généralités, isotypes

TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE, BASES GENERALE Immunoglobulines:généralités, isotypes, fonctions (1)
13/10/2014
GOULLIOUD Marie L2
CR : Victor CHABBERT
TSSIBG
Pr. Joana VITTE
24 pages
Immunoglobulines : généralités, isotypes, fonctions
Plan
A. Structure
I. Généralités
II. Région constante C des immunoglobulines
III. Variations de structure des immunoglobulines
B. Synthèse
I. Synthèse et commutation isotypique
II. De la cellule souche à la production d'immunoglobuline
III. Monoclonalité de la synthèse, polyclonalité de la réponse
C. Fonctions
I. Fonctions portées par le fragment variable
II. Fonctions portées par le fragment constant
III. Fonctions des différents isotypes d'immunoglobulines
D. Exploration (introduction)
E. Mécanismes de la diversité des immunoglobulines
I. Généralités
II. Génération de la diversité des immunoglobulines : réarrangement des gènes VH (dans la moelle
osseuse)
III. Commutation de classe (= commutation isotypique=switch des immunoglobuline)
IV. Hypermutation somatique = maturation d'affinité
V. Ontogénie des isotypes d'Ig : à quel moment commence la production d'Ig ?
VI. Réponse humorale primaire et secondaire (principe de la vaccination)
F. IgM, IgG, Ig A (IgE traitées avec l'allergie)
G. Récepteurs pour le fragment constant RFc
Bibliographie proposée pour s'aider : Immunologie fondamentale et immunopathologie
téléchargeable gratuitement sur http://www.assim.refer.org /
version papier 33€
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A. Structure générale d'une immunoglobuline
I. Généralités
Immunoglobuline et anticorps sont synonymes.
Au niveau structural, une immunoglobuline est composée de 2 chaînes lourdes et 2 chaînes légères.
Chacune de ces chaînes est formée de domaines immunoglobulines (constitués de 100 acides aminés),
l'ensemble de ces chaînes donne l'immunoglobuline. C'est domaines sont spécifiques des protéines de la
superfamille des immunoglobulines.
Au niveau fonctionnel, un immunoglobuline comporte une partie variable et une constante, séparées par une
zone de jonction flexible de longueur variable.
La partie variable V (chaîne lourde + chaîne légère) est spécifique à un déterminant antigénique. C'est donc sur
cette partie que se fixe l'antigène.
La partie, ou fragment constant C (chaînes lourdes liées par un pont disulfure) quant à elle détermine la famille
d'immunoglobuline à laquelle l'anticorps appartient (IgG, IgM, IgA, IgE … ) : c'est l'isotype d'une
immunoglobuline. Ce fragment constant est un site de fixation à des récepteur situés sur des cellules de
l'immunité.
II. Région constante C des immunoglobulines
La région constante est donc composée des 2 chaînes lourdes reliées par un pont disulfure. C'est elle qui définie
l'isotype de l'immunoglobuline.
C'est donc en fonction de la chaîne lourde que l'on va parler d'IgG, A, D, M ou E.
•
Il existe 5 types de chaîne lourdes (H) : γ, μ, α, ε, ou δ
Elles différent par leur séquence d'acide aminé et elles déterminent les différences fonctionnelles des 5 classes
(= isotypes) : IgG / IgM / IgA / IgE / IgD .
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Les IgG se subdivisent en 4 sous classes (IgG 1 à 4). De même pour les IgA en 2 sous classes (IgA 1 à 2).
•
Pour les chaînes légères (L) il n'y a que 2 types : λ et κ
Une molécule d'Ig donnée possède soit des κ, soit des λ, jamais les deux simultanément.
Dans le sérum humain le rapport normal κ /λ est de 2 . Il y a donc 2 fois plus d'Ig qui contiennent des chaines κ
par rapport à celles qui ont des λ.
Les chaînes lourdes H d'une même molécule d'Ig sont identiques.
Les chaînes légères L d'une même molécule d'Ig sont identiques.
III. Variations de structure des immunoglobulines
Différentes caractéristiques des immunoglobulines peuvent varier :
– certaines s'assemble en monomères (le plus courant), dimères (cas parfois des IgA sécrétées) ou
pentamères (cas des IgM)
– il peut y avoir une variation du nombre de domaine Ig au niveau du fragment constant (+/- long)
exemple : les IgD et E sur le schéma
– variations de la zone charnière
– variation de l'angle de la partie variable
ces 2 dernières sont liées car l'angle d'ouverture de la partie variable est donné par le zone charnière
exemple : angle différent entre IgG1 et IgA1
– variation des sites de glycosylation (petits point sur le schéma)
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Autres exemples de variation :groupement glucidiques rajouté (IgA1), variation de la région charnière (IgG1)
En résumé :
Ce schéma représente les chaînes légères à intérieur et les lourdes à l'extérieur.
Sur chaque chaîne on a une partie variable V (diversité) et une partie constante C.
Le fragment D sur la chaîne lourde permet d’accroître la diversité.
De par toute ces variation, les immunoglobulines présentent une très grande diversité.
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Par ailleurs, la Papaine et la Pepsine sont des enzymes qui permettent de couper l'anticorps.
La Papaine coupe en haut des pont disulfures, on obtient donc 2 fragments monovalents (FAV) car plus rien ne
relie les 4 chaînes lourdes et légères.
A l'inverse, avec la pepsine on obtient un fragment divalent (= morceau fragment constant + fragment variable)
car elle coupe en dessous des ponts disulfures.
Ce sont donc des fragments différents, ils ont des propriétés différentes. (ces fragments peuvent être utilisés à
visée thérapeutique)
Les Ig vues jusqu'à présent sont solubles dans les liquides biologiques mais certaines sont
transmembranaires. Celle-ci présentent donc une toute petite partie transmembranaire leur permettant de
s'ancrer dans la membrane des cellules.
Dans la situation physiologique, c'est à dire sur les lymphocytes B par exemple, elles sont associées à 2 petites
molécules Igα et Igβ. L'ensemble immunoglobuline transmembranaire et des 2 molécules constitue le BCR des
lymphocytes B.
Attention de ne pas confondre quand on parle d'immunoglobuline portées par la membrane plasmique :
Il faut distinguer l'immunoglobuline transmembranaire qui appartient structurellement au lymphocyte B (à
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gauche) et l 'immunoglobuline reconnaissant spécifiquement l'antigène qui se fixe à un récepteur de cellules de
l'immunité comme le mastocyte ou le polynucléaire basophile (à droite). Cette dernière n'est donc pas
transmembranaire mais juste captée au niveau de son fragment constant qui est en action.
Elles ont des fonctions différentes.
B. Synthèse des immunoglobulines
I. Synthèse et commutation isotypique
Chaque Lymphocyte B porte des immunoglobulines de spécificité unique (BCR).
Après activation, il se différencie en plasmocyte et sécrète des immunoglobulines de même spécificité. Il
constitue un clone B.
Les memes regions variables peuvent etre associees à des regions constantes distinctes grace à l’utilisation de
chaines lourdes, chacune avec des fonctions effectrices differentes. (Commutation Isotypique)
Les Ig sont d'abord portées en surface sur les Lymphocyte B naïfs avant la rencontre avec l'antigène.
Après la rencontre, le lymphocyte devient plasmocyte et produit des Ig sécrétées, il présente cependant toujours
des Ig de membrane. Un plasmocyte ne produit qu'un seul type d'Ig spécifique à l'antigène.
Cette spécificité se conserve depuis le LB naïf, donc le fragment variable ne change pas par contre le fragment
constant peut changer, alors l'isotype de l'immunoglobuline varie (= commutation isotypique).
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II. De la cellule souche à la production d'immunoglobuline
Lors de la phase indépendante de l'antigène dans la moelle osseuse, la cellule souche de la lignée lymphoïde
s'engage et prolifère jusqu'au stade de lymphocyte B mature porteur d'Ig membranaires d'un isotype particulier.
Lors de la phase dépendante de l'antigène dans les ganglions, le processus de commutation isotypique se
déroule pour finalement donner d'une part après différentiation, un plasmocyte sécrétant des Ig de l'isotype
choisi pendant la commutation ; et d'autre part des lymphocytes B mémoire (dont les Ig sont de même classe
que celle du plasmocyte).
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Les lymphocytes B qui quittent la moelle sont des lymphocytes transitionnels. Ils se dirigent vers le ganglion
(lieu de fin de sa maturation) via la circulation sanguine.
S'il ne rencontre pas l'antigène lui correspondant, il re-circule jusqu'à ce qu'il le rencontre. Une fois la rencontre
effectuée, il va y avoir activation puis apparition de plasmocytes qui peuvent soit rester dans les organes
lymphoïdes, soit aller dans les muqueuses ou les tissus pour assurer l'immunité.
Quant aux lymphocytes B mémoire produits en même temps que les plasmocytes, il vont circuler dans le sang
à la recherche d'un éventuel antigène correspondant. Ils constituent une population persistante qui perdure au
cours de la vie.
III. Monoclonalité de la synthèse, polyclonalité de la réponse
Les lymphocytes B fonctionnent par clones ce qui assure le maintient leur spécificité à l'antigène tout le long de
sa vie.
Schéma ci dessous :
Au départ on a un antigène qui possède 2 épitopes (déterminants antigéniques) 1a et 1b. Pour chacun d'eux il y
a plusieurs réponses toutes spécifiques du 1a par plusieurs clones de lymphocytes B qui produisent des Ac les
reconnaissant.
* épitope : petite séquence entre 8 et 15 acides aminés reconnue par les anticoprs
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Ces anticorps sont spécifiques vis à vis du 1a et du 1b, mais différents.
Au cours de la réponse, chaque lymphocyte B produit des immunoglobulines avec une spécificité donnée lors
de la rencontre avec l'antigène.
Dans le cas du schéma, on a 3 anticorps qui reconnaissent les 2 épitopes de l'antigènes, ce qui fait 6
spécificités .
Du coup ces spécificités peuvent être classées en 2 parties :
– celle qui reconnaissent 1a
– celle qui reconnaissent 1b
Ceci permet une grande variété de réponse immunoglobuline : c'est l'hétérogénéité ou polyclonalité de la
réponse ; alors qu'à la base on part d'une cellule lymphocyte monoclonale qui ne reconnaît qu'un épitope : c'est
l'homogénéité ou la monoclonalité du répertoire des clones B .
C. Fonctions des immunoglobulines
I. Fonctions portées par le fragment variable
Le fragments constant se charge :
- des réactions de neutralisation des toxines bactériennes
- de l'inhibition de l'adhésion des bactéries aux surfaces cellulaires (et donc de l'entrée des bactéries dans les
cellules)
- du blocage de l'infectiosité des virus, directement ou en désorganisant le virus
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II. Fonctions portées par le fragment constant
C'est grâce à lui que le transport à travers des barrières naturelles (placenta, muqueuse) est possible.
Il permet aussi la destruction des agents pathogènes :
– par opsonisation des agents particulaires permettant une phagocytose facilitée pour les macrophages
– par cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC)
– par cytotoxicité dépendante du complément (complexe d'attaque membranaire)
1ère colonne du schéma :
En situation pathologique, les toxines se rapprochent des récepteurs les fixant. Alors les anticorps neutralisent
les toxines bactériennes, puis les macrophages détruisent le complexe anticorps-toxine en le fixant via le
fragment constant des immunoglobulines et peuvent parfois former finalement des peptines.
2ième colonne :
Lors d'une invasion bactérienne, le macrophage se charge d'éliminer les bactéries. Dans ce cas, l'opsonisation
permet d'améliorer cette phagocytose : les anticorps se fixent à la bactérie et le fragment constant est reconnu
par les récepteurs du macrophage.
Ceci permet d'optimiser la phagocytose (1 à 5 bactérie phagocytées par une cellule, or si on utilise du sérum ce
sont des centaines voire milliers de bactéries qui sont détruites)
3ième colonne : Activation dépendant du complément
Une bactérie se trouvant dans la circulation sanguine va être prise en charge par les anticorps. Le complément
est alors activé et se fixe au fragment constant des anticorps, entraînant la mort de la bactérie grâce au complexe
d'attaque membranaire. Enfin le macrophage se charge de phagocyter les restes de la bactérie.
* complément : cascade protéique qui a pour but de former un complexe d'attaque membranaire qui s'insère
dans les membranes de cellules cible (ici bactérie) entraînant la création d'un pore donc la mort de la cible.
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Les cellules cytotoxiques dépendantes des immunoglobulines :
Les anticorps se fixent sur des déterminants antigéniques de cellules cibles via le fragment variable. Le
fragment constant lui est reconnu par les cellules NK ce qui permet leur activation (arrivée de perforine) et s'en
suit la mort par apoptose de la cellule cible grâce aux substances sécrétées par les NK (pas d'effet inflammatoire
derrière)
III. Fonctions des différents isotypes d'immunoglobulines
Les IgA (actives sous forme dimérique) assurent l'immunité dans les muqueuses en bloquant la fixation des
virus, bactéries et des toxines aux cellules épithéliales : c'est la première ligne de défense contre de nombreux
pathogènes.
Ces IgA sont transportées par transcytose dans la lumière de l'intestin, une fois dans la lumière elles sont
maintenues dans la couche de mucus. Elles vont alors pouvoir neutraliser et empêcher les pathogènes qui se
trouvent dans l'estomac en s'approchant des entérocytes.
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Tableau avec les différentes propriétés des classes et sous classes de IG
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On peut voir sur ce tableau que les immunoglobulines n'ont pas les mêmes fonctions.
Par exemple :
– l'opsonisation n'est pas réalisée par tous les anticorps, mais principalement par les Ig G
– la fixation du complément est majoritairement effectuée par les Ig M
– la traversée le placenta : ce n'est que le cas des IgG (donc il n'y a pas d'IgE chez le nouveau né par
exemple)
D. Exploration des immunoglobulines
Il existe différents moyens d'exploration des immunoglobulines :
–
le dosage pondéral des immunoglobulines dans le sérum : (DPIG)
il est basé sur des normes de valeur de référence pour chaque classe d'Ig (ces normes peuvent varier)
IgG= 8-18 g/L
IgA= 1- 4,5 g/L
IgM= 0,75 – 2,5 g/L
Quand il est nécessaire, le dosage des IgD se détermine à part des autres Ig, IgD= 0,03-0,35 g/L
de même pour les IgE : IgE< 0,25 x 10 -3 g/L
(apprendre à peu près les fourchettes car question qcm : est ce qu'un dosage d'IgG à 12,5 est normal?)
–
l'électrophorèse des protéines sériques/urinaires : les protéines migrent puis sont révélées avec un
révélateur de protéine.
Sur les graphiques obtenus, on observe différents pics, les immunoglobulines se situent entre les pics
gamma et beta.
En cas de situation anormal, le graphe présente un pic en gamma.
–
l'immunofixation (ou immunoélectrophorèse) des protéines sériques/ urinaires : migration des protéines
puis révélation avec des réactifs qui reconnaissent des chaînes lourdes et légères.
On peut révéler les IgG-A ou M, les chaînes lambda ou kappa. (on voit bien d'ailleurs ici que les
chaînes kappa sont plus nombreuses que les lambda)
L'aspect normal: zone coloree diffuse sur toutes les pistes
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→ Anomalie monoclonale :
Dans ce cas, une seule cellule produit tous les anticorps qui sont donc tous pareils, on parle d'immunoglobuline
monoclonale. Ceci est le cas du myélome, c'est en fait un clone d'immunoglobuline produit dans de telles
quantités qu'il devient devient majoritaire dans le sérum voire peut passer dans les urines (sous forme de
chaînes lambda libres).
Sur le tracé on retrouve des bandes anormales qui sont à la même hauteur de migration (et éventuellement un
pic à l'électrophorèse comme vu ci dessus), ou alors des bandes uniques.
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Exemple d'anomalies monoclonales.
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E. Mécanismes de la diversité des immunoglobulines
I. Généralités
Organisation des gènes d'immunoglobuline :
(ci dessus schéma de la structure d'une immunoglobuline)
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Ce schéma montre l'organisation des familles de gènes codant pour les chaînes légères lambda sur
chromosome 22 (pas à savoir les numéro des chromosomes), pour les chaînes légères kappa sur le
chromosome 2 et pour les chaînes lourdes sur le chromosome 14.
Pour chacun des locus, les répertoires de gènes de variabilité (V) apparaissent en vert, les répertoires des
gènes de jonction (J) en orange et les gènes des domaines constants (C) en rose.
Sur le chromosome 14, le répertoire des gènes de diversité (D) est figuré en violet.
(voir diapo en couleur sur l'ENT pour plus de clarté)
II. Génération de la diversité des immunoglobulines : réarrangement des gènes VH (dans la moelle
osseuse)
Pour assurer la diversité des immunoglobulines il existe un système de recombinaison au niveau des gènes
codant pour les Ig.
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Entre chaque locus vu précédemment, on a des séquences RSS qui sont les séquences signalant la
recombinaison. Cette recombinaison est effectuée par la recombinase RAG-1 et RAG-2 qui permet la ligation
des segments.
Elle se déroule en plusieurs étapes :
– choix d'un gène D et d'un gène J dans les répertoires correspondants ensuite relié par la recombinase
– choix d'un gène V dans ce répertoire relié à DJ
– génération d'un ARN à partir de la séquence VDJ-domaine constant ainsi constituée sur le
chromosome 14 réarrangé
Tout ceci conduit à la formation d'une Ig (partie variable, domaine D, zone de jonction et partie constante).
Cette recombinaison est indépendante de l'antigène (car encore dans la moelle osseuse), elle se fait donc au
hasard tant dans le choix des segments qui vont se recombiner que dans les sites précis où va avoir lieu le
recollage: on a une double diversité.
Une fois fini d'être formée, l'immunoglobuline est fixée au lymphocyte B qui quitte la moelle pour aller dans la
circulation vers les organes lymphoïdes périphériques.
III. Commutation de classe (= commutation isotypique = switch des immunoglobuline)
Cette commutation s'effectue dans les centres germinatifs des organes lymphoïdes périphériques.
C'est ici qu'est déterminée l'isotype des immunoglobulines.
Sur le schéma on a :
VDJ (partie variable) + choix d'un fragment de l'ARNm qui déterminera si l'immunoglobuline est E ou M …
Alors seule la séquence d'ARNm sélectionnée sera transcrite.
Une fois transcrite, ceci constituera la partie constante.
L'ensemble de ces 2 domaines (VDJ+domaine constant) formera l'immunoglobuline.
Le gène réarrangé VDJ se rapproche d'un nouveau segment constant correspondant à un isotype différent. Cette
recombinaison intervenant APRES la rencontre avec l'antigène est dite SOMATIQUE.
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Diapo récapitulatif des isotypes :
IV. Hypermutation somatique = maturation d'affinité
Il s'agit de mutations somatiques de la région variable des gènes d'immunoglobulines permettant une
modulation de l'affinité pour le déterminant antigénique correspondant.
Une sélection des lymphocytes exprimant des immunoglobulines de forte affinité est réalisée.
L' enzyme responsable de ce processus est l'AID (Activation-Induced cytidine Deaminase). Cette maturation
d'affinité ce déroulent au cours de la réponse primaire mais aussi de rappel ultérieurs, elle permet d'obtenir des
immunoglobulines d'une affinité la meilleure possible.
Exemple du rappel de vaccin : au plus on a de rappels au plus les anticorps sont affins.
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V. Ontogénie des isotypes d'Ig : à quel moment commence la production d'Ig ?
Les IgG sont présentes chez le fœtus pendant la grossesse (ce sont en fait celles de la mère) puis elles sont
produites après lanaissance.
Les IgM ne sont pas produites pendant la grossesse mais seulement après la naissance.
Quant aux IgA, leur production débute doucement à la naissance.
VI. Réponse humorale primaire et secondaire (principe de la vaccination)
Lors du premier contact il y a d'abord un temps de latence, puis après 7 à 9 jours les Ig M et IgG sont
produites donc détectables. Si il ne se passe rien, le niveau d'Ig M et G diminue.
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En cas de deuxième contact, les cellules mémoires formées lors du premier contact s'activent pour assurer la
réponse secondaire qui est amplifiée (notamment au niveau des IgG).
F. IgM, IgG, IgA (IgE traitées avec l'allergie)
•
Les immunoglobulines M
Les IgM sont essentiellement intra vasculaire (80-90%), leur taux sérique moyen est de 1,5 g/L.
Elles peuvent être sous deux formes moléculaires : momérique ou pentamérique. Sous la forme monomérique
elles sont insérées à la surface des lymphocytes B (formant le BCR). La forme pentamérique est la forme
sécrétée, les 5 monomères sont reliés par des ponts disulfures ; de plus une chaîne J (fonction de
polymérisation) relie 2 monomère.
Les IgM sont sécrétées avant les IgG lors d'une réponse immunitaire. C'est la première ligne de défense de
l'immunité adaptative par activation de la voie classique du complément.
Elles sont sécrétées en grande partie avant l'hypermutation somatique, leur affinité est donc relativement faible
mais est compensée par la présence de 10 sites de fixation (permettant la pentamérisation).
Les IgM sont les 1ère immunoglobulines apparue au cours de l'évolution.
•
Les immunoglobulines G
Ce sont les immunoglobulines majoritaires dans le sérum : 70 à 75% des immunoglobuline totales. Leur
concentration sérique est de 8 à 16 g/L.
Les IG peuvent être intra ou extra vasculaires, leur demi-vie est d'environ 3 semaines.
Comme vu précédemment, les IgG sont sécrétées après les IgM (réponse humorale).
Selon la sous-classes considérée, elle peuvent avoir une bonne fixation aux récepteurs FcγR (cas des IgG1 et
IgG3) ou elles peuvent se fixer au C1q (IgG1 et IgG3), les IgG4 ne fixent pas le C1q.
Les IgG passent le placenta et interviennent dans la protection du fœtus et du nouveau né (un nouveau né de
mère séropositive pour le VIH sera transitoirement « séropositif » même s'il n'est pas infecté)
•
Les immunoglobulines A
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Les 2 IgA sont reliée par chaîne J à gauche. A droite, elles présentent en plus une pièce sécrétoire permettant le
passage des IgA à travers l'épithélium.
Les IgA sont présentes dans le sérum : elles représentent 15% des immunoglobulines. Leur concentration
sérique est de 2 à 4 g/L.
Elles ont un rôle fondamental dans l'immunité muqueuse, leur demi-vie est d'environ 6 jours.
Elles exercent surtout une fonction neutralisante.
Elles n'activent pas le complément par la voie classique, mais par la voie alterne (IgA1).
La forme sérique est monomérique et la sous classe IgA1 majoritaire. Alors que la forme sécrétée est
polymérique et la sous classe IgA2 majoritaire. Sous la forme sécrétée on a : 2 IgA, une chaine J et la pièce
sécrétoire.
G. Les récepteurs des immunoglobulines : RFc
Ces récepteurs sont spécifiques de l'isotype, il existe donc des RFc alpha, gamme, epsilon...
On distingue 2 catégories de récepteurs : ceux de forte affinité (RFcI) et ceux de faible affinité (RFcII ou
RFcIII)
- Les RFc de forte affinité : leur distribution cellulaire est plus restreinte. Ils fixent les immunoglobulines seules
et cette fixation permet la formation du complexe antigène-anticorps directement à la surface de la cellule à
activer. Ils ont un effet puissant, c'est à dire que leur activation est immédiates (ex : dégranulation des
mastocytes avec les IgE fixées sur les RfcI)
- Les Rfc de faible affinité : il y a plus de promiscuité dans la distribution cellulaire à l'inverse des RFc de forte
affinité. Ils ne fixent les immunoglobulines que sous forme de complexe antigène-anticorps (complexe immun).
Ils ont des effets régulateurs, ex : induction de la transcription de certains gènes.
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Ce schéma représente les différents récepteurs des immunoglobulines.
Les ITAM sont des motifs activateurs, les ITIM sont des motifs inhibiteurs.
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Images d'interactions entre les récepteurs et les immunoglobulines.
(cette diapo est en plus, rien à apprendre dessus)
Grosse dédicace au MADA-MADA-MADAGASCAAAAAR ! Ensuite à tous les P2, à mes poto et mes copines, à
mon super coloc' d'amour.
(note du CR : Lapins Cartin on s'la met bien <3, vous me faites rêver les gars continuez comme ça !)
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