L`inhibition du SRA dans tout le continuum CV

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Le système rénine-angiotensine (SRA) joue un rôle important
dans la régulation de plusieurs processus clés dans le système
cardiovasculaire (CV). Il est démontré que l’hyperactivation du
SRA entraîne des effets délétères dans les vaisseaux sanguins, le
coeur, le cerveau et les reins. Les agents pharmacologiques
qui bloquent l’activité du SRA (p. ex., les inhibiteurs de l’en-
zyme de conversion de l’angiotensine [ECA] et les bloqueurs
des récepteurs de l’angiotensine II [ARA]) ont exercé des ef-
fets protecteurs dans différentes populations de patients, et
ce, dans tout le continuum des maladies CV et rénales. Les
connaissances sur les bienfaits de ces agents continuent de
progresser à mesure que de nouveaux résultats de recherche
s’ajoutent aux données scientifiques déjà abondantes.
Au Congrès 2009 de la Société européenne de cardiologie
(ESC), des chercheurs ont présenté des résultats d’essais clini-
ques et d’analyses de sous-groupes réalisées pour évaluer les
bienfaits des inhibiteurs de l’ECA, des ARA, des antagonistes
de l’aldostérone et des inhibiteurs directs de la rénine (IDR)
dans tout le continuum des maladies cardiovasculaires (MCV).
Ce compte-rendu résume ces présentations, y compris des ex-
posés sur les essais cliniques VART et KYOTO HEART, les
sous-analyses ultérieures des données de JIKEI HEART, les es-
sais ACTIVE-I et SPIR-AF, une sous-analyse de l’essai ALOFT,
un essai sur l’inhibition de l’ECA dans l’insuffisance cardiaque
(IC) et une méta-analyse du traitement d’association par des
inhibiteurs de l’ECA et des ARA dans l’IC.
Effets bénéfiques de l’inhibition du SRA chez
les patients ayant des facteurs de risque CV
Au cours de plusieurs essais dont les résultats ont été présen-
tés au Congrès 2009 de l’ESC, les chercheurs ont évalué les ef-
fets protecteurs des agents qui inhibent le SRA dans des
populations de patients ayant des facteurs de risque CV ma-
jeurs (p. ex., l’hypertension, la dyslipidémie, le diabète).
Étude Barbanza sur le diabète. Les bienfaits des inhibi-
teurs de l’ECA et des ARA dans le traitement de l’hyperten-
sion chez des sujets diabétiques sont bien connus. Les auteurs
des lignes directrices pour la pratique clinique recommandent
d’ores et déjà ces agents pour le traitement de première in-
tention de patients hypertendus diabétiques. Une affiche
présentée au Congrès 2009 de l’ESC apporte d’autres argu-
ments à l’appui de ces recommandations. Des chercheurs es-
pagnols ont entrepris une étude de cohorte prospective auprès
de 1 423 patients consécutifs atteints de diabète et ils ont
évalué le retentissement de divers facteurs sur le risque de
mortalité1. Ils ont constaté que le traitement par des inhibi-
teurs de l’ECA ou par des ARA était un prédicteur indépen-
dant du risque de mortalité, comme en témoigne le rapport
des risques instantanés (RRI) de 0,48 (IC de 95 % 0,25-0,93),
75le clinicien novembre/décembre 2009
L’inhibition du SRA dans tout le
continuum CV
De nouveaux résultats de recherche présentés au Congrès 2009 de la Société
européenne de cardiologie (du 29 août au 2 septembre 2009, Barcelone)
Un résumé de réunions
internationales récentes
Figure 1
Prédicteurs indépendants de la mortalité chez les
patients diabétiques (essai de Barbanza sur le diabète)1
Rapport des
risques instantanés RRI IC de 95 %
Âge 1,08 1,05-1,11
Antécédent 2,15 1,12-4,14
de MCV
Diurétiques 3,40 1,76-6,56
IECA/ARA 0,48 0,25-0,93
0,1 0,2 0,5 1 3 5 10

comparativement à l’absence de traitement par un bloqueur
du SRA. À l’opposé, le traitement par des diurétiques a été
relié à un RRI de 3,40 (IC de 95 % 1,76-6,56) (Figure 1).
Essai VART. VART était un essai à répartition aléatoire,
prospectif et à double insu ayant pour but de comparer le val-
sartan, un ARA, et l’amlodipine, un bloqueur des canaux cal-
ciques (BCC) dans une population de 1 021 patients japonais
hypertendus. Pendant les trois années de suivi, les chercheurs
n’ont pas décelé de différences significatives de la réduction de
la tension artérielle (TA) entre les groupes. Quant au critère
principal qui regroupait la mortalité, les événements CV et
rénaux, il n’y a pas eu de différence significative entre les deux
groupes de l’étude (4,1 % des patients dans chaque groupe
ont subi des événements). Toutefois, les chercheurs ont cons-
taté des effets bénéfiques du traitement par le valsartan sur
plusieurs critères de jugement secondaires, notamment des
changements de la masse ventriculaire gauche (VG), de la
concentration de noradrénaline plasmatique, du rapport
cœur/médiastin et du rapport albumine/créatinine urinaire.
Bien que le taux d’un nouveau diagnostic de diabète ait été
moins élevé dans le groupe valsartan pendant l’essai (1,7 %
vs 3,4 % dans le groupe amlodipine), cette différence n’était
pas significative sur le plan statistique.
Essai KYOTO HEART. Les participants au Congrès 2009
de l’ESC ont également pris connaissance des résultats d’un
essai japonais sur le valsartan : l’essai KYOTO HEART3. Ces
résultats ont été publiés simultanément dans le European
Heart Journal4. Cet essai avait pour but d’examiner l’effet de
l’adjonction du valsartan au traitement usuel (vs le traitement
usuel sans ARA) chez des patients hypertendus à risque élevé
(n = 3 031). Le critère de jugement principal regroupait les
événements CV fatals et non fatals.
La TA moyenne initiale était de 157/88 mm Hg. La maîtrise
de la TA (< 140/90 mm Hg) a été obtenue dans les deux
groupes au cours de la première des quatre années de l’étude
(médiane du suivi : 3,27 ans), sans qu’on observe de différences
significatives de la TA entre les groupes. À la fin de cet essai, la
TA moyenne dans les deux groupes était de 133/76 mm Hg.
La proportion de patients qui a subi un événement compris
dans le critère principal était de 10,2 % (155 des 1 514 pa-
tients) dans le groupe recevant le traitement usuel, compara-
tivement à 5,5 % (83 des 1 517 patients) dans le groupe
recevant le valsartan comme adjuvant (RRI 0,55; IC de 95 %
0,42-0,72; p= 0,00001; Figure 2). Pour chaque événement in-
clus dans le critère combiné, le taux d’événements a été moin-
dre dans le groupe recevant le valsartan comme adjuvant, bien
que les écarts n’aient pas été statistiquement significatifs dans
toutes les comparaisons (Figure 3). Les critères pour lesquels le
traitement adjuvant par le valsartan a été relié à une réduction
du risque statistiquement significative étaient l’angine de
poitrine (RRI 0,51; IC de 95 % 0,3-0,9; p= 0,0106) et l’acci-
dent vasculaire cérébral (RRI 0,55; IC de 95 % 0,3-0,9;
p= 0,0149). En outre, on a noté une réduction statistiquement
significative (- 33 %; p= 0,0282) du taux de diabète d’appari-
tion nouvelle dans le groupe recevant le valsartan comme
adjuvant (vs le traitement usuel).
BULLETIN DU CONGRÈS
en cardiologie
76 le clinicien novembre/décembre 2009
Figure 2
Réduction de la morbidité et de la mortalité
cardiovasculaire dans le traitement par le valsartan
(critère principal de l’essai KYOTO HEART)4
Sujets à risque (n)
Valsartan 1517 1355 1289 1217 1084 901 768 647 380 220
Tr. usuel 1514 1377 1262 1167 1048 868 749 631 351 179
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Mois
Probabilité d’événements (%)
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
RRI 0,55 (IC de 95 % 0,42-0,72)
p = 0,00001
RRR = 45 %
NST = 21
Traitement usuel
Traitement adjuvant par le valsartan
Il est démontré que l’hyperactivation du SRA
entraîne des effets délétères dans les
vaisseaux, le cœur, le cerveau et les reins. Les
agents pharmacologiques qui bloquent
l’activité du SRA (p. ex., les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine
[ECA] et les bloqueurs des récepteurs de
l’angiotensine II [ARA]) ont exercé des effets
protecteurs dans différentes populations de
patients, et ce, dans tout le continuum des
maladies CV et rénales.
RRR : réduction du risque relatif;
NST : nombre de sujets à traiter

Sous-analyses de l’essai JIKEI HEART. Les principales
conclusions de l’essai JIKEI HEART ont été publiées dans The
Lancet en 20075. Cet essai avait été mené auprès de 3 081
patients japonais atteints d’hypertension, de cardiopathie
ischémique, d’insuffisance cardiaque ou d’une combinaison
de ces affections. Ils ont été répartis aléatoirement pour rece-
voir le traitement par le valsartan ou un autre traitement ne
comprenant pas de ARA. Le principal résultat montre que
dans le groupe ayant reçu le traitement adjuvant par le valsar-
tan, on a observé une réduction de 39 % du risque d’événe-
ments inclus dans le critère principal combinant la morbidité
et la mortalité CV.
Au Congrès 2009 de l’ESC, deux groupes de chercheurs ont
présenté des analyses ultérieures des données de JIKEI HEART.
La première portait sur un important sous-groupe de patients
(inclus dans cette base de données) atteints de dyslipidémie
(n = 2 218 des 3 081 patients de l’essai)6. Les chercheurs ont
constaté que la réduction du risque relatif en faveur du valsar-
tan dans ce sous-groupe était significative sur le plan statistique
(- 49 %; p= 0,00003; Figure 4a), et une réduction du risque
non significative de 5 % en faveur du valsartan (p= 0,84;
Figure 4b) chez les patients non atteints de dyslipidémie. En
outre, au sein du groupe de patients dyslipidémiques, la
réduction du risque en faveur du valsartan était encore plus
marquée chez les patients traités par des statines (69 %,
p< 0,0001) que chez ceux qui ne recevaient pas une statine
(28 %, p= 0,126). Ces observations ont amené les chercheurs
à poser l’hypothèse que le valsartan et les statines exercent des
effets synergiques cardioprotecteurs.
Une autre sous-analyse des données de JIKEI HEART avait
pour but de comparer les effets du valsartan et du traitement
usuel selon le sexe7. Les auteurs de cette sous-analyse ont conlu
que le taux d’incidence du critère principal combiné avait été
plus élevé chez les hommes que chez les femmes, mais que les
bienfaits du traitement par le valsartan étaient identiques (ré-
duction du risque relatif de 39 %) chez les hommes de 45 ans
ou plus et chez les femmes de 55 ans ou plus.
77le clinicien novembre/décembre 2009
Figure 3
Rapports des risques instantanés pour les critères d’efficacité dans l’essai KYOTO HEART
(valsartan vs traitement sans ARA)4
Valsartan (adjuvant) Traitement usuel
Patients avec /1 000 Patients avec /1 000
événements années- événements années Rapport des risques instantanés IC de Valeur
n (%) patient n (%) patient RRI 95 % de p
Critère de jugement principal 83 (5,5 %) 18,7 155 (10,2 %) 35,10,55 0,4-0,7 0,00001
Infarctus aigu du myocarde 7 (0,5 %) 1,6 11 (0,7 %) 2,5 0,65 0,2-1,8 0,39466
Angine de poitrine 22 (1,5 %) 4,9 44 (2,9 %) 10,0 0,51 0,3-0,9 0,01058
Insuffisance cardiaque 12 (0,8 %) 2,7 26 (1,7 %) 5,9 0,65 0,3-1,3 0,20857
Accident vasculaire cérébral 25 (1,6 %) 5,6 46 (3,0 %) 10,4 0,55 0,3-0,9 0,01488
Anévrisme disséquant 3 (0,2 %) 0,7 5 (0,3 %) 1,1 0,60 0,1-2,5 0,69987
de l’aorte
Obstruction d’une artère 11 (0,7 %) 2,5 12 (0,8 %) 2,7 0,99 0,4-2,4 0,98106
des membres inférieurs
Passage à la dialyse ou 6 (0,4 %) 1,3 14 (0,9 %) 3,2 0,43 0,2-1,1 0,34666
doublement de la
créatinine sérique
Mortalité, toutes causes 22 (1,5 %) 4,9 32 (2,1 %) 7,2 0,76 0,4-1,3 0,32851
Décès d’origine 8 (0,5 %) 1,8 13 (0,9 %) 2,9 0,66 0,3-1,6 0,37121
cardiovasculaire
Diabète d’apparition nouvelle 58 (5,2 %) 51,6 86 (7,7 %) 76,7 0,67 0,5-0,9 0,02817
0,25 0,5 1,0 2,0
Les bienfaits des inhibiteurs de l’ECA et des
ARA dans le traitement de l’hypertension
chez des sujets diabétiques sont bien
connus. Les auteurs des lignes directrices
pour la pratique clinique recommandent
d’ores et déjà ces agents pour le traitement
de première intention de patients
hypertendus diabétiques.

Effets bénéfiques de l’inhibition du
SRA dans la fibrillation auriculaire
Deux essais cliniques dont les résultats ont été communiqués
lors du Congrès 2009 de l’ESC avaient examiné les effets d’a-
gents qui inhibent le SRA chez des patients qui manifestaient
une fibrillation auriculaire (FA).
Essai ACTIVE-I. L’essai ACTIVE-I a été mené auprès de
9 016 patients ayant un antécédent de FA démontrée et au
moins un autre facteur de risque CV8. Ces patients ont été ré-
partis de manière aléatoire pour recevoir le placebo ou le traite-
ment par l’irbesartan, un ARA. Le critère d’efficacité principal
regroupait l’AVC, l’infarctus du myocarde (IM) et le décès
d’origine vasculaire. Le taux d’incidence de ce critère principal
était de 5,4 % dans les deux groupes. Même s’il n’y a pas eu de
différence significative de l’incidence du critère principal, les
chercheurs ont constaté que le traitement par l’irbesartan avait
influé favorablement sur plusieurs critères secondaires, com-
parativement au placebo. Le risque d’hospitalisation pour IC,
par exemple, était moins élevé de 14 % dans le groupe traité
par l’irbesartan comparativement au groupe placebo (p= 0,018;
Figure 5). Le traitement par l’irbesartan a également diminué le
risque d’événements cérébrovasculaires (critère regroupant
l’AVC, l’accident ischémique transitoire [AIT] ou l’embolie hors
SNC) dans cette population de patients et il a réduit le risque re-
latif de 13 %, une réduction statistiquement significative
(p= 0,024). De même, le taux d’hospitalisation motivée par un
événement CV a été significativement moins élevé chez les pa-
tients traités par l’irbesartan.
Essai SPIR-AF. Pendant cet essai, 158 patients ayant un
antécédent de FA ont été répartis de manière aléatoire pour re-
cevoir sans insu l’un des quatre traitements suivants : bêta-blo-
quant seul; bêta-bloquant + inhibiteur de l’ECA; bêta-bloquant
+ spironolactone; ou bêta-bloquant + inhibiteur de l’ECA +
spironolocatone9. Les chercheurs ont constaté que dans les deux
groupes dont les traitements incluaient la spironolactone, l’in-
cidence des épisodes de FA était significativement moins élevée
après 3, 6, 9 et 12 mois, comparativement à l’incidence dans les
groupes ne recevant pas la spironolactone (p< 0,05). De même,
BULLETIN DU CONGRÈS
en cardiologie
78
Figure 4
Sous-analyse de l’essai JIKEI HEART : Effet du valsartan chez les patients avec ou sans dyslipidémie6
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Mois
Probabilité d’événements (%)
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
RRI 0,51 (IC de 95 % 0,40-0,70)
p = 0,00003
RRR = 49 %
Traitement sans ARA
Valsartan
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Mois
Probabilité d’événements (%)
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
RRI 0,95 (IC de 95 % 0,60-1,50)
p = 0,84
RRR = 5 %
Traitement sans ARA
Valsartan
a) Avec dyslipidémie b) Sans dyslipidémie
Il existe une imposante banque de données
sur les effets des agents inhibiteurs du SRA
observés pendant les essais cliniques menés
auprès de patients atteints d’insuffisance
cardiaque (IC) et de dysfonctionnement VG.
D’autres résultats de recherche présentés au
Congrès 2009 de l’ESC enrichissent
maintenant cette base de données.
le clinicien novembre/décembre 2009

l’incidence de la FA était moins élevée dans les deux groupes qui
ont reçu un inhibiteur de l’ECA que dans les deux groupes non
traités par cet agent (p< 0,05).
Effets bénéfiques de l’inhibition du SRA
dans l’insuffisance cardiaque
Il existe une imposante banque de données sur les effets des
agents inhibiteurs du SRA observés pendant les essais clini-
ques menés auprès de patients atteints d’insuffisance car-
diaque (IC) et de dysfonctionnement VG. D’autres résultats
de recherche présentés au Congrès 2009 de l’ESC enrichissent
maintenant cette base de données.
Effet, relié à la dose, de l’inhibition de l’ECA. Des
chercheurs ont mené un essai pour examiner les effets de deux
doses de périndopril, un inhibiteur de l’ECA, sur les indica-
teurs du dysfonctionnement diastolique VG chez 130 patients
atteints d’une IC de classe III, selon la New York Heart As-
sociation, et ayant une fonction systolique VG normale ou
légèrement anormale10. Ils ont montré que comparativement
au périndopril à 10 mg par jour, le périndopril à 20 mg par
jour a été relié à des améliorations de l’indice du volume au-
riculaire gauche (IVAG), de la fraction d’éjection auriculaire
gauche (FEAG) et à une réduction de la concentration du pep-
tide natriurétique de type B, fragment terminal (NT-proBNP).
Ces chercheurs ont posé l’hypothèse que les différences ob-
servées pour ces paramètres donnent à penser que la capacité
du périndopril de moduler le SRA dans le myocarde est pro-
portionnelle à la dose administrée.
Traitement d’association par des inhibiteurs de l’ECA
et des ARA. Un groupe de chercheurs suisses souhaitait exa-
miner l’utilité d’un traitement d’association par des inhibiteurs
de l’ECA et des ARA chez des patients atteints d’IC11. À cette
fin, il a réalisé une méta-analyse de tous les essais contrôlés à
répartition aléatoire menés pour comparer le traitement d’asso-
ciation et la monothérapie par des inhibiteurs de l’ECA et com-
prenant un suivi d’au moins six mois. Ce groupe a recensé huit
essais de ce type menés auprès de 18 061 patients au total. Dans
l’ensemble, la méta-analyse montre qu’il n’y avait pas de diffé-
rence significative entre l’association d’inhibiteurs de l’ECA et
de ARA et la monothérapie par des inhibiteurs de l’ECA sur le
plan de la mortalité globale (RRI 0,97; IC de 95 % 0,92-1,03).
En revanche, le traitement d’association a été relié à une ré-
duction du risque d’hospitalisation pour IC (RRI 0,81; IC de
95 % 0,72-0,91). Par ailleurs, sur le plan du rapport risque-
avantage, le traitement d’association inhibiteur de l’ECA +
ARA a été relié à un risque significativement accru de déclin
de la fonction rénale (RRI 1,91; IC de 95 % 1,4-2,6).
Les auteurs de cette méta-analyse ont conclu que le traite-
ment d’association par des inhibiteurs de l’ECA et des ARA
devrait être employé seulement chez les patients atteints d’IC
qui manifestent des symptômes réfractaires au traitement par
un bêta-bloquant et un inhibiteur de l’ECA.
Sous-analyse ALOFT. Bien que le traitement visant à blo-
quer le SRA par l’administration concomitante d’un inhibi-
teur de l’ECA et d’un ARA n’ait pas conféré d’effets
bénéfiques de manière constante, les résultats de l’essai
ALOFT ont montré que l’adjonction d’un IDR, soit
79le clinicien novembre/décembre 2009
Figure 5
Risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque
chez les patients manifestant une FA (critère
secondaire de l’essai ACTIVE-I)8
Patients à risque (n)
Placebo 4498 4132 3841 3609 2691 2125
Irbesartan 4518 4179 3896 3654 2769 2161
012344,5
Nombre d’années de suivi
Rapport des risques instantanés cumulatif
0,20
0,15
0,10
0,05
0,0
Placebo
Irbesartan
RRI 0,86 (IC de 95 % 0,76-0,98)
p = 0,018
RRR = 14 %
Bien que le traitement visant à bloquer le
SRA par l’administration concomitante d’un
inhibiteur de l’ECA et d’un ARA n’ait pas
conféré d’effets bénéfiques de manière
constante, les résultats de l’essai ALOFT ont
montré que l’adjonction d’un IDR, soit
l’aliskirène, au traitement usuel de l’IC
(comprenant un inhibiteur de l’ECA ou un
ARA) a influé favorablement et de manière
significative sur les marqueurs substituts du
risque CV.