2 Les rythmes circadiens

TROUBLES DÉPRESSIFS ET RYTHMES CIRCADIENS DANS LES PATHOLOGIES NEUROLOGIQUES
DOSSIER
548Neurologies • Décembre 2011 • vol. 14 • numéro 143
Chez l’Homme de nombreux
travaux associent une
perturbation des rythmes
biologiques avec certaines patho-
logies et démontrent le développe-
ment de certains troubles quand
les rythmes sont perturbés. Par
exemple, une déstructuration du
sommeil et des rythmes physiolo-
giques et hormonaux est décrite
dans certains troubles neurolo-
giques et psychiatriques, comme
chez la personne obèse ou cancé-
reuse. Une déstructuration des
rythmes est aussi une caractéris-
tique de la personne âgée.
Parallèlement, des études épidé-
miologiques montrent que la dé-
synchronisation provoquée d’avec
l’environnement journalier (travail
de nuit, travail posté, voyages trans-
méridiens) est associée à un malaise
général (principalement des insom-
nies), une diminution des perfor-
mances au travail et une augmenta-
tion des risques d’accident. A plus ou
moins long terme, l’apparition d’ul-
cères, d’aections cardiovasculaires
et de cancers est notée.
Comprendre et agir sur les
rythmes biologiques apparaissent
donc fondamentaux en termes
de santé publique. Aujourd’hui, il
est connu qu’un réseau multi-os-
*Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives, Départe-
ment Neurobiologie des Rythmes, UPR 3212 CNRS, Université
de Strasbourg
cillant complexe est responsable
de l’organisation temporelle opti-
male de nos fonctions et que c’est
son dysfonctionnement qui en-
traîne l’apparition ou le dévelop-
pement des troubles. Dans cette
“mini-revue” nous allons nous
intéresser au fonctionnement de
ce système circadien complexe et
mettrons l’accent plus particuliè-
rement sur le rôle de la mélato-
nine.
LE SYSTÈME CIRCADIEN :
UN RÉSEAU COMPLEXE
D’HORLOGES/
OSCILLATEURS
CIRCADIENS
Les rythmes journaliers et saison-
niers observés dans les processus
physiologiques et comportemen-
taux sont une donnée fonda-
mentale de tous les êtres vivants,
Homme compris. Ils ne corres-
pondent pas à une adaptation
passive aux variations cycliques
de l’environnement mais, au
contraire, dépendent d’un réseau
complexe d’horloges, de synchro-
nisateurs environnementaux, d’af-
férences et eérences nerveuses
et endocrines, et de nombreux
oscillateurs centraux ou périphé-
riques, bref d’un système circadien
multi-oscillant qui permet une
organisation optimale et anticipa-
trice des fonctions physiologiques
par rapport à l’environnement.
Chez les mammifères, le chef d’or-
chestre de ce réseau circadien
complexe est l’horloge centrale
présente dans les noyaux supra-
chiasmatiques de l’hypothamus
(NSC) (Fig. 1) . Les NSC génèrent des
rythmes circadiens (environ 24 h)
qui persistent en situation d’iso-
lement, démontrant ainsi leur na-
ture endogène. Les NSC ont aussi
la capacité d’être entraînés à 24 h
précise (remis à l’heure) par di-
vers synchroniseurs (Zeitgebers).
Le synchroniseur le plus puissant
est le cycle jour/nuit, mais d’autres
facteurs, comme la restriction ali-
mentaire, l’activité physique ou
des drogues chronobiotiques sont
connus pour être dans certaines
conditions aussi ecaces (1, 2).
“GÈNES-HORLOGES”
ET OSCILLATEURS
Au cours de la dernière décen-
nie, les mécanismes moléculaires
permettant d’expliquer la genèse
du rythme dans les NSC ont été
identifiés et une dizaine de gènes
appelés “gènes-horloges” ont été
identifiés (3). La présence et l’ex-
pression rythmique de ces gènes,
toutefois, n’est pas exclusive aux
NSC. Elle a aussi été décrite dans
de nombreuses régions du cerveau
(e.g. cervelet, hippocampe, noyaux
arqués, noyaux paraventriculaires
de l’hypothalamus, cortex piri-
forme et cérébral, bulbes olfactifs,
amygdale, rétine, glande pinéale,
xxxxx
xxxxx
xxxxxx
xxxxx
2 Les rythmes circadiens
Pour qui, pourquoi, comment ?
n Comprendre et agir sur les rythmes biologiques semblent fondamentaux. En effet, de nom-
breuses pathologies, en particulier neurologiques, perturbent les rythmes biologiques ; inver-
sement une désynchronisation peut induire des pathologies.
Paul Pévet*

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Neurologies • Décembre 2011 • vol. 14 • numéro 143 549
etc.), ainsi que dans des tissus
non neuronaux à la périphérie
(foie, pancréas, adipocytes, intes-
tin, poumon, cœur, etc.) (4, 5). Il
apparaît donc que de nombreux
tissus et organes contiennent des
oscillateurs circadiens (aussi ap-
pelés horloges périphériques dans
la littérature) et ce sont des méca-
nismes moléculaires semblables
à ceux présents dans les NSC qui
sont responsables de la genèse de
ces rythmes.
Tous ces oscillateurs centraux ou
périphériques sont des éléments
importants du système circadien
multi-oscillant défini plus haut.
Le rôle exact de ces oscillations
moléculaires n’est pas encore
totalement déterminé. Très pro-
bablement, le rôle de ces oscilla-
teurs est de permettre à l’organe
de maintenir une rythmicité ro-
buste ou de permettre à l’organe
d’anticiper les signaux circadiens
en provenance des NSC (6) sans
exclure la possible distribution
d’un signal circadien par voies
nerveuse, humorale ou hormo-
nale. Après lésion des NSC, l’ex-
pression circadienne des gènes-
horloges persiste dans certains
tissus centraux et périphériques.
Toutefois les phases d’expression
de ces rythmes entre les dié-
rents organes d’un même indivi-
du ne sont plus coordonnées (7).
Chez l’individu intact, les NSC sont
donc le chef d’orchestre qui contrôle
la partition “temporelle” en syn-
chronisant tous les oscillateurs
centraux et périphériques. Les NSC
sont la voie d’entrée unique de la
lumière pour la synchronisation à
24h des rythmes physiologiques.
Par contre, les NSC, comme les os-
cillateurs périphériques, sont aussi
la porte d’entrée pour l’action des
autres synchroniseurs potentiels.
Plus précisément, dans des condi-
tions expérimentales précises,
quelques signaux/synchroniseurs
en provenance d’oscillateurs cen-
traux ou périphériques (mélatonine,
glucocorticoïdes) ou des signaux
externes (nutrition, activité forcée)
peuvent imposer une organisa-
tion fonctionnelle circadienne. Ce
système circadien multi-oscillant,
même s’il est organisé hiérarchi-
quement - avec un contrôle fort des
NSC - est très probablement flexible
au niveau fonctionnel. En fonction
des conditions environnementales
(par exemple, travail de nuit ou
travail posté) le système multi-os-
cillant sous l’eet des rétrocontrôles
multiples se réorganise fonction-
nellement. Ce sont toutes ces inter-
actions multiples qui, in fine, per-
mettent une bonne coordination
interne (temporelle) des fonctions
physiologiques et comportemen-
tales en relation avec notre monde
(8, 9).
La connaissance des voies utili-
sées par les NSC pour distribuer le
signal circadien comme des voies
impliquées dans les diérents ré-
trocontrôles est une condition
nécessaire à la compréhension des
mélatonine circulante
07:00 19:00 07:00
Time of day (h)
Horloge centrale (NSC)
Glande pinéale
Distribution du signal circadien par voies nerveuses
Distribution du signal circadien par la mélatonine
Figure 1 - L’horloge circadienne principale est localisée dans les noyaux suprachiasma-
tiques de l’hypothalamus (NSC). Beaucoup d’oscillateurs secondaires (aussi appelés hor-
loges secondaires ou périphériques dans la littérature) ont été identifiés dans le cerveau et
dans de nombreux tissus périphériques. L’organisation temporelle des fonctions est dépen-
dante de l’horloge principale qui synchronise le fonctionnement des différents oscillateurs.
Les flèches noires représentent les voies nerveuses utilisées par les NSC pour distribuer
les messages circadiens aux structures périphériques. La mélatonine (violet) est synthéti-
sée dans la glande pinéale et secrétée uniquement la nuit et ce sous le contrôle des NSC.
Comme efférence hormonale majeure des NSC, le rythme nocturne de mélatonine distribue
dans tout l’organisme, via la circulation générale, un message circadien utilisable par les
structures contenant des récepteurs pour la mélatonine.
Redessiné et modifié à partir d’une figure de l’article de Pevet et al. 2011 (6).

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régulations temporelles dans les
organismes.
SORTIES NERVEUSES
ET ENDOCRINES DE
L’HORLOGE IMPLIQUÉES
DANS LA DISTRIBUTION
DES SIGNAUX
CIRCADIENS
Aujourd’hui, il est connu que les
NSC distribuent le signal circadien
par voies humorales, nerveuses,
hormonales et comportementales
(6).
DES FACTEURS
HUMORAUX
La restauration en moins d’une se-
maine d’un rythme circadien d’ac-
tivité locomotrice après gree dans
le IIIe ventricule de NSC ensachés
dans une membrane perméable
chez des rongeurs arythmiques
(lésion préalable des NSC) prouve
que les NSC, par simple diusion
de substances, sont capables de dis-
tribuer un message circadien (10).
Bien qu’ils apparaissent apparentés
au TGF-α (transforming growth fac-
tor alpha) ou à la prokineticin 2 (11),
la nature exacte de ce(s) facteur(s)
humoral(ux), les neurones concer-
nés comme les structures cibles ne
sont pas encore parfaitement déter-
minés, mais la zone sub-paraventri-
culaire de l’hypothalamus semble
être un site privilégié d’action. Dans
ce protocole particulier (aucune
connexion nerveuse entre le greon
et l’hôte ne peut s’établir), certains
rythmes (e.g. corticostérone et mé-
latonine) ne sont pas rétablis. Et il
apparaît donc que ces facteurs dif-
fusibles ne sont pas susants pour
induire l’expression de rythmes cir-
cadiens dans toutes les structures.
Les autres voies de distribution du
signal circadien, voies nerveuses
et hormonales sont donc très im-
portantes à considérer.
LES PROJECTIONS EFFÉRENTES
Depuis l’identification des NSC
dans les années 70, de nombreuses
études anatomiques ont porté sur
l’identification de ses projections
eérentes.
Dès les premières études, il est
apparu que les neurones des NSC
projettent presque exclusivement
sur des structures hypothala-
miques, à l’exception notable des
noyaux paraventriculaires du tha-
lamus et des feuillets intergenicu-
lés latéraux.
Actuellement, il est connu que les
cibles de ces eérences de l’hor-
loge (noyaux paraventriculaires
de l’hypothalamus - PVN -, aire
préoptique médian - MPOA -,
noyaux dorsomédians - DMH)
projettent elles-mêmes sur de très
nombreuses régions du cerveau
comme sur des structures péri-
phériques, de sorte que de mul-
tiples fonctions sont influencées
par les NSC (12-14).
Des eérences très spécialisées
sur 3 diérents types de neu-
rones ont été identifiées dans
l’hypothalamus médian.
• Le premier groupe de ces neu-
rones-cibles correspond au neu-
rones endocrines comme ceux
contenant de la corticotropin-
releasing hormone (CRH), de la thy-
rotropin-releasing hormone (TRH)
et de la gonadotropin-releasing hor-
mone (GnRH).
• Un deuxième groupe corres-
pond aux neurones “autonomes”
qui sont eux-mêmes à l’origine des
projections hypothalamiques des-
cendantes sur les neurones prégan-
glionnaires parasympathiques et
sympathiques respectivement dans
le tronc cérébral et la corde spinale
(18).
• Le troisième groupe correspond
aux neurones intermédiaires (dans
les MPOA, PVN et DMH) qui pro-
jettent eux-mêmes sur les neurones
endocrines (14-16). Très probable-
ment, ces neurones intermédiaires
intègrent les informations circa-
diennes avec les autres signaux hy-
pothalamiques avant de les trans-
mettre aux neurones endocrines.
La grande diversité des neurotrans-
metteurs (e.g. GABA, glutamate) et
des neuropeptides (en particulier
la vasopressine, VP, et le peptide
vasoactif intestinal, VIP) libérés au
niveau des terminaisons des fibres
eérentes dote l’horloge d’un grand
nombre de combinaisons possibles
pour la transmission du signal circa-
dien et des associations spécifiques
pour les diérentes fonctions ont
déjà été déterminées.
LES SORTIES
HORMONALES
Les neurones des NSC délivrent un
message circadien via la libération
rythmique de transmetteurs au ni-
veau de cibles précises dans le cer-
veau.
Les sorties hormonales de l’horloge
sont, elles, distribuées dans tout l’or-
ganisme via la circulation sanguine
et les eets observés sont médiés
par une action sur des récepteurs
spécifiques exprimés dans les dié-
rents tissus.
Le contrôle circadien du rythme
journalier de corticostérone
peut être pris comme exemple
pour expliquer comment les NSC
utilisent les eérences nerveuses
et hormonales pour piloter la sé-
crétion circadienne des glucocor-
ticoïdes (17). La libération circa-
dienne de la corticostérone est
sous le contrôle de l’ACTH. Elle est
aussi largement dépendante d’un
contrôle circadien de la sensibilité
des surrénales à l’ACTH médié par
une voie nerveuse poly-synaptique
entre les NSC, PVN, corde spinale et
surrénales (18, 19).

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Le rythme circadien de corticos-
térone, étant sous le contrôle des
NSC, il représente une sortie hor-
monale de l’horloge. L’horloge peut
donc utiliser ce rythme hormonal
pour distribuer le message circa-
dien dans tout l’organisme et, ainsi,
induire des organisations tempo-
relles de diverses fonctions.
Par exemple, chez les rongeurs, ce
rythme de corticostérone est res-
ponsable de la synthèse rythmique
de sérotonine (5-HT) dans les neu-
rones des raphés médians et dor-
saux (au niveau de l’expression des
gènes tph2 et de la protéine trypto-
phane hydroxylase) (20, 21). Cette
synthèse et cette libération circa-
dienne de 5-HT induite par les NSC
via le rythme journalier des gluco-
corticoïdes, suggèrent une modu-
lation circadienne des fonctions
physiologiques, comportementales
et émotionnelles qui dépendent des
structures cérébrales innervées par
des fibres 5-HTergiques.
Le premier circuit nerveux identifié,
sortant des NSC et clairement asso-
cié à un rythme neuroendocrine, fut
celui qui utilise l’innervation sympa-
thique aérente à la glande pinéale
pour connecter l’activité circadienne
de l’horloge avec la synthèse et la li-
bération rythmique de mélatonine.
La mélatonine (MLT) est donc une
sortie endocrine de l’horloge qui
distribue un message circadien à l’or-
ganisme via la circulation générale.
Contrairement à la corticostérone,
dont la régulation de la synthèse n’est
pas exclusivement dépendante de
l’horloge (stress, système immuni-
taire, réponse inflammatoire, etc.),
le rythme de MLT dépend, lui, exclu-
sivement des NSC et n’est influencé
que par le cycle jour/nuit. Chez tous
les mammifères qu’ils soient diurnes
ou nocturnes, la MTL est toujours
synthétisée et secrétée la nuit. La
MLT ne distribue donc qu’une infor-
mation temporelle, le signal de nuit.
Directement mesurable dans le
plasma ou la salive, le rythme de
MLT donne une indication robuste
et fiable du fonctionnement de
l’horloge circadienne. Ceci est spé-
cialement important en recherche
clinique et, aujourd’hui, la mesure
du rythme de l’hormone ou de son
métabolite majeur, la 6-sulphatoxy-
mélatonine, est largement utilisée
en clinique pour évaluer les carac-
téristiques circadiennes des sujets,
et partant le bon fonctionnement de
leur horloge (22).
Dans les paragraphes suivants nous
allons nous intéresser plus spécifi-
quement à la MLT et à son rôle dans
le système multi-oscillant décrit
plus haut.
LA MÉLATONINE
LE CONTRÔLE PAR LES NSC
DE LA SYNTHÈSE RYTHMIQUE
DE MÉLATONINE
La MLT dérive de la sérotonine (5-
HT), qui est elle-même produite
en grande quantité par la glande
pinéale à partir du tryptophane
circulant. La synthèse de MLT est
induite par la libération de nora-
drénaline la nuit, à partir des ter-
minaisons des nerfs sympathiques
dans la glande pinéale. La MLT
n’est pas stockée dans la glande pi-
néale et est immédiatement libé-
rée dans la circulation générale. Le
rythme du taux de MLT circulante
reflète précisément le rythme de
sa synthèse dans la pinéale.
Bien que le rôle de l’innervation
sympathique de la pinéale dans
le contrôle de la synthèse de MLT
soit connu depuis longtemps, ce
n’est qu’au cours de la dernière dé-
cennie que la globalité du circuit
nerveux impliqué a pu être iden-
tifié.
En bref, le contrôle par les NSC
de la libération rythmique de
mélatonine par la glande pinéale
se fait par une voie polyneuronale
impliquant les neurones pré-auto-
nomiques des PVN, des neurones
préganglionnaires dans les noyaux
intermédiolatéraux de la corde
spinale et les ganglions cervicaux
supérieurs. A partir de ces gan-
glions, des fibres sympathiques re-
joignent la glande pinéale (23).
Quels sont les neurones et les
neurotransmetteurs impliqués
aux diérents niveaux du cir-
cuit ?
A l’heure actuelle, il a été démon-
tré que les projections GABAer-
giques des NSC sur les PVN sont
directement impliquées et les NSC
contrôlent le rythme de synthèse
de MLT par une inhibition directe
de cette synthèse via la libération
circadienne de GABA le jour au ni-
veau des PVN. Des signaux stimu-
lateurs la nuit (le glutamate?) ont
également été identifiés (24, 25).
LE RÔLE DE LA
MÉLATONINE ENDOGÈNE
DANS LE SYSTÈME CIRCADIEN
La sécrétion nocturne (circa-
dienne) de la MLT représente un
signal hormonal eérent qui per-
met au NSC de distribuer, via la
circulation générale, un message
nocturne/circadien dans tout l’or-
ganisme. La durée du pic nocturne
de sécrétion de MLT, toutefois,
reflète aussi la durée de la nuit. Le
profil journalier de la sécrétion
permet donc à la MLT de distri-
buer une information temporelle
à la fois journalière (la nuit) et sai-
sonnière (la longueur de la nuit)
(26).
Dans cette “mini-revue” nous al-
lons plus porter notre attention
sur le rôle de la MLT dans l’or-
ganisation circadienne des
fonctions.

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L’horloge centrale utilise la MLT
pour distribuer un signal circadien,
du moins à toutes les structures
contenant des récepteurs de la
MLT. Les sites potentiels sont très
nombreux et des sites de liaison à
la MLT ont été décrits dans de très
nombreuses structures dans le cer-
veau et à la périphérie. Une grande
variabilité dans le nombre et la loca-
lisation de ces structures existe entre
les espèces et l’impact physiologique
de cette variabilité n’a pas encore été
clairement établi (27). Néanmoins,
ce n’est que par l’étude de l’eet direct
de l’hormone sur certaines de ces
structures que nous pourront carac-
tériser le rôle de la MLT. Au niveau
expérimental nous devons faire face
aux redondances du système.
Le rythme de MLT n’est pas le seul
signal eérent de l’horloge. Pour
une fonction donnée, même sans
la présence de MLT (e.g. après pi-
néalectomie), le signal circadien
peut toujours être distribué par
les autres eérences (endocrines
ou nerveuses). Cela explique que
seules quelques modifications
mineures dans l’organisation cir-
cadienne des fonctions ont été dé-
crites après pinéalectomie.
Pour pouvoir analyser plus avant
le rôle de la MLT, il est nécessaire
d’identifier des structures dans les-
quelles l’organisation temporelle
d’une réponse dépend exclusive-
ment du signal mélatoninergique.
Dans le contexte de la nature mul-
ti-oscillante du système circadien,
deux mécanismes d’action sont à
considérer ; le signal mélatoniner-
gique (sécrétion nocturne) :
• impose directement les rythmes ;
• ou entraîne un oscillateur péri-
phérique.
❚Le signal mélatoninergique
impose directement un rythme
La présence de récepteurs de la
MLT dans de nombreuses struc-
tures périphériques explique les
eets rapportés de l’hormone sur
ces structures (28). Ceci toutefois
ne veut pas dire que la MLT a un
rôle dans leurs fonctionnements
temporels. Dans la pars tuberalis
(PT) de l’adénohypophyse, des
“gènes-horloges” sont exprimés,
mais, à la diérence des NSC ou
des oscillateurs périphériques, le
rythme observé semble directe-
ment dépendant de la MLT. En
eet, il disparaît après pinéalecto-
mie (e.g. Per1) et est rétabli après
administration de MLT (e.g. Cry1)
(29, 30).
Ce résultat démontre que c’est le
rythme de MLT qui impose l’os-
cillation à cette machinerie molé-
culaire.
Cette régulation par la MLT de
l’expression d’un rythme circadien
dans un tissu qui par ailleurs n’a
pas de connections nerveuses avec
les SCN est-elle spécifique à la PT
ou constitue-t-elle un mécanisme
général présent dans un grand
nombre de structures?
De nombreux autres travaux sont
nécessaires pour répondre com-
plètement à cette question.
❚Le signal mélatoninergique
entraîne les oscillateurs
périphériques
Les oscillateurs centraux et péri-
phériques sont des éléments im-
portants du système circadien et
une régulation tissu spécifique de
la phase des rythmes entre ces os-
cillateurs est nécessaire pour un
fonctionnement normal de l’orga-
nisme (par exemple, la corticosté-
rone doit être secrétée quelques
heures avant le réveil pour pré-
parer ce réveil, les horaires de
prise de nourriture doivent cor-
respondre à la période d’éveil,
l’hormone de croissance doit être
secrétée et la température corpo-
relle doit baisser pendant la pé-
riode de repos, etc.).
Des études in vitro et in vivo ont
déjà démontré que de nombreux
signaux (glucocorticoïdes, acti-
vité physique, prise alimentaire)
jouaient un rôle important. La
MLT, très probablement, est aussi
un acteur majeur dans cette syn-
chronisation interne. Aujourd’hui,
toutefois, les redondances du sys-
tème (messages circadiens dis-
tribués par diérentes sorties de
l’horloge) rendent les expérimen-
tations in vivo extrêmement di-
ciles. Les résultats sont inconsis-
tants et des conclusions fermes ne
peuvent être tirées.
Toutefois, récemment, Torres-
Frafan et al. (31) ont montré, dans
des cultures de surrénales fœ-
tales, que la MLT induit un chan-
gement de phase dans le cycle de
24h d’expression de Bmal1 et Per2.
Ce travail démontre que définir le
pouvoir synchronisateur potentiel
de la MLT sur les oscillateurs cen-
traux ou périphériques est pos-
sible et ouvre de nouvelles pers-
pectives pour le futur.
EFFETS
CHRONOBIOTIQUES
DE LA MÉLATONINE EXOGÈNE
Chez de nombreux mammifères,
Homme compris, des récepteurs de
la MLT sont présent dans les NSC.
La MLT circulante est donc capable
d’agir sur l’horloge.
Aujourd’hui, le rôle physiologique
exact de ce rétrocontrôle n’est pas
connu, mais il est probable qu’il soit
important dans le fonctionnement
de l’horloge à long terme (e.g. le
vieillissement).
Plus important, dans le contexte
de cet article, la présence de récep-
teurs de la MLT dans les NSC im-
plique que la MLT exogène ait la ca-