Chapitre 16

Chapitre 16
Mutation, réparation et recombinaison
Le phénotype produit par une mutation
instable chez Zinnia sp.
La mutation génique
Deux grands processus sont responsables de la variation génétique:
la recombinaison et la mutation. La mutation est le processus par
lequel des changements se produisent dans la séquence d’ADN d’un
gène. Un événement mutationnel désigne l’apparition d’une mutation.
Dans la mutation génique, l’allèle d’un gène est changé en un autre
allèle. Puisqu’un tel changement se produit à l’intérieur d’un seul gène
et est localisé en un locus unique du chromosome, on appelle parfois
les mutations géniques des mutations ponctuelles.
Dans l’autre niveau de changement héréditaire, la mutation
chromosomique, des fragments de chromosomes, des chromosomes
entiers ou même des jeux complets de chromosomes changent. Ce
type de mutation héréditaire n’implique pas nécessairement de
mutation génique et ne sera pas couvert dans ce chapitre.
Les mutations ponctuelles
Mutations ponctuelles: Substitutions d’une seule paire de nucléotides.
Il en existe deux principales catégories: 1)Transition - transversion
2) Insertion - délétion (ou indel)
1)Transition-transversion:
Transition: Purine remplacée par une purine différente ou pyrimidine
remplacée par une pyrimidine différente.
Exemple: A
G, C
T, etc.
Transversion: Purine remplacée par une pyrimidine ou pyrimidine
remplacée par une purine.
Exemple: A
C, A
T, etc.
Transition - transversion
Mutation synonyme: Le triplet code le même acide aminé.
Exemple: AGG
CGG
(les deux codent Arg)
Mutation faux-sens conservative: Le codon spécifie un acide aminé
fonctionnellement équivalent.
Exemple: AAA
AGA
(change la Lys en Arg basique elle aussi)
Mutation faux-sens non conservative: Le codon spécifie un acide aminé
fonctionnellement différent.
Mutation non-sens: Le codon signale la terminaison de la chaîne.
Exemple: CAG
UAG
(change la Gln en un codon STOP)
Insertion - délétion (indel)
Mutation par décalage du cadre de lecture:
Toute addition ou délétion de paires de bases qui n’est pas un multiple de 3
modifie le cadre de lecture dans les segments d’ADN qui codent des protéines.
Ceci conduit à de nouveaux acides aminés à partir de ce site mutationnel et parfois
à une terminaison anticipée (ou plus lointaine) de la chaîne polypeptidique.
Les mutations ponctuelles
Les conséquences des mutations au niveau de l’ARN et des protéines
Les positions des sites mutés et leurs conséquences
Les mutations qui
touchent le site actif
de la protéine ou en
sont proches
aboutiront
probablement à la
perte de fonction; on
parle dans ce cas de
mutations complètes.
Les mutations
touchant des zones
moins essentielles
d’une protéine auront
probablement un
effet moins néfaste,
produisant souvent
des mutants partiels.
Mutations spontanées et induites
Les mutations dans les gènes peuvent apparaître spontanément ou être
induites.
Les mutations spontanées sont des mutations qui apparaissent
naturellement et peuvent toucher n’importe quelle cellule.
Les mutations induites se produisent à la suite de l’action de certains
agents appelés mutagènes qui augmentent le taux d’apparition des
mutations.
Mutations spontanées
Des erreurs dans la réplication de l’ADN, des lésions spontanées et même
des éléments génétiques transposables peuvent être à l’origine des mutations
spontanées.
Des erreurs dans la réplication de l’ADN:
1- Transitions
2- Transversions
3- Mutations par décalage du cadre de lecture
Des lésions spontanées:
1- La dépurination
2- La désamination
3- Les bases endommagées par oxydation
Erreur dans la réplication de l’ADN - tautomérie
Tautomérie: Chacune des bases de l’ADN peut
exister sous plusieurs formes alternatives,
appelées tautomères. Ce sont des isomères qui
diffèrent par la position de leurs atomes, ainsi
que par les liaisons de ces atomes. Les
différentes formes sont en équilibre. La forme
céto de chaque base est normalement présente
dans l’ADN, tandis que les formes imino et énol
des bases sont rares. L’insertion d’un mauvais
tautomère d’une base standard peut mener à
un mésappariement, susceptible de créer une
mutation au cours de la réplication de l’ADN.
Tous ces mésappariements sont des exemples
de mutations par transition.
Les lésions spontanées - dépurination et désamination
Dépurination: Interruption d’une liaison glycosidique entre la base et le
désoxyribose, qui entraîne la perte d’un résidu guanine ou adénine de l’ADN. Au
cours de la réplication, les sites apuriniques ainsi produits ne peuvent plus
spécifier la base complémentaire de la purine d’origine.
Désamination: La désamination de la cytosine produit de l’uracile. Des résidus
d’uracile non réparés s’apparieront avec de l’adénine au cours de la réplication,
provoquant la conversion d’une paire de G-C en une paire de A-T (transition G-C
en A-T).
Les lésions spontanées - bases endommagées par oxydation
Bases endommagées par oxydation: Les formes d’oxygène actif, telles que les
radicaux superoxyde (O2-), le peroxyde d’hydrogène (H2O2) et les radicaux
hydroxyle (OH) sont des sous-produits du métabolisme aérobique normal. Ces
molécules peuvent provoquer des lésions oxydatives dans l’ADN, ainsi que dans
les précurseurs de l’ADN (tels que le GTP), ce qui crée des mutations. Ce type de
mutations a été mis en cause dans de nombreuses maladies génétiques
humaines.
Peut bloquer la
réplication
de l’ADN
Forme souvent un
mésappariement
avec un A
Bases endommagées à la suite de l’attaque de l’ADN par
des radicaux oxygène. dR=désoxyribose.
Les mutations induites
Spécificité mutationnelle: En général, la distribution des mutations induites par
des agents mutagènes différents présente une spécificité caractéristique
pour chaque mutagène.
EMS: Éthylméthanesulfonate
UV: Rayons ultra-violets
AFB1 : Aflatoxine B1
Les mécanismes de la mutagénèse
1- L’incorporation d’analogue de bases: Certains
composés chimiques ressemblent suffisamment
aux bases azotées normales de l’ADN pour être
parfois incorporés dans celui-ci à la place des
bases normales. On appelle ce type de composés
des analogues de bases (exemple: 5-bromouracile
ou 5-BU, 2-aminopurine ou 2-AP).
2- Les mésappariements spécifiques: Certains
mutagènes ne sont pas incorporés dans l’ADN et
au lieu de cela modifient une base en provoquant
un mésappariement spécifique (exemple: agents
alkylants tels que l’éthylméthanesulfonate ou EMS
et la nitroguanidine ou NG).
Les mécanismes de la mutagénèse
3- Les agents intercalants: Ces agents sont des molécules planes qui ressemblent
aux paires de bases et sont capables de se glisser (de s’intercaler) entre les bases
azotées empilées au cœur de la double hélice d’ADN (exemple: proflavine,
acridine orange, etc.).
4- Les lésions de bases: Un grand nombre de mutagènes endommagent une ou
plusieurs bases, empêchant ensuite tout appariement spécifique des bases. Le
résultat est un blocage de la réplication, car la synthèse de l’ADN ne peut se
poursuivre au-delà d’une base qui ne peut reconnaître son partenaire
complémentaire par la formation de la liaison hydrogène (exemple: lumière UV,
radiations ionisantes).
Mutations somatiques et germinales
Les gènes et les chromosomes peuvent être mutés dans le tissu somatique ou
dans le tissu germinal. On parle respectivement de mutations somatiques et de
mutations germinales. On appelle clone, une population de cellules identiques
provenant d’une même cellule mère par
division asexuée. Les membres d’un clone
ayant tendance à rester proches les uns des
autres au cours du développement, l’un des
résultats observables d’une mutation
somatique est souvent un groupe de cellules
phénotypiquement mutantes, appelé secteur
mutant. Plus la mutation se produit tôt dans
le développement, plus le secteur mutant sera
grand.
Mutations somatiques et germinales
Mutations somatiques
Mutations germinales
Taux et fréquence de mutation
Le taux de
mutation est le
nombre de
mutations en une
unité de temps
donné. La
fréquence de
mutation est la
fréquence à
laquelle un type
spécifique de
mutation est
présent dans une
population de
cellules ou
d’individus.
Mutation et cancer
Les deux principaux mécanismes par lesquels
un cancer peut se développer consistent en:
1) Des mutations menant à la transformation de
proto-oncogènes en oncogènes.
2) Des mutations dans des gènes suppresseurs
de tumeurs.