalyseur, permet d'avoir du Pd métallique qu'on va pouvoir filtrer. II. Catalyse hétérogène Hydrogénation catalytique -3h- Actualité chimique 03/2011 Phase de manip : fin des purges, filtration sur célite, CCM Remarques : Insister sur avantage de pouvoir filtrer en catalyse hétérogène. Conclusion : ouverture : catalyse asymétrique, enzymatique et supportée qui est un compromis entre catalyse homogène et hétérogène (en cours de développement). MO 18 : Synthèse et réactions des dérivés des acides carboxyliques Introduction : Définition des dérivés d'acide : composés donnant par hydrolyse un acide carboxylique. Présentation ester, amide (composés d'intérêt, présents à l'état naturel, ex : ester : arôme odorant comme ester de banane; amide : peptides); chlorure d'acyle, anhydrides (intermédiaires de synthèses, n'existent pas à l'état naturel); nitrile (rare à l'état naturel (présent dans huile d'amande, intermédiaire de synthèse)) Nitrile pas la même strustre que les autres mais donne bien acide carbo par hydrolyse. Les dérivés d'acides sont des acides activés, stratégies de synthèse, réactivité comparées des dérivés d'acides. Ils existent de nombreuses manières de les synthétiser et ils sont interconvertibles comme on va le voir. I. Synthèses 1) Synthèse d'un amide à partir d'un nitrile Réaction d » Ritter Daumarie Concours p.90 Phase de manip : essorage/lavage, point de fusion Remarques : Pour les CCM, éluants : toluène/ acide acétique 95/5 marche très bien, bien concentrer le benzonitrile pour bien le voir et attendre suffisament longtemps l'évaporation du toluène. Discussion IR, avoir IR réactif. 2) Synthèse d'un anhydride d'acide à partir d'un acide carboxylique Préparation de l'anhydride phtalique MOI Blanchard p.311 Phase de manip : lancement de la manip Remarques : Discussion IR très importante Transition : On a vu différents types de synthèse. Maintenant, réactivité. II. Réactions des dérivés d'acides 1) Substitution électrophile aromatique par un chlorure d'acyle Acylationd e Friedel et Craft JD 55 et 92 Phase de manip : début manip (ajout de l'anisole), indice de réfraction Remarques : Mettre chlorure d'acyle déjà dans l'ampoule à brome avant la présentation. Mettre indicateur coloré dans le piège, phénolphtaléine pour voir virage et vérifier que c'est un dégagement d'acide. Pas besoin du piège à décaline. Pour le lavage, on n'a pas fait l'extraction des phases aqueuses à l'éther et on a un bon rendement --> gain de temps. Indice de réfraction du produit pas donné dans le JD, par contre il est dans le BUP de juin 2010 n° 925 qui reprend l'expérience du JD, sinon à apprendre par coeur : nD25=1,533. Discussion IR. Transition : Electrophilie permet aussi des AN+E comme on va le voir maintenant avec une condensation de Claisen, cette réaction permet aussi de voir une autre réactivité importante des dérivés d'acides : acidité du H en alpha. 2) Acidité du H en α Condensatoion de Claisen (sur un ester) Phase de manip : extraction/lavage Remarques : JD 89 Conclusion : Bilan. Liste non exhaustive. Exemple. Réaction de formation de cycles possibles aussi --> formation de lactone et de lactame. Industrie : polymérisation : nylon, polyester permet la protection de l'acide. Clayden MO19 : Protection de fonctions en chimie organique Introduction : Nécessité protection, mais rajoute 2 étapes à la réaction ! Conditions à respecter (bon rendement faible cout, facile à éliminer, inerte vis-à-vis des conditions opératoires) il faut protéger sélectivement. Notion de groupements orthognaux. Clayden I. Principe de la protection Protection temporaire d'un aldéhyde JD 25 Phase de manip : lancement de la manip, dépôt CCM élution, révélation CCM (acide phosphomolybdique) Remarques : Attention, contrôle très strict de la température. Réaction à faire avec et sans GP si possible mais lancer la réaction sans GP uniquement si un technicien a terminé tôt. Transition : On a protégé un aldéhyde, un aldéhyde peut protéger un diol ... II. Exemples de protection de fonction 1) Application à la chimie des sucres : protection des diols JD 64 Phase de manip : filtration/essorage, lavages, polarimétrie Remarques : Attention à la mousse en versant le milier réactionnel dans l'erlenmeyer contenant le carbonate. Bien respecter le temps indiquer dans le mod-op sinon on a ouverture de l’acétal méthylique. Voir Clayden p.1362 + Kocienski p.101 Ici contrôle cinétique, car Iaire plus dégagé, en contrôle thermo, on protèerait tout car bcp d'eq. Pas faire le lavage au chloroforme bouillant. Transition : 2) Application à la synthèse peptidique : protection d'une amine Daumarie TP p.117 Phase de manip : acidification de la phase aqueuse, extraction à l'éther, point de fusion Remarques : Recristallisation pas nécessaire, produit commercial disponible (à passer à l'IR pour comparer). Lavage (ether : enlever le chloroformiate-original le composé d’intérêt est dans la phase aqueuse), acidification (alanine se protone, soude est neutralisée) puis diéthyléther (enlever la soude, l’alanine passe en milieu orga). parler des autres protections : Fmoc, Cbz, BOC. Conclusion : Aujourd'hui la synthèse peptique se fait sur support solide. Procédé mis au point par Merrifield (PN 1984), greffage de l'extrémité acide carboxylique sur le support solide, III. Réaction apparentée : condensation de Claisen MO20 : Aldolisation, cétolisation, crotonisation et réactions apparentées Condensation de Claisen Introduction : Définition aldolisation (cétolisation) : réaction d’un dérivé carbonylé sur lui-même ou sur un autre. Créations de liaisons C-C. Pour ce faire : 2 étapes clés : - réaction acidobasique pour former un nucléophile : dépend de l’acidité du proton en alpha. - Addition nucléophile de l’énolate du dérivé carbonylé qui joue le rôle d’electrophile. Réaction de deshydratation, crotonisation, création C=C ! I. Réaction d'autocondensation Cétolisation de la propanone Blanchard p.282 Phase de manip : Montage Soxhlet en route, CCM, indice réfraction? Remarques : Pour la CCM on met un petit peu de DNPH (1 goutte dans 1 mL de produit) car sinon c’est trop volatile et ça marche pas. Eluant : AE/EP 50/50. Merck Index pour indice réfraction. Pas faire CPV car crotoniation dans la colonne. Faire IR et comparer au produit commercial. A priori pas de crotonisation car pas de base dans le ballon. Baryte hydratée comme catalyseur HO-, pka=14, acéton, pk= 20, équilibre très peu déplacé d'où le Soxhlet. Indice de réfraction (=1,4000 dans le Handbook sous le 1-butanol-3-méthylacétate) Transition : on peut également faire une aldolisation avec un électrophile différent. II. Aldolisation croisée et crotonisation Synthèse d'une chalcone JD 90 Phase de manip : lancement, filtration/lavage, recristallisation selon le temps Remarques : recristallisation possible. Pb de l'aldolisation croisée, possibilité de nombreux produit, mais adéhyde plus électrophile et un seul composé énolisable. Vu les pka (HO- 14 et 15 pour réactif) équilibre pas très déplacé mais quand même par crotonisation. Chimie vert : pas de solvant. Intérêt industriel : plus de 60% de la production mondiale d'acétone et au moins 30% de celle d'aldéhyde sont utilisés de cette manière. Transition : Cette réaction ne se limite pas aux groupements carbonylés, ça marche du moment qu’il y a un H acide et un site electrophile. JD 89 Phase de manip : extraction, poinr de fusion Remarques : Mélange pas tout à fait homogène au début comme le dit le protocole. Nautraliser avec HCl 6M au lieu de 1M. CCM pentane AE 90 10 Conclusion : Ouverture synthèse asymétrique, comment contrôler la stéréochimie du nouveau groupe formé => oxazolidinone d’evans ... ● MO21 : Les esters Introduction : Les esters sont omniprésents dans la nature: contribuent à de nombreux arômes ou odeurs fruitées et présents dans les phéromones. (exemples ICO) Dans l'industrie : arômes culinaires; synthèse de médicaments (aspirine) Def Vollhardt: dérivés d'acides carbo, en forment par hydrolyse. Ils dérivent formellement d'un acide organique ou inorganique par remplacement du H de la fonction acide par un radical alkyle. I. Synthèse d'un ester Synthèse de l'éthanoate d'isoamyle JFLM-Barbe p.86 Phase de manip : lavage/extraction, indice de réfraction, Dean-Stark Remarques : CCM (pentane/AE 80/20,révélation KMnO4), réaction catalysée, assistance électrophile de H+, méthode basée sur hétéroazéotrope entre cyclohexane et eau. dcyclo<deau donc retour cyclohexane dans le mélange réactionnel. Pour prouver présence de l'eau séparer les deux phases dans deux béchers différents et ajouter CuSo4 anhydre dans les deux, un se colore et l'autre non. (cyclohexane pas assez solvatant), donner % du catalyseur acide. 2 énantiomères n'ont pas la même odeur : récepteurs du nez. II. Réactivité 1) Electrophilie du carbone Blanchard p.318 Synthèse de l'oxamide MOI Phase de manip : Présentation de la manip en entier, précipitation, essorage, test caractéristique Remarques : Trouver conditions CCM, faire IR. Test caractéristiques des amides : tests à l'hydroxylamine ou test au sulfate de cuivre Bayle T1 p.110 2) Acidité du H en α ● Sur un ester organique JD 89 Condensation de Claisen Phase de manip : CCM, point de fusion Remarques : Mélange pas tout à fait homogène au début comme le dit le protocole. Nautraliser avec HCl 6M au lieu de 1M. CCM pentane AE 90 10, différence de réacivité si on avait utilisé méthanoale et pas tBuolate car encombrement stérique, excès de base nécessaire. Sur un ester inorganique Blanchard p.375 Réaction de Horner-Wadworth-Emmons Phase de manip : recristallisation Remarques : Conclusion : On a vu : -méthode de synthèse quantitative des esters grâce à élimination de l'eau formée à l'aide d'un Dean-Stark -acidité du H en alpha, électrophilie du C fonctionnel: permet formation d'intermédiaires de synthèse intéressants La fonction ester constitue aussi groupement protecteur le plus usuel de la fonction AC. Déprotection : hydrolyse de l'ester. Hydrolyse basique (saponification) présenter également importance économique particulière, puisqu'elle permet préparation des savons à partir des triglycérides. 3) Couplage peptidique MO22 : Acides α-aminés; peptides Activation de la fonction carboxyle de l'alanine Phase de manip : lancement de la manip et test de Biuret Chimie du petit déjeuné p.63 Remarques : changement de couleur du produit. Définition acide α-aminé : acide carboxylique présentant une fonction amino en alpha. 20 aa naturels qui diffèrent par leur chaîne latérale. Si l’on couple deux aa on obtient un peptide, présentant une liaison amide entre l’acide d’un aa et l’amine de l’autre aa auquel il est relié. Peptide de plus de 50 aa = protéines. Conclusion : Aujourd’hui la synthèse peptidique se fait sur support solide. Procédé Introduction : I. Propriétés des acides aminés JFLM-Barbe p.23 1) Chiralité Phase de manip : recristallisation, polarimétrie Remarques : Transition : Les chaines latérales vont aussi conditionner une propriété importante des aa qui est leur acido-basicité 1) Acidité/basicité Chimie du petit déjeuné p.71 Electrophorèse d'aa BUP n°664, 1984, 1043-1049 Phase de manip : dépôt des aa sur papier et lancement électrophorès, révélation à la ninhydrine? Remarques : 5mA pdt 2h; manipuler avec des gants pour ne pas mettre d'aa mais le papier, parler de point isoélectrique, ici méthode analytique sur papier mais peu se faire sur gel. Transition : Cette acido-basicité va poser problème lors de la synthèse de peptides car NH3+ pas nucléophile et COO- mauvais electrophile !! II. Couplage peptidique Daumarie Concours p.117 1) Protection de fonction Protection de la fonction amine de l'aniline Phase de manip : Précipitation,extraction/lavage, Tfus, acidification phase aqueuse Remarques : Recristallisation pas nécessaire 2) Activation de la fonction carboxyle de l'alanine Activation de la fonction carboxyle de l'alanine Phase de manip : dissolution, filtration Remarques : Partir de l'alanine protégée commerciale mis au point par Merrifiel (PN 1984), présente de nombreux avantages : notamment une purification rapide par simple filtration... Conclusion : Fonction assez centrale en chimie organique car on peut la réduire, MO23 : Réactions de formation de liaisons simples C-O Introduction : C-O simples sont présnetes dans de nombreux composés car présentes dans de nombreuses fonctions : alcools, phénols, étheroxydes, acétals... Présents dans de nombreuses molécules naturelles comme les sucres. La liaison est polarisée donc bonne réactivité pour former intermédiaires de réaction par exmple. Difficile à caractériser par en IR car vibration dans la zone des empreintes digitales (1050-1450 cm-1) HP Chimie PC I. Par nucléophilie de l'oxygène 1) Substitution nucléophile Formation d'u étheroxyde : O-alkylation du β-naphtol JD 67 Phase de manip : lancement, point de fusion Remarques : Bien connaîtres les pKa des différentes espèces (35 pour NaH et 10 pour naphtol, 30 pour DMSO) savoir justifier qu'on a choisi ce solvant pour avoir un cation bien solvaté, donc un oxygène « nu » qui va réagir avec l'agent alkylant. 2) Addition nucléophile Protection d'un sucre – acétalisation Phase de manip : filtration, pouvoir rotatoire Remarques : JD 64 II. Par réaction d'oxydo-réduction 1) Oxydation d'un alcène Epoxydation du citral Phase de manip : extraction lavage, CCM Remarques : Grüber p.329 Transition : formation aussi par réduction 2) Par réduction d'un carbonyle Réduction du camphre JD 17 Phase de manip : lancement Remarques : modèle moléculaire, suivi de réaction par CPV, introduction d’un centre stéréogène en α du –OH l'oxyder, former des liaisons R-X.... Il existe aussi epoxydation énantiosélective de Sharpless. MO24 : Composés éthyléniques et acétyléniques Introduction : Les composés présentant des liaisons C-C insaturées se rencontrent très fréquemment dans la chimie des substances naturelles (huiles essentielles, phéromones, etc…). Connaître leur réactivité et savoir également comment les former est donc fondamental. Définition éthyléniques et acétyléniques. Que vont apporter ces liaisons π ? Propriétés intéressantes des doubles et triples, riches en électrons. Mais dans cette même classe de composés, les composés éthyléniques et acétyléniques diffèrent par leurs réactivités et leurs propriétés. I. Synthèse d'un composé éthylénique Réaction de Horner-Wadworth-Emmons -2hBlanchard p.375 Phase de manip : lancement, filtration/lavage, point de fusion Remarques : utiliser tBuOK, diviser les quantités par 2. Comme purification, on peut faire la recristallisation proposée, mais fait perdre bcp de rendement. Discussion : La reaction de Horner – Wadsworth – Emmons (HWE), version modifiée de la réaction de Wittig met en jeu un phosphonate plutôt qu’une phosphine. La déprotonation de ce phosphonate permet le création d’un ylure de phosphonate dont le carbanion est stabilisé lui conférant un caractère plus nucléophile que l’ylure de phosphonium crée lors de la réaction de Wittig. De plus, la réaction est relativement sélective en faveur de la formation de l’isomère E (ou trans). (NB : La modification de Still-Genari permet d’obtenir l’isomère cis majoritairement). Caractérisations : IR, point de fusion, CCM (Ether de pétrole/AcOEt 90/10) Transition : on peut former des composés éthyleniques par réduction des alcynes. En effet, les liaison π sont susceptibles d’être détruire par addition d’hydrogène. II. Réactivité commune Hydrogénation catalytique -3hActualité chimique 03/11 Phase de manip : dernière purge? filtration sur célite, CPV Remarques : Discussion : La contrôle de la réduction de l’alcyne à l’alcène (sans aller jusqu’à l’alcane) se fait en utilisant le catalyseur de Lindlar (Palladium déposé sur carbonate de calcium et désactivé par des additifs au plomb). Le composé cis (Z) est obtenu par cette méthode (le composé trans peut lui être obtenu par la réduction de Birch utilisant Na/NH3) Caractérisations : CCM, CPV (piquer le réactif et l’alcène commercial), IR, nd20 III. Réactivités spécifiques 1) Réactivité spécifique aux composés éthyléniques Epoxydation du citral -1h30Grüber n°29 Phase de manip : CCM, extraction/lavage Discussion : sur la régiosélectivité et pourquoi c'est spécifique des composés éthyléniques => pas possibile avec acétylénique car carbone trigonal trop contraint. Caractérisations : IR,CCM 2) Réactivité spécifique aux composés acétyléniques Formation d'acétylure -30 minBlanchard p.128 Phase de manip : manipulation en tube à essai Remarques : Spectre IR des réactifs et produits pour voir déplacement de la triple liaison CC et disparition de la liaison C-H acétylénique. Discussion : pourquoi c'est spécifique des composés acétyléniques, alcynes vraies : acidité du H. Caractérisations : IR Conclusion : Bilan + autres réactions : formation de composés acétylénique, réactivité spécifique : couplages, autre réactivité commune : Diels Alder, métathèse (alcène et alcyne), polymères (industrie). Couplage de Heck MO 25 : Organométalliques Introduction : Les organométalliques sont des composés qui présentent une liaison Carbone-Métal de type σ ou π. On ne va s’intéresser qu’aux liaisons σ. Elle est très polarisée. D’après les électronégativités, le carbone est chargé négativement : c’est ce qui est à l’origine de sa réactivité si particulière. ICO 2 mots sur réaction historique de formation des organomagnésiens et Victor Grignard. HP prépa PCSI On va voir que les organométalliques sont très réactifs et sont des intermédiaires de réactions très intéressants pour la création de liaisons C-C. I. Synthèse d'un organométallique Synthèse d'un organomagnésien -3h30- Grüber n°40 + Fuxa p.49 Phase de manip : préparation de la solution d’halogénoalcane. On la verse dans l’ampoule. On lance le magnésien. Remarques : Pendant qu'on lance la manip, c’est l’occasion de parler du montage, d’umpolung et moyen de lancer si échec. Attention, les ballons d’azote se dégonflent très vite ! II. Réactivité des organométallique 1) Propriétés basiques Dosage du MeLi -30 minJD 8 Phase de manip : prélèvement sous azote et dosage. Remarques : Seringue en verre. Prévoir de l’isopropanol si accident, attention à ne pas laver à l'eau! Mais doucement à l'alcool très très sec. Sable pour éteindre si feu. 2) Propriétés nucléophiles Synthèse de l'oct-1-èn-3-ol -suite du I (compris dans les 3h30^^)- Grüber n°40 Phase de manip : extraction, lavage, séchage, indice de réfraction Remarques : Piège à la 2,4-DNPH à la sortie de rotavap, calculs des charges sur l'acroléine sur Hulis pour justifier régiosélectivité. Transition : Les organométalliques ne sont pas uniquement des réactifs précieux en synthèse, ils peuvent aussi être des intermédiaires réactionnels qui apparaissent en catalyse organométallique III. Couplage au palladium -2h- Fuxa p.107 Phase de manip : recristallisation, filtration à chaud, point de fusion ou filtration après recristallisation dans erlenmeyer et lavage. Remarques : Faire suivi de réaction par CCM (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10 ou ajuster si migre trop ou pas assez). A la place de la distillation du styrène, lavage à la soude comme dans le JD 41. Pour la filtration à chaud, mettre la verrerie à l'étuve (entonnoir en verre, papier filtre, erlen) et filtrer le mélange juste après le quenchage => quenchage à l'eau, destruction du catalyseur, permet d'avoir du Pd métallique qu'on va pouvoir filtrer. Faire chauffage à reflux 1h30 au lieu de 2h. Ajout lavage à l'eau pour éliminer les sels qui auraient pu être piégés, lavage à HCl dilué pour enlever tributylamine. Conclusion : On a vu comment on pouvait synthétiser les organométalliques et leurs propriétés. Il existe des organométalliques avec les liaisons π. On peur citer le ferrocène qui présente un intérêt en chimie inorganique. Exemples du large éventail de réactivité de ce type de composés (substitutions, ouvertures d’époxydes, autres organométalliques : cuprates, zinciques, organocadmiens etc…) et autres réactions de couplages. Ne pas oublier leur forte utilisation comme bases, notamment pour les organolithiens. Organométalique dans la nature : cobaltamine vitamine B12. MO 26 : Dérivés halogénés Introduction : Définition dérivé halogéné : composé dérivant d’un hydrocarbure ou un halogène substitue un H. Halogène dans l’avant dernière colonne de la CP, on exclue F car toxique corrosif verrerie spéciale et Astate car radioactif. Caractéristique de la liaison (polarité), (évolution électronégativité/rayon atomique). inducteur de X) et donc polyhalogénation. Par contre en milieu acide, une fois monohalogéné, l’oxygène est moins nucléophile car X pompe les électrons, donc pas de polyhalogénation. Caractérisation : Tf Transition : il existe d’autres transpo de ce type : défaut d’O dans Baeyer villiger. On s’intéresse maintenant à l’autre catégorie de transposition : sigma tropique gouvernée par les OF. II. Réactivité des dérivés halogénés I. Synthèse 1) Bromation en α dun carbonyle Bromation en α d'un carbonyle -1h30JD 75 Phases de manip : CCM, lancement, filtration/lavage, Tfus Remarques : -Ne pas faire IR ça n'apporte rien. -Utilité de Br3- : éviter l'utilisation du dibrome toxique et éviter la bromation sur le cycle aromatique JD+ICO p.642-644. CCM (pentane/éther 2/1), Avantages de l’utilisation de Br3- par rapport à Br2 : moins réactif donc sélectif de la position aliphatique, solide donc facile à manipuler, très très soluble dans le THF. Le dibrome est un liquide très dense (d=3) donc difficile à manipuler, volatile, très oxydant, peu soluble dans le THF. -Pq une seule substitution électrophile dans cette expérience ? car en ajoutant un brome on désactive la position aliphatique. -Pq utilisation du THF ? car les réactifs y sont solubles mais pas le produits => obtention du produit par simple essorage sur fritté. -Lavage du poduit avec de l’eau glacée : on diminue la solubilité du produit dans l’eau et on élimine le dibrome qu’on a formé lors de la réaction (le dibrome est peu soluble dans le THF) Caractérisation : (IR), CCM 60/40 pentane/ether, Tfus Transition : Application 2) Test à l'iodoforme Test à l'iodoforme – 30 min – MOI Blanchard p.293 Phases de manip : Tfus, test => précipité Remarques : Mécanisme dans les livres de prépa 2e année (ex Tec&Doc) il s’agit d’un test caractéristique des méthylcétones. Il se produit une trihalogénation en milieu basique, or le dérivé trihalogéné n’est pas stable en milieu basique, on obtient un acide en présence d’une base forte (CX3) on a donc une réaction totale. On utilise de préférence le diiode car l’iodoforme apparaît sous la forme d’un précipité jaune. Remarque : en milieu basique, les H géminés de X deviennent plus labiles après monohalogénation, donc facilement enlevés (la charge négative est stabilisé par l’effet 1) Substitution nucléophile Réaction de Darzens – 3h30 – JD 95 Phase de manip : prélèvement sous azote + commencer le goutte à goutte, extraction/lavage Remarques : Diviser les quantité de matières par deux + mais attention solubilisation de tBuO- difficile dans THF. Diviser le premier jet exactement par deux pour tenter de calculer un rendement. Attention émulsion pour extraction => mettre suffisament de phase organique, au cas où ajouter NaCl sat. Préparer solution hydroalcoolique du produit (éthanol /eau 1:1) => sent la fraise Discussion : Parler de stéréochimie. On a une SNi, on obtient 4 produits énantiomères deux à deux. Discussion sur les faces d'attaques : présenter le mécanisme du JD. Parler de formation de cycle, effet entropique et enthalpique. Caractérisation : CCM (pentane/éther 75/25) révélation UV et acide phosphomolibdique, indice de réfraction, IR (réactifs et produits) 2) Insertion oxydante Couplage de Heck -2hFuxa p.107 Phase de manip : recristallisation, filtration à chaud et lavage, point de fusion Remarques : Faire suivi de réaction par CCM (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2 ou ajuster si migre trop ou pas assez). Reflux pendant 1h30 et pas 2h. A la place de la distillation du styrène, lavage à la soude comme dans le JD 41. Rajouter tout à la fin un essorage à froid et laver le solide 5 mL d’eau et EtOH Eau : éliminer sels, acétate... détruit le catalyseur afin d’avoir Pd métallique. Filtration à chaud pour éliminer le Pd. Pour la filtration à chaud, mettre la verrerie à l'étuve (entonnoir en verre, papier filtre, erlen). Puis essorage à froid pour récupérer le produit. Lavage eau pour éliminer sels, éthanol pour éliminer le reste et sécher. Conclusion : Réactivité intéressante. Parler de magnésien. Bon intermédiaires de synthèse. MO 27 : Diènes Introduction :Défintion IUPAC : un diène est un composé présentant deux doubles liaisons C=C. Il existe diènes conjugués, non conjugués, allènes. Présence dans la nature : limonène, terpène, β-carotène... ICO I. Synthèse d'un diène Réaction de Horner Wadwoorth Emmons Blanchard p.375 Phase de manip : lancement de la manip, filtration/lavage, point de fusion Remarques : Utiliser tBuOK comme base, diviser les quantités par 2. pKa(α de P) =27; pKa(tBuO-)=16, différents dans DMF. Wittig sous contrôle cinétique mais produit thermo majoriataire. Transition : Possibilité de synthèse avec HWE, mais peuvent se former aussi in situ par réaction électrocyclique puis réactivité comme on va le voir! NB : formation du diène par réaction chéotropique à partir du sulfonène, on chauffe, contrôle cinétique. II. Réactivités des diènes 1) Réactivité des diènes conjugués Réaction de Diels Alder Blanchard Phase de manip : lancement de la manip, cristallisation Remarques : Ne pas mettre de charbon actif (car sert à piéger les impuretés mais difficile à filtrer). Fin de la réaction quand ça arrête de buller. Transition : Réaction spécificique des diènes conjuguées, quand les diènes ne sont pas conjugués, réactivité commune à celle des alcènes qu'on connait mais on peut avoir des problèmes de régiosélectivités, influence des substituants, ce quon va voir! 2) Réactivité des diènes non conjugués Epoxydation du citral Grüber n°29 Phase de manip : extraction/lavage, CCM, révélation au para-anisaldéhyde Remarques : calcul orbitalaire Hulis pour connaître le centre réactif. Pour époxyder l'autre C=C, utilisation de mCPBA Conclusion : Bilan. Autres réactions possibles : sigmatropiques, transposition, polymérisation MO 28 : Composés aromatiques Introduction : Définition d’un composé aromatique (appelés ainsi car certains possèdent une odeur), règle des 4n+2 électrons en Hückel, critère de RMN pour caractériser l’aromaticité (δ=6,5-8ppm), comprend aussi bien des cycles carbonés que des hétérocycles (pyrroles, furanes, thiophènes, pyridines). Composés aromatiques apparaissent dans de nombreux composés naturels (nicotine -pyridine-, morphile -phénol-, ...) Il est important de savoir les synthétiser et de connaître leur réactivité. Très différente de celle des alcènes du fait de l’aromaticité (la molécule cherche à préserver son cycle aromatique) .ICO I. Synthèse d'un composés aromatiques Synthèse d'un pyrrole Fuxa p.75 Phase de manip : lancement : ajout d’amine primaire, lavage de l’alumine au dichlo, CCM, test à la 2,4 DNPH? Remarques : utiliser un barreau pas trop trop gros et gratter régulièrement le solide qui colle aux parois (but : optimiser le contact entre les réactifs) Faire un IR. Cétone migre plus que amine sur CCM. Discussion : Formation classique du pyrrole par la réaction de Paal-Knorr (cata = zéolithe, Al2O3, APTS, solvant = méthanol, éthanol, eau, toluène, DMF) cf Kürti. Doublet du pyrrole conjugué avec le cycle (6 e- au total). Vibrations caractéristiques en IR : nu NH vers 3400-3500 cm-1, nu cycle vers 1550-1600 cm-1. Cette réaction marche super bien, en plus on est sur phase solide donc c’est original, la CCM et l’IR permettent bien de discuter. II. Réactivités des composés aromatiques Remarques : CPV : Four 120°C, Inj et Det 210°C, SE30. Teb des différents composés : o=225°C, m=230°C, p=238°C. Mettre un 1 mL de toluène. Verser plutôt l'acide dans l'eau. Neutraliser dans un erlen car attention dégagement de CO2. Méthode de l'étalon interne? Discussion : L’électrophile est ici le nitronium NO2+, le nucléophile est le toluène. Poser la problématique de la régiosélectivité et la justifier par un mécanisme. On introduit les règles de Hollemann, cad la substitution en ortho/para favorisée pour les cycles enrichis par des substituants +M et +I comme c’est le cas ici. Régiosélectivité + mono vs polynitration. En industrie, on réalise les nitrations l’une après l’autre, et la dernière nitration se fait dans l’oléum. Autre SEAr en mentionnant pour chacune l'électrophile. Application à la synthèse de colorants, textiles. III. Application à la synthèse de macrocycle Synthèse de la porphyrine Fuxa p.182 Phase de manip : addition du pyrrole, essorage/lavage, UV Remarques : distiiler le pyrrole, papier filtre dans le fritté.Déposer benzaldéhyde et pyrrole sur CCM. Discussion : L’électrophile est ici le benzaldéhyde protoné, le nucléophile est le pyrrole. La réaction se produit en 2 étapes : SEAr du benzaldéhyde protoné sur le pyrrole, puis oxydation spontanée du macrocycle obtenu pour avoir une porphyrine aromatique. Schéma d’aromaticité (Fuxa). Difficulté de former un macrocycle, possibilité d’avoir recours à l’effet template avec un métal comme Mn (cf Fuxa), c’est un effet entropique. Porphyrine très présente dans le corps : noyau hème. Bandes caractéristiques et savoir à quoi elles correspondent A 418 nm : bande de Sorret ou bande B. Les 4 autres bandes sont appelées bandes Q (symétrie D 2h )et si la porphyrine est métallée il n’y en a plus que 2 (symétrie D4h: montée en symétrire). Les bandes d'absorption sont le résultat de transitions électroniques centrées sur le macrocycle tétrapyrrolique, elles peuvent être interprétées à partir des niveaux énergétiques de 4 orbitales moélculaires de type π. Transitions π->π *. Soret : S2<- S0; Q : S1 <- S0 1) Mise en évidence Conclusion : Bilan. Autres réactions possibles : substitutions nucléophile aromatique, oxydation des chaînes latérales. Implication dans les couplages au palladium (Suzuki, Heck) Action de KMnO4 sur le cyclohexène, sur le toluène Phase de manip : manip en tube à essai Remarques : Transition : Réactivité différente de celle des alcènes due à l'aromaticité, une des réactivité les plus importantes des aromatiques : SEAr. 2) Substitution électrophile aromatique Nitration du toluène Phase de manip : extraction/lavage, CPV Blanchard p.135 MO29 : Chromatographie Introduction : définition chromato. La chromatographie est une technique de séparation des substances chimiques qui repose sur des différences de comportement entre une phase mobile et une phase stationnaire. La chromatographie peut être analytique ( identifer ou doser les composés chimiques d'un mélange) ou préparative (purifier des produits, obtenir des échantillon) I. Chromatographie analytique 1) Chromatographie en phase gazeuse Nitration du toluène Blanchard Phase de manip : lavage/extraction, injection CPV Remarques : méthode de l'étalon interne, condition CPV : SE30 apolaire, +si possible tester d'autres conditions pour voir évolution. p.135 2) Chromatographie sur couche mince Identification des pigments d'épinard Florilège p.167 Phase de manip : réalisation CCM Remarques: composés dissous dans l'éther, éluant : 70/30, essayer différentes sortes d'éluant opur comparer. Transition : Après avoir tourver les conditions sur CCM, la chromato peut être rendue quantitative grâce à une colonne. II. Chromatographie préparative 1) Chromatographie sur colonne d'alumine Séparation des pigments d'épinards Florilège p.167 Phase de manip : dépôt sur colonne et élution jusqu'à obtention anneau jaune. Remarques : faire UV 2) Chromatographie échangeuse d'ions Séparation d'acides aminés BUP 1984 n°668 p.269 Phase de manip : préparation colonne et élution Remarques : résine : polymère de polystyène avec groupement sulfonné à la surface. Conclusion : Bilan , HPLC : automatisée, pression et débit plus important. Chromatographie souvent utilisée couplée par exemple avec la spectro de masse dans l'industrie pharmaceutique. MO30 : Etude de composés organiques naturels Introduction : Clayden Les composés organiques (au moins un atome de C relié à au moins un atome de H) naturels sont des molécules qu’on peut extraire de la nature (plantes, microorganismes, animaux). On distingue plusieurs grandes familles de composés : les sucres, les acides aminés, les nucléotides, les lipides sont les principales familles biochimiques. A cela, il ne faut pas oublier d’ajouter les terpènes (polymères d’isoprène) et les alcaloïdes (composés azotés basiques (le plus souvent des hétérocycles), pouvant avoir une activité pharmacologique). Pourquoi s’y intéresser ? Pour comprendre leur rôle dans les divers organismes et pour essayer d’identifier leurs fonctions qu’il pourrait être intéressant d’établir à travers des synthèses biomimétiques I. Obtention de composés organiques naturels Séparation des pigments d'épinards -3hFlorilège p.167 Phase de manip : dépôt sur colonne et élution jusqu'à obtention anneau jaune. Remarques: faire UV, éluer directement avec éther de pétrole/acétate d’éthyle (90:10) pour décrocher le β-carotène dès le début, puis acétate d'éthyle et ajouter méthanol pour décrocher anneau vert. Discussion : à permis de séparer les pigments et donc de les obtenir. Mais aussi montre déjà certaines propriétés que peuvent posséder les composés naturels : jeu sur la chiralité. donner la définition de terpène (Chimie des couleurs et des odeurs), parler de la chlorophylle (chlorine naturelle) qui permet d’introduire une sous-classe de molécules naturelles, les groupements prosthétiques. Pour les bandes caractéristiques des porphyrines, le Artero et le Fuxa sont bien. Caractérisation : -2 CCM du brut avant colonne (éluants : éther de pétrole et éther de pétrole/acétate d’éthyle 70/30, calcul des Rf -CCM des deux fractions après colonne + co-dépôt (éluant : éther de pétrole/acétate d’éthyle 70/30) -UV : brut et fraction. II. Etudes de 2 classes de composés organiques naturels 1) Les lilipides : indice d'iode d'un corps gras Indice d'iode -2hChimie du petit déjeuner p. 169 Phase de manip : Titrage par S2O32 => Faire sur la margarine Remarques : Calcul du nombre d’insaturations contenues dans le beurre et la margarine. Réaction avec ICl puis dosage du I- en excès par S2O32Bien agiter pour mélanger CHCl3 et eau. La solution est blanche en fin de dosage, c’est l’effet Tyndall. Attention à être bien clair sur ce qui réagit avec quoi dans les différentes étapes, et dans les calculs du nombre d’insaturations et du nombre d’iode à la fin. En préparation, faire dosage sur le beurre. 2) Les sucres : effet anomère des sucres Etude de la mutarotation du glucose Brénon-Audat p 165 Phase de manip : lancement de la manipulation, manipulation à t long (ne faire que pour une concentration d’acide si pas le temps => on suit juste α et on regarde à l’équilibre pour remonter aux proportions de sucre alpha et béta) Remarques : connaître l’effet anomère, savoir l’expliquer NTA. Alpha et beta définis par rapport au CH2OH vis à vis du plan moyen du cycle (prévoir modèle moléculaire). Alpha=stéréochimie du carbone anomère, (+) = fait tourner le plan de la lumière polarisée vers la droite pour un observateur placé en sortie du faisceau, D = configuration du carbone du bas si on représente le sucre en Fischer (tous les sucres naturels sont D). Le glucose est la forme linéaire, le pyranose est la forme cyclique à 6 membres. Alpha et beta sont des diastéréoisomères. Le glucose est ici introduit exclusivement sous forme alpha, et on observe l’isomérisation en milieu acide par ouverture de l’hémiacétal et reformation de l’hémiacétal dans l’autre configuration. On utilise le fait que le glucose est une molécule chirale. Si ordre 2, le temps de demi-vie serait proportionnel à 1/C0. On ajoute NaCl pour être à force ionique constante. III. Utilisation en synthèse : les acides-aminés Dédoublement racémique – 2h30 – JFLM Barbe p 23 Phase de manip : Filtration, polarimétrie, recristallisation, Tfus Remarques : On forme le sel : acide succinique déprotonée, amine de la proline protonée. Un des dia précipite. pKa de l’acide succinique est de 4 environ et celui de la proline 2 ; 10 donc pas favorable mais la précipitation tire la réaction (précipitation car propan-2-ol constante diélectrique 20 et moment dipolaire 1,66 D). On filtre, on lave le solide et on évapore le filtrat. Pour le solide, on rajoute HCl ce qui protonne la proline et l’acide neutre précipite. On le lave et on le recristallise dans l’eau. Discussion : La chiralité des aa est lié à la chaine latérale, ils sont L selon Fischer S selon CIP pour la majorité, Hypothèse sur cette chiralité très spécifique rencontrée dans le vivant. Utilisation en chimie organique pour introduire de la chiralité et faire des réactions stéréosélectives (ex Auxiliaires d’Evans, CBS) Conclusion : Bilan : mol vu et ptés. Autre mol nat.(alcaloïdes, acides nucléiques…) Complexité des composés naturels (centres asymétriques, géométrie de double liaison, diversité de groupements fonctionnels). Complexité encore difficile a atteindre par la synthèse. D’où l’importance de l’utilisation de ces composés tant à l’échelle du laboratoire (ex : organocatalyse) qu’industrielle (hémisynthèse du taxol) Les molécules organiques naturelles possèdent des centres asymétriques tous faits, et sont ainsi d’excellents précurseurs de molécules chirales complexes (hémisynthèse du Taxol). Dans ce montage, on n’a pas parlé des nucléotides (constituants de l’ADN), mais ils ont également une grande importance en chimie pharmaceutique, puisqu’on peut synthétiser des médicaments contre VIH (Clayden). Remarques : ● Si la manip sur l’indice d’iode n’est pas possible faire toute la mutarotation du glucose et faire l’électrophorèse des aa Electrophorèse – 2h30 – Chimie du petit déjeuner p 71 et BUP 664 p 1043. Avec du jus de citron ! Conclusion : Complexité des composés naturels (centres asymétriques, géométrie de double liaison, diversité de groupements fonctionnels). Complexité encore difficile a atteindre par la synthèse. D’où l’importance de l’utilisation de ces composés tant à l’échelle du laboratoire (ex : organocatalyse) qu’industrielle (hémisynthèse du taxol) Les molécules organiques naturelles possèdent des centres asymétriques tous faits, et sont ainsi d’excellents précurseurs de molécules chirales complexes (hémisynthèse du Taxol). Dans ce montage, on n’a pas parlé des nucléotides (constituants de l’ADN), mais ils ont également une grande importance en chimie pharmaceutique, puisqu’on peut synthétiser des médicaments contre VIH (Clayden). 2) Cyclisation intermoléculaire MO 31 : Réactions de formation de cycles en chimie organique Introduction : Pourquoi s’intéresser à molécules cycliques : 1) Intermédiaires de synthèse car cycles tendus réactifs (époxyde) 2) Rigidifier structures : utilisé dans le vivant (hèmes) 3) Nombreuses molécules naturelles et cibles thérapeutiques (stéroïdes) = cibles de synthèse. Problématiques différentes selon la taille du cycle (parler de ça au cours du montage) d’où le plan : Petits cycles (3,4) (et aussi 7,8) défavorisé enthalpiquement (tension de cycle car angle très différent de 109°) Grands cycles défavorisé entropiquement car la cyclisation réduit plus fortement le nombre de conformations pour une longue chaîne que pour une chaîne a trois éléments par exemple. Cycles moyens plus communs ar moins contraints. D’où réactions sous contrôle cinétique et non thermodynamique, et conditions spécifiques. I. Formation de petits cycles Réaction de Darzens -3hJD 95 Phase de manip : prélèvement sous azote, lancement de la réaction Remarques : diviser les quantités par deux, plus diluer tBuOK dans THF anhydre. Discussion : parler de formation de cycle, discussion entropique, enthalpie, ici cycle à tois intramoélculaire => favorisé entropiquement mais pas enthalpiquement (tensiosn de cycles) Dans cette réaction, première étape équilibrée mais pas la deuxième => tire la réaction. Transition : Ici on a réalisé une formation de cycle intramoléculaire, on aurait pu aussi faire une époxydation en apportant un atome d’oxygène pour former un cycle, pour des plus gros cycles, on va réunir deux fragments plus importants comme dans la DielsAlder. II. Formation de cycles communs 1) Cyclisation intramoléculaire (si on le sent bien, pas obligé) Synthèse de l'anhydride phtalique -30minBlanchard p.311 Phase de manip : toute la réaction, point de fusion Remarques : prélever le solide avant que l'eau ne puisse ne condenser sur le verre. Discussion : formation de cycle à 5 intramoléculaire. Discussion spectre IR. Réaction de Diels-Alder -2h30JD 38 Phase de manip : extraction/lavage, CPV Remarques : CPV : Tinj/det = 230°C, Tfour = 215°C CCM : Pentane/ether 90/10. Mettre un piège à la 2-4 DNPH à la sortie du rotavap Transition : Nous avons vu comment créer des cycles communs, mais dans la nature on rencontre souvent des cycles de plus grande taille, des macrocycles, comme la porphyrine. III. Formation de macrocyles Synthèse de la tétraphénylporphyrine -3hFuxa p.182 Phase de manip : filtration/lavage, UV Remarques : Diviser par 5 les quantités, distiller sur 30 mL et s’arrêter quand on en a 10, papier filtre sur fritté pour pas le boucher, CCM dans DCM, UV dans DCM. Caractérisation : UV, IR, CCM Discussion : se retrouve dans de nombreux complexes dans le corps humain (chlorophylle avec Mg, hémoglobine avec Fe). Dilution pour favoriser cyclisation. Conclusion : Ici on a vu la formation de un cycle mais on peut avoir besoin de former des molécules polycycliques comme les stéroïdes (3 cycles à 6 et 1 cycle à 5 accolés) phase stationnaire chirale ou apolaire en greffant des chaîne au support. MO 32 : Analyse de mélange, séparation, purification en chimie organique Introduction : Lors de la synthèse d'une molécule désirée, ou de l'extraction de molécules naturelles présentes sous divers aspects, le chimiste organicien va avoir plusieurs outils pour d'une part séparer et purifier lors des différentes étapes intermédiaires de synthèse mais également de différentes techniques d'analyses de mélange lui permettant de s'assurer de l'obtention de la molécule désirée. I. Analyse de mélange 1) Par chromatographie en phase vapeur Réduction du camphre par NaBH4 JD 17 Phase de manip : (lancement), injection CPV Remarques : Diéthyléther à la place de DCM, doubler quantité pour extraction sinon précipite (mieux de pas ajouter dans l’ampoule directement) Discussion : Les composés se trouvent sous quel état physique? Au niveau de l'injecteur: gaz. Au niveau de la colonne (gel visqueux : éq liq/gaz. Type de chromato : Partage. Fonctionnement détecteur: ionisation de flamme ou catharomètre (voir poly Olivier Perrault). Quel sont les porteurs de charge pour le détecteur à ionisation de flamme? Les ions. Premier pic solvant. Qté injectée ? 3μL à 10g/L On peut former le bornéol à partir de l'isobornéol grâce à Mitsunobu. 2) Par polarimétrie Réduction du camphre par NaBH4 JD 17 Phase de manip : dilution, remplissage cuve, mesure polarimétrie Remarques : attention aux bulles d'air dans la cuve. Prévoir plus de 10 mL de solution au cas où. Discussion : Quelle prop du pouvoir rotatoire permets de trouver les ratio ? Pouvoir rotatoire spécifique. Autres analyses pour avoir les ratio ? HPLC avec utilisation de colonne chirale 3) Par chromatographie sur couche mince Analyse des pigment d'épinard Daumarie p.159 Phase de manip : CCM Remarques : Montrer avec différents éluants pour discuter de leurs influence. Discussion : Choix de l'alumine neutre car acidité de la silice pour dégrader certains pigments. Obtention de silice basique par ajout de Et3N à l'éluant. On peut obtenir une II. Séparation et purification 1) Par chromatographie sur colonne Séparation des pigment d'épinard Daumarie p.159 Phase de manip : dépôt sur colonne et élution de l'anneau jaune Remarques : Elution : EP/AE 90/10 pour anneau jaune et AE pour le reste Discussion : quantité de coton importante car volume mort qui gène la séparation, 2) Par extraction liquide-liquide Réaction de Cannizaro Blanchard p.301 Phase de manip : extraction/lavage Remarques : lors du lavage avec 30 ml d’éther diéthylique, il risque de se former un vieux truc : solide/pate blanche dans l’ampoule (cela est probablement dû à une modification des propriétés des solvants dû à une miscibilité partielle des 2 solvants éther/eau). Solution : rajouter de l’eau et secouer jusqu’à obtenir seulement 2 phases ou faire l’extraction dans un erlenmeyer au préalable puis ajouter un surplus d’eau en fonction et transvaser le tout dans l’ampoule à décanter. Pour le lavage de la solution aqueuse avec HCl concentrée calculer au préalable un volume environ à ajouter afin de montrer que l’on contrôle la manip. Utiliser également un papier pH. CCM de suivi de réaction, on peut arrêter le reflux au bout d'une heure. (éther de pétrole/acétate d'éthyle 50/50) Discussion: Dismutation des aldéhydes non énolisable. Nécessité d'une forte concentration de base au début. Voir ICO p.591 (il y a aussi des applications de cette réaction, ICO p.592) 3) Par recristallisation Réaction de Cannizaro Blanchard p.301 Phase de manip : recristallisation Remarques : Parler de la recri. Garder les proportions du blanchard. Faire max une h de reflux en chauffant bien fort. Recri longue, bien chauffer Discussion: Deux choses à contrôler après recristallisation : la pureté et le rendement Conclusion : Ouvrir sur les autres techniques existantes : distillation, RMN, absorption atomique, SM, HPLC, chromatographie ionique d’exclusion… MO 33 : Création de liaisons simples C-C IV. Réaction de couplage Introduction : La formation de liaisons C-C simples est très recherchée en chimie organique puisque celle-ci repose essentiellement sur la chimie du carbone ! La synthèse de molécule (nouvelles ou copies de molécules naturelles) nécessite de construire un squelette carboné donc de créer des liaisons C-C. Exemple de squelette : les stéroïdes, ou squelette en ligne droite avec pleins de centre stéréogènes. Problème : liaison C-C peu réactive et non polaire.il va falloir user de stratégies nombreuses et variés pour y arriver ! I. Réactions ioniques -2h- Synthèse de l'oct-èn-3-ol Grüber n°40 Phase de manip : (prélèvement de RMgX, ajout d'acroléine), extraction/lavage, indice de réfraction Remarques : On peut utiliser le magnésien commercial pour gagner du temps comme on a 4 manip, doser par méthode du Fuxa p.49 Discussion : idée de base avoir un C+ et un C- mais en pratique difficile à avoir : intérêt des organomagnésiens : principe d'umpolung, inversion de polarité. Discussion contrôle de charge/contrôle orbitalaire (on peut avoir fait les calculs avec Hulis en préparation) Transtion : On a vu réaction ionique avec charges partielles sur les C. C’était le plus intuitif. On peut créer des C-C par voie radicalaire aussi ! II. Réactions radicalaires Synthèse du polystyrène -2h30- JD 41 + 11 (CCM) Phases de manip : précipitation avec EtOH, essorage/lavage Remarques : L’hydroquinone réagit avec l’AIBN par arrachement d’hydrogène formant un radical très stabilisé par mésomérie et incapable de propager la chaine, Faire IR. Transition : Réaction longtemps restée sans mécanisme mais très utilisée mnt. III. Réactions péricycliques Réaction de Diels-Alder Transition : Moyen plus récent... réaction de couplage. -1h- MOI Grüber n°31 Phase de manip : lancement de la manip (changement de couleur), CCM Remarques : si le produit est bon normalement pas de problème^^ Discussion : réaction péricyclique et ici plus spécifiquement de cycloadditon. régiosélectivité, approche des réactifs. Couplage de Heck -2h30- Fuxa p.107 Phase de manip : recristallisation, point de fusion Remarques : Filtration à chaud sur entonnoir et erlen => on récupère Pd métallique, soltution tjs violette + précipité (notre produit), filtrer sur fritté, lavage à EtOH glacé + à l'eau (pour enlever les sels) => on obtient cristaux blancs. Voir Clayden pour avoir mécanisme de formation de Pd (0). Reflux de 1h15 suffit. Discussion : Attention préciser ici que la réaction est sans solvant. A vérifier : catalyse homogène ou hétérogène ? Conclusion : Bilan des différentes réactions pour créer des C-C. PN 2010 : Heck, Neigishi, Suzuki, contrôle de la stéréochimie de la liaison, on peut la maîtriser MO34 : Réaction de formation de liaisons doubles C=C Introduction : Dans la chimie, quelle soit fine ou industrielle, la création de liaison C=C est primordiale. Leur réactivite en fait des intermédiaires réactionnels très utilisés. Importance de ces composés issus de la pétrochimie. Ces C=C sont également très présentes dans la nature, à travers des stéroïdes comme le cholestérol ou des terpènes et terpéoïdes, comme la carvone, le carotène ou le cis-rétinal. On va voir au cours de ce montage quelques méthodes utilisées pour la création de telles liaison en chimie organique. I. Formation de C=C sans allongement de chaîne carbonée Elimination décarboxylante – 3h – Daumarie concours p 153 Phases de manip : extraction/lavage, injection CPV Remarques : Ajout de 15 mL d’eau après réaction butanone. CPV : Tinj=Tdet=180°C; Tfour =130°C. Partir du produit commercial dibromé. Discussion : étude de la stéréosélectivité de la réaction d'élimination en fonction du solvant. Il faut connaître les proportions de Z et E par CPV pour pouvoir discuter. Mécanisme de la réaction dans le Daumarie, se souvenir du mécanisme de dibromation d'alcène. Les produits commerciaux ne sont pas purs, il y a toujours un mélange de cis et de trans. On déplace l’équilibre grâce à la formation de CO2 Butanone apolaire, donc E2 (pas de stabilisation possible du carbocation) Eau polaire, donc E1 (stabilisation possible du carbocation) Transtion : On a vu deux types d'élimination, on sait qu'il en existe une troisième, on va voir un cas particulièrement intéressant qui permet l'allongement de la chaîne carbonée avant l'élimination et donc la création de la C=C II. Formation de C=C avec allongement de chaîne carbonée 1) Par aldolisation/crotonisation Synthèse d'une chalcone JD 90 Phase de manip : recristallisation, point de fusion Remarques : penser à convertir masse en volume, vérifier pH des eaux de lavage pour vérifier qu'on a bien enlevé la base. Transition : on a utilisé les propriétés des C=O pour créer la C=C, les C=O permettent aussi de créer les C=C d'une autre manière en passant par réaction de Wittig. 2) Par réaction de Wittig et apparentée Réaction de Horner Wadsworth Emmons Blanchard p.375 Phase de manip : lancement de la manip, filtration/lavage Remarques : Utiliser tBuOK comme base, diviser les quantités par 2. pKa(α de P) =27; pKa(tBuO-)=16, différents dans DMF. Wittig sous contrôle cinétique mais produit thermo majoriataire. Quantités : 1,8g de tBuOK dans 15mL de DMF 3mL de benzylphosphonate de diethyl 1,8mL de cinnaldehyde Lavages filtration : l'eau sert à éliminer le DMF, une partie de la base mais sous forme de tBuOH. (Comme on a un tBu le lavage à l'eau n'élimine pas toute la base et on a encore un pH basique en sortie) et le dérivé phosphore. On libeèe une sorte de phosphonate (intérêt de wittig horner par rapport a wittig tout court avec PPh3O). Le méthanol sert a éliminer le reste de la base et le cinnamaldehyde polaire. Le produit a une solubilité partielle dans chacun des solvant de lavage, se dépêcher quand on triture. CCM dans toluene. Rouge = phosphonate et jaune=aldehyde Discussion : Création d'une double liaison C=C à partir d'un carbonyle. Réaction de Wittig et apparentée c'est trop cool pour la création des C=C. On obtient selectivement la C=C de conguration (E) Conclusion : Bilan : de nombreuses propriétés (A/B, Nucléophilie/Electrophilie, Oxydoréduction). Utilisés dans l’industrie pour leurs propriétés oflactives, gustatives et comme intermédiaires de synthèse. Nécessité de protection parfois. MO 35 : Réactions de formation de liaisons simples C-N et de liaisons doubles C=N Introduction : Composés azotés très fréquents à l’état naturel. Parler des alcaloïdes et de leurs propriétés sur le corps humain. D’où utilisation de ce type de composé dans l’industrie pharmaceutique. Dans l’industrie : synthèse de nylon. On rencontre plus souvent les liaisons C-N simples que doubles C=N (plutôt des intermédiaires de synthèse) mais évoquer le caractère de double liaison de la liaison C-N des amides. I. Formation de liaisons doubles C=N 1) Synthèse d'une oxime Synthèse d'une oxime Mesplede orga p79 + Blanchard p.365 Phase de manip : filtration, lavage, prise de température de fusion. Remarques : Discussion : Application ensuite avec transposition de Beckmann (synthèse industrielle du nylon). Etre au courant sur les nucléophile α ICO 2) Synthèse d'une imine Vers la synthèse de la benzoxazine MOI JCE 1985 p913 Phase de manip : lancement de la première étape, CCM Remarques : Diminuer les quantités, attention au mécanisme Discussion: molécule biologique intéressante. Transition : Les liaisons doubles C=N sont comme on le disait en intro plutôt des intermédiaires de synthèses => permettent parfois d'obtenir des liaisons simples C-N par réduction. Suite de la manip I.2) qu'on a fait... Mais il existe aussi d'autres manières d'obtenir une sinple liaison C-N II. Formation de liaisons simples C-N 1) Formation d'un amide et d'une amine Synthèse de la lidocaïne -3hBayle T2 p.424 Phase de manip : extraction/lavages, précipitation ou montrer la recri Remarques : Les lavages et les extractions peuvent laisser perplexe mais à la fin ça marche. L’aniline est introduite dans l’acide acétique glacial, avec chlorure de chloroacétyle et de l’acétate de sodium : on fait précipiter l’amide. On lave avec de l’eau glacée et on sèche. L’amide est placée dans un ballon avec de la diéthylamine et du toluène. On chauffe à reflux pendant une heure. Puis extractions : - Eau Pour enlever diethylamin hydrochloride et diethylamine en excès (la diethylamine sert de nucléophile et de piège à HCl, d’où 3 équivalents) - HCl 3M L’amine est protonée donc passe en phase aqueuse. - Eau Pour commencer à neutraliser ? On récupère les phases aqueuses et on les neutralisent dans de la soude. Le produit précipite (redevient neutre) et peut être filtrer (laver avec de l’eau froide). L’importance de la lidocaïne dans la chirurgie de l’oeil (pas chargé pour pouvoir traverser la cornée, sous forme de chlorhydrate). Pharmacologie intégrée Discussion : 2) Formation d'un dérivé nitré Nitration du toluène -2h30- Blanchard p.135 Phase de manip : extraction et injection CPV Remarques : CPV SE30 Tinj/det = 210°C Tfour = 120°C, ajout 1 mL toluène au lieux de 10 gouttes. Méthode de l'étalon interne pas forcément nécessaire, vérifier dabord les coeff de réponse en injection les isomères du nitrotoluène en proportion 3/2/1. Conclusion : Bilan, autres réactions de formation de telels liaisons : synhtèse d'indoles ( intérêt pour les médicaments) et autres hétérocycles azotés. ICO intérêt industriel avec des polymères (exemple du nylon ou de Kevlar),, stabilité de la liaison C-N des peptides et la synthèse peptidique. MO 36 : Synthèse de médicaments Introduction : Vollhardt, Clayden * Définition : On entend par médicament toute substance ou composition présentées comme possédants des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales ou pouvant leur être administré en vue d’établir un diagnostique médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. * Un médicament est constitué d'un principe actif (chimie orga) et d'excipients (formulation).Il en existe de trois types : préventif, curatif, symptomatique. * Enjeu : santé publique, économique, stéréochimique, sélectif... * Histoire : Pendant des millénaires la thérapeutique a reposé sur des bases strictement empiriques. Elle se bornait à observer l’effet des produits naturels, végétaux pour la plupart, sur le cours de maladie. Au XVI e siècle apparaît l’idée qu’il faut rechercher un médicament pour chaque maladie. Au début du XIXe siècle, les chimistes isolent les principes actifs (morphine, caféine, codaine…) Ensuite seulement viendra l’idée de synthétiser des médicaments : le développement de la chimie coïncident avec la révolution thérapeutique. I. Synthèse de médicaments 1) Hémisynthèse Synthèse de l'aspirine -3hJFLM-Barbe p.153 Phase de manip : Recristallisation, test des phénols, CCM Discussion : Vollhardt p 1023, historique JFLM. En plus l’aspirine est un puissant inhibiteur de la cyclo-oxygénase. Le mécanisme moléculaire de l’aspirine est l’acétylation du groupe alpha aminé du résidu sérine terminal de la cyclo-oxygénase, ce qui aboutit à l’inhibition irreversible de l’enzyme Pharmacologie Remarques : 2) Synthèse totale Synthèse de la lidocaïne -3hBayle T2 p.424 Phase de manip :extraction/lavage, précipitation, prise de température de fusion. Discussion : But : synthèse de l’anesthesique local le plus utilisé dans le monde. Remarques : Pour faire précipiter on va jusqu’à pH 10-12. Filtration (porosité 4). CCM (DCM-acétone 9/1). Les lavages et les extractions peuvent laisser perplexe mais à la fin ça marche. L’aniline est introduite dans l’acide acétique glacial, avec chlorure de chloroacétyle et de l’acétate de sodium : on fait précipiter l’amide. On lave avec de l’eau glacée et on sèche. L’amide est placée dans un ballon avec de la diéthylamine et du toluène. On chauffe à reflux pendant une heure. Puis extractions : - Eau : Pour enlever diethylamine hydrochloride et diethylamine en excès (la diethylamine sert de nucléophile et de piège à HCl, d’où 3 équivalents) - HCl 3M : L’amine est protonée donc passe en phase aqueuse. - Eau : Pour commencer à neutraliser ? On récupère les phases aqueuses et on les neutralisent dans de la soude. Le produit précipite (redevient neutre) et peut être filtrer (laver avec de l’eau froide). L’importance de la lidocaïne dans la chirurgie de l’oeil (pas chargé pour pouvoir traverser la cornée, sous forme de chlorhydrate). Pharmacologie intégrée Transition : souvent l’action de substances médicamenteuses est due à un motif particulier dans la molécule ; le chimiste organicien essaie donc de conserver ce motif tout en ajoutant certains groupes fonctionnels apportant une amélioration ou une activité supplémentaire. II. Synthèse d'un précurseur de médicament Synthèse d'une chalcone -1h30JD 90/ Grüber n°21 Phase de manip : lancement, filtration, recristallisation Remarques : Discussion : Selon les substituants sur le cycles, différentes propriétés. Conclusion : Nécessité pureté. Pb avec les énantiomères (+)/(-) pas les mêmes effets, médicaments peuvent être sous forme racémique que si on prouve que les 2 énantiomères ont le même effet ou que l'un est inactif et que ensemble ils ont un bon effet + métaux à exclure mais Gd ou cis Pt sont des anticancéreux. MO37 : Optimisation des conditions opératoires pour une réaction équilibrée Introduction : En chimie organique, on souhaite obtenir un produit pur avec le meilleur rendement possible : un souci du chimiste est alors d’optimiser le rendement de chacune des étapes de la synthèse élaborée. Pour les réactions équilibrées, sous contrôle thermodynamique, on peut jouer sur les conditions expérimentales, comme T et P ce qu’on exclue. On va donc chercher à adapter les conditions opératoires pour déplacer les équilibres par d’autres moyens. I. Cas de la réaction d'estérification 1) Introduction d'un réactif en excès Synthèse de l'éthanoate d'éthyle JFLM-Barbe p.81 Phase de manip : prélèvement, zéro burette et dosage Remarques: Attention protocole modifié : On fait la manip avec 1 eq d'acide acétique : on détermine la constante d'équilibre de la réaction d'estérification. On fait la manip en parallèle avec 3 eq d'acide acétique tout autres paramètres constant par ailleurs. -A la fin, on dose l'acide restant. On a travaille à température constante et identique pour les deux manips donc K(T) est identique. On peut calculer le rendement. On peut montrer (en prenant la valeur de la constante d'équilibre de JFLM) que l'avancement à l'équilibre pour le cas 1 eq d'acide acétique : nmax = 115 mmol (soit ρ = 67%) et dans le cas 3 eq nmax = 155 mmol (soit ρ = 90%). -On dose également l'acide sulfurique utilisé comme catalyseur. -Pour le cas 3 eq d'acide acétique, réduire le volume du milieu réactionnel prélevé par 3 (éviter d'utiliser une soude plus concentré car risque de saponification de l'ester dans cette méthode de dosage). 2) Elimination de l'eau produite au cours de la réaction Synthèse de l'éthanoate de d'isoamyle JFLM-Barbe p.86 Phase de manip : Dean Stark (récupérer les 2 phases et tester avec CuSO4 anhydre) CCM. Remarques: évaporer molo, CCM : AE/EP 20/80 révélation à KMnO4. Merck index pour l’indice de réfraction. A faire avec et sans Dean Stark pour comparer? (pas forcément nécessaire vu qu’on la déjà fait avant. Juste montrer qu’on a dépasser le rendement théorique) Etre conscient que l’eau récupéré contient aussi de l’acide acétique (on a un ternaire et pas un binaire) II. Cas des réactions de cétolisation 1) Utilisation d'un extracteur Soxhlet Cétolisation de la propanone -3hBlanchard p.282 Phase de manip : Montage Soxhlet, CCM, indice réfraction, CPV Remarques : Pour la CCM on met un petit peu de DNPH (1 goutte dans 1 mL de produit) car sinon c’est trop volatile et ça marche pas. Eluant : AE/EP 50/50. Merck Index pour indice réfraction. Pas faire CPV car crotonisation dans la colonne Faire IR et comparer au produit commercial. A priori pas de crotonisation car pas de base dans le ballon. Baryte hydratée comme catalyseur HO-, pka=14, acétone pk= 20, équilibre très peu déplacé d'où le Soxhlet. Caractérisation : IR, CPV, indice réfraction, CCM (DNPH) 2) Utilisation de conditions précipitation du produit final expérimentales Synthèse d'une chalcone Phase de manip : CCM, Tfus, recri, filtration/lavage, lancement Remarques : discussion sur les pKa, choix de la base. Caractérisations : IR CCM Tfus permettant la JD 90 Remarques : on peut changer dernière manip. Synthèse de la tétraphénylpentadiénone – 2h30 – Blanchard p 288Grüber Phase de manip : Tfus, UV, filtration/lavages Remarques : Diviser les quantités par deux. A bien justifier dans ce montage !! Caractérisation : IR, Tfus, UV Conclusion : Autres façons de déplacer l’équilibre : P, T, distillation, … Avantages du contrôle cinétique.