CONTROLES ET REGULATIONS Systèmes de communication et de
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I. CONTROLES ET REGULATIONS SYSTEMES DE COMMUNICATION ET DE REGULATION NOTION DE CONSTANTE EN BIOLOGIE, DE MILLIEU INTERIEUR ET D’HOMEOSTASIE Les constituants du sang ont des valeurs contantes : si on fait un prélèvement sanguin, on observe que les concentrations de ces constituants sont égales dans le temps et d’un individu à l’autre. Par ex : glycémie 1 g/l soit 0,5 mmol.l-1. Chez le malade, certaines grandeur sont totalement différentes de la normale. On peut se poser 3 questions en physiologie : combien : environ 1 g/l comment cette valeur est-elle atteinte pourquoi : rôle pour la survie. A. Cas du glucose dans le sang : Combien ? Les valeurs varient dans certaines limites (au delà desquelles la santé n’est plus maintenue). Normalement : 1 g/l ou 5,5 mmol/l dans le sang et le LEC Comment ? le volume du LEC est de 20 l : masse de glucose = 20 g dans le milieu intérieur. Le pool de glucose du milieu intérieur sert à alimenter les cellules musculaires et le métabolisme. Un exercice musculaire dépense 400 w (J). Or, 1 g de glucose correspond à 17 kj. Le rendement maximal est de 40 %. Donc 1 g de glucose fournit 6,8 kj. D’où 400 w consomment 3,5 g de glucose chaque minute. º D in 20 g de glucose º D out 20 g de glucose 20 g de glucose sont épuisés totalement en 6 minutes. Comme le taux sanguin reste le même, il y a renouvellement du glucose. Le taux de renouvellement d’un constituant est la fraction du pool renouvelé, c’est à dire entrant et sortant par unité de temps. Le Pool étant la quantité de substance concernée dans le compartiment considéré. Il est dans le cas présent de 3,5 g/min. Il traduit le temps nécessaire pour qu’un volume (ou une masse) du constituant contenu dans le compartiment y entre ou en sorte totalement. C’est donc un rapport entre le contenu du compartiment et l’affluence ou la perte. étude de ce qui permet la régulation de la glycémie. Pourquoi ? Pour permettre l’homéostasie c'est à dire la constance du milieu intérieur. Claude Bernard : la survie d’un être vivant nécessite que ses cellules soient contenues dans un milieu dont les constantes physico-chimiques soient stables (compatibles avec la survie) Ce maintien est permis par les organes qui alimentent ou qui éliminent les composants du milieu intérieur. (Homéostasie vient du grec homéo : stable et stase : position) B. NOTION DE SYSTEME Ex : système nerveux., cardio-circulatoire, respiratoire, .. Un système est un ensemble arbitrairement défini de tissus, d’organes, de cellules qui exercent une fonction bien définie. Un système (cardio-vasculaire) peut être divisé en plusieurs systèmes étudiables. entrées E système physiologique S = f(E) . S sorties 3 grandeurs pour un système On s’intéresse à ce qui sort du système (1ere étape : on sort de la boîte). On analyse le fonctionnement du système (on entre dans la boîte) en le divisant en plusieurs petits systèmes. f = fonction de transfert ou loi du système (ce que cherche le physiologiste). Par exemple : système rénal sortie : urine (dépend de [urée] dans le sang et du débit du sang...) entrée : sang f : description du travail du système physiologique. Les 3 grandeurs sont interdépendantes : la connaissance de 2 d’entre elles permet de connaître la 3eme. Le médecin observe les sorties anormales et fait des hypothèses de la cause du dysfonctionnement diagnostic et prédiction de l’action thérapeutique par modification des entrées. C. SYSTEMES THERMODYNAMIQUES FERMES ET EQUILIBRE Notion d’entropie et d’énergie libre. Un système fermé est un système isolé, qui n’échange rien (ni matière, ni énergie) avec son environnement. L’énergie totale ET est la somme de toutes les énergies contenues dans le système. ET = EL + s . T énergie totale énergie libre variation d'entropie S = Q/T quantité de chaleur origine : système ordonné (non homogène) en K le système gagne en homogénéité (désordonné : gain en entropie) température (Kelvin) Le système de départ contenait de l’énergie libre susceptible de se transformer en chaleur. On appelle énergie libre d’un système la quantité d’énergie noble qu’il contient capable de se transformer en une autre énergie (chaleur). L’énergie restante est égale à la variation d’entropie x la température (Kelvin). La caractéristique de la vie est d’organiser les systèmes pour leur faire baisser leur entropie et leur faire gagner de l’énergie libre qui peut se faire par une hausse de l’entropie dans le milieu extérieur gain d’organisation dans le système physiologique. On parle de négentropie. D. SYSTEMES THERMODYNAMIQUES OUVERTS Il existe deux mécanismes fondamentaux qui peuvent expliquer la constance. 1. Etat stable L’état stable, c’est la constance d’une valeur atteinte par la mise en jeux de certaines lis physico-chimiques Exemple du bassin : h tend spontanément vers une certaine valeur stable. Si il n’y a pas d’eau dans le bassin, Dout = 0. Or, Din est constant. Plus l’eau s’accumule, plus Dout augmente. Quand h augmente, Dout tend à équilibrer Din h tend vers un état stable. Beaucoup de grandeurs (cf glucose) sont comparables à ce bassin. . º D in entrée h loi d’action de masse : plus la teneur augmente plus le débit de sortie augmente º D out sortie On appelle ainsi des états stables qui n’impliquent aucun phénomène particulier si ce n’est des lois physico-chimiques. Si on fait baisser le niveau (avec un seau d’eau), spontanément, Dout diminue jusqu’au retour spontané à l’équilibre. Ceci est amélioré par le développement de systèmes spécifiques qui augmentent la capacité de maintenir le niveau constant. 2. Régulation admission axe Quand le niveau baisse, l’entrée augmente : c’est une rétro-action ou feed-back. tige métallique b Quand la rétro-action tend à corriger la flotteur º D in entrée cause qui l’a fait naître, c’est une rétro-action négative : son effet s’oppose à la cause qui l’a h fait naître. Une ante-action positive corrigeant la cause qui l’a fait naître peut agir au niveau de º D out : la sortie : feedforward positif. l’entrée : feed back négatif On peut imaginer que quand le niveau baisse, l’admission se ferme et le bassin va se vider encore plus : un tel phénomène vidant complètement le bassin est un feed-back positif. L’action sur les entrées a pour effet d’augmenter l’amplitude de la réponse. Un feed-back positif = feed forward négatif. Il en existe en physiologie : dépolarisation membranaire, décharge ovulante. Cependant, le feed-back négatif est la régulation la plus fréquente. Les avantages du feed-back : améliore la performance des états stables augmente la capacité à maintenir les grandeurs constantes. a) Grandeur régulée C’est la grandeur maintenue constante. Si l’on observe une grandeur constante, la grandeur régulée peut être un de ses corrélats. La grandeur régulée est la grandeur qui est mesurée par des capteurs; Une grandeur physiologique régulée est la température (il existe des cellules qui captent la température). Souvent, on ne sait pas comment sont mesurées certaines valeurs, donc on ne sait pas si il y a régulation. b) Capteurs Une régulation ne peut se faire sans mesures biologique, et ces mesures sont faites par des capteurs multiples qui renseignent le cerveau. Ici, le capteur est le flotteur. Le capteur doit envoyer l’information au moyen d’une boucle informationnelle : boucle de rétro-action, ou boucle de feed-back. Dans l’organisme, il existe beaucoup de boucles (chimiques ou neuronales). c) Valeur de consigne : set point C’est une information intrinsèque au système qui détermine la valeur régulée On l’appelle valeur de consigne. Si on raccourcit b, on va changer l’équilibre de h en h’>h. La nature biologique des valeurs de consignes est très variable : seuil d’activation d’un récepteur, perméabilité membranaire... En général, une modification de la valeur de consigne est responsable d’une pathologie. d) Comparateur Seule, la valeur de consigne ne sert à rien, elle doit être comparée à la valeur mesurée, pour voir s’il y a une ou plusieurs différence pour qu’il y ait ou non une action réparatrice. Si un écart existe, le système va déclencher un processus de régulation. = f(h) e) Signal d’erreur Il n’y a pas de régulation sans signal d’erreur : pour qu’il y ait une correction, il faut qu’il y ait un écart. Régulation veut dire oscillations autour de la valeur de consigne. Si on dépasse la valeur de consigne, le signal d’erreur déclenche une réaction. Toute régulation suppose l’existence d’un signal d’erreur. f) Gain d’une régulation Il correspond au rapport entre l’écart observé sur la sortie du système en réponse à une perturbation donnée, et en l’absence de toute régulation, sur le signal d’erreur avec la même perturbation, lorsque la régulation fonctionne correctement. Plus une régulation a un gain élevé, moins la marge de variation est grande. g) Représentation schématique d’une régulation comparateur capteur signal valeur de + d'erreur consigne centre bulbaire valeur de sortie LOI tenso-récepterur aortique nerf boucle informationnelle h) Loi du système C’est la relation qui existe entre le signal d’erreur et la réponse correctrice. perturbation transitoire continue valeur de consigne signal d'erreur réponse dont l'amplitude est proportionnelle au signal d'erreur proportionnelle réponse régulatrice dérivée proportionnelle + dérivée temps Régulation proportionnelle Si la perturbation ne varie pas, il y a toujours un signal d’erreur dans le cas d’une réponse proportionnelle. réponse proportionnelle = réponse phasique. Réponse dérivée : réponse dont l’amplitude est proportionnelle à la dérivée par rapport au temps du signal d’erreur. la réponse corrective n’existe que si la vitesse de variation existe. correction uniquement quand la variable régulée s’éloigne de la valeur de consigne. réponse de type tonique accélère l’efficacité des réponses. Cela accroît la vitesse de correction. Si on a eu un retour vers la valeur normale, la réponse est négative : rôle de frein de la réponse dérivée. Souvent, les deux réponses se cumulent : réponse proportionnelle et dérivée : réponse tonico-phasique. 3. Contrôle : différence entre variable régulée et contrôlée. La pression sanguine est une variable régulée. L’élément régulateur est l’accélération cardiaque. La modification de la fréquence cardiaque est la variable contrôlée : c’est la variable au moyen de laquelle l’organisme assure la régulation. fréquence cardiaque pression artérielle système contrôlé système régulé système nerveux commande mécanisme d'homéorheusie énergie perturbation ENTREE commande réglage consigne + - consigne - sb controleur action de contrôle système passif h sortie signal de rétroaction (sb) capteur système contrôleur système contrôlé 4. Servomécanisme et mécanisme d’homéorheusie L’homéorheusie est l’adaptation dans le temps de l’homéostasie aux besoins de l’organisme. La température du corps est régulée à 37°c. Mais la température s’élève chez la femme après l’ovulation : la valeur de consigne n’est pas tout à fait la même en phase pré et post ovulatoire. De même, chez tout individu, la température est un peu plus élevée le soir que le matin. Exemple du pilote automatique Diabète : insuffisance d’insuline (elle permet de faire entrer le glucose dans la cellule). La concentration du glucose sanguin augmente pour augmenter le gradient de concentration. Différents types de régulations biologiques : régulation autonome : se fait de manière réflexe et simultanée à d’autres régulations. régulation comportementale : nécessité d’un ordre de priorité : on a soif avant d’avoir faim. II. LES GRANDS SYSTEMES DE CONTROLE ET DE REGULATION DE L’ORGANISME : PLACE RESPECTIVE DU SYSTEME NERVEUX ET DU SYSTEME ENDOCRINIEN INTRODUCTION GENERALE SUR LES SYSTEMES DE CONTROLE ET DE REGULATION A. La physiologie est la science des régulations. 2 éléments sont importants : information : récepteurs,... commande Il faut nécessairement une circulation de l’information par l’un des deux modes : système nerveux système hormonal 1. Système nerveux C’est un réseau cablé comparable à un réseau téléphonique constitué de neurones en continuité les uns avec les autres (au niveau de la synapse). On distingue structuralement le système nerveux central : situé dans la boîte osseuse cerveau ou encéphale moelle épinière le système nerveux périphérique : cablage. On distingue sur le plan fonctionnel le système nerveux cérébro-spinal : partie du SN en rapport avec la vie de relation. C’est le système somatique. le système nerveux végétatif : tous les rapports avec l’intérieur : fonctionnement des viscères. sympahique parasympathique Un seul message circule dans le système nerveux : le potentiel d’action. La spécificité est faite par le réseau. 2. Systèmes hormonaux : communications chimiques Une hormone est un messager chimique qui est produit par un organe, un tissu particulier et qui est transporté à distance dans tout l’organisme par le sang et qui va agir sur un autre organe. La spécificité du message est due à la nature du récepteur. Le mot hormone a été créé en 1902 à l’occasion de la découverte de la sécrétine (hormonogénie, du grec « je réveille c’est à dire « » en aztèque). Les glandes endocrines sont : le corps thyroïde, les surrénales, les gonades, le pancréas... Certaines glandes n’ont pas uniquement une fonction endocrine (par ex : pancréas et gonades ont une fonction endocrine et exocrine.) Les cellules ne sont pas obligatoirement regroupées : les globules blancs élaborent des cytokines. Notion de volume de diffusion Les système endocrines fonctionnent par transport sanguin d’une hormone qui agit à distance sur les organes cibles. Un système paracrinelibére des messagers agissant sur les cellules de proximité Les cellules nerveuses sont capables de produire des messagers chimiques : les neurohormones. Elles pourront diffuser dans la circulation générale ou avoir une diffusion plus restreinte, de type paracrine l’action peut s’effectuer sur le neurone lui-même (par exemple sur le soma) : c’est une action autocrine. Notion de neurosécrétion : le système nerveux central est la principale glande endocrine : certains neurones élaborent des messagers chimiques. Un système neurocrine libère des substances fabriquées par un neurone. Elles peuvent agir par voie sanguine à distance : neurohormone ou localement (action paracrine) neuro-modulateur ou spécifiquement sur un récepteur synaptique (comme la plaque musculaire). Dans les synapses, l’intermédiaire chimique n’est pas diffusé au-delà de la membrane synaptique (l’acétylcholine est dégradée en 2 ms) : le neuro-transmetteur a une action locale dans l’espace synaptique qui mesure quelques mµ de largeur. (schémas FD) B. NECESSITE D’INTERACTION ENTRE SYSTEME NERVEUX ET HORMONAUX 1. De la périphérie vers le système nerveux central Il est indispensable pour tout orchestrer que le système nerveux central reçoive des informations qui viennent de l’intérieur et de l’extérieur : Beaucoup d’informations viennent par voie nerveuse (sons, odeurs...). Le système nerveux reçoit aussi des informations chimiques. Mais le système nerveux est enveloppé d’une « membrane », barrière protectrice qui limite les échanges de messages chimiques (dans les deux sens). Il existe une barrière hémato-encéphalique mise en évidence au début du siècle par des bactériologistes allemands (1913). Si on injecte à un animal un colorant vital (qui ne tue pas), ce colorant va imprégner tous les tissus, mais pas le cerveau. De même, si on met un colorant vital dans le liquide céphalo-rachidien, il imprègne le cerveau, mais pas la périphérie. On distingue 3 barrières : hémato-encéphalique : elle est située à l’interface sang - espace extra-cellulaire. Elle est constituée par les endothéliums ses vaisseaux à l’intérieur du tissu nerveux. Ses propriétés reposent sur la structure très particulière des capillaires cérébraux. Ce n’est pas une paroi isolante absolue : elle laisse passer un certain nombre de substances nutritives essentielles dont le glucose, principale source d’énergie de la cellule nerveuse, des acides aminés non synthétisés par les cellules cérébrales et nécessaires à la synthèse de neuromédiateurs et de protéines, et des ions potassium et sodium. méningo-encéphalique : elle est constituée par les membranes basales qui séparent le tissu nerveux et le LCR. Cette barrière est très perméable. Les astrocytes jouent un rôle prépondérent dans les échanges entre LCR et tissu nerveux. Les compositions du LCR et du LEC sont pratiquement identiques. hémo-méningée : les plexus choroïdes assurent la sécrétion de l’eau qui représente 99 % du LCR, régule la concentration des ions et apporte quelques nutriments essentiels mais consommés en petite quantité, des micronutriments comme des vitamines, des acides aminés ou des sous-unités d’ARN et d’ADN (ribonucléosides et désoxyribonucléosides) le métabolisme cérébral est subordonné au fonctionnement de ces barrières. Les mécanismes spécifiques d’échange à travers les différentes barrières assurent un apport énérgétique constant et une composition chimique propre à l’espace extra cellulaire du SNC. Ainsi les neuromédiateurs, par exemple, ne peuvent traverser les barrières. Ceux qui sont situés dans le SNC n’auront qu’une action centrale, alors que les neuromédiateurs périphériques n’agissent qu’en périphérie. Le précurseur de ces neuromédiateurs peut, lui, traverser les barrières de manière compétitive et c’est à ce niveau qu’une régulation de l’activité nerveuse modulée par les neurotransmetteurs est possible. SANG Barrière hémo-m éningée (plexus choroïdes ) LCR Barrière hémato-encéphalique Barrière méningo-encéphalique Liquide interstitiel cérébral Cellules nerveuses Enfin, les barrières protègent le tissu nerveux des substances toxiques et représentent un moyen de défense contre les infections. le métabolisme cérébral est subordonné au fonctionnement de ces barrières. Se pose donc le problème des communications chimiques. 2. Du système nerveux central au système périphérique Commande nerveuse : les glandes endocrines périphériques reçoivent des informations du SN central par des neurones à destination de la médullo-surrénale : production d’adrénaline sous l’effe du stress. du pancréas endocrine : production d’insuline sous l’influence du pneumogastrique (entre autres) stimulé par une hyperglycémie. production de glucagon après une hypoglycémie. Commande hormonale : les messagers chimiques produits par le cerveau sont gênés dans leur diffusion par la barrière. Pour lever cet obstacle intervient le système de communication hypothalamo-hypophysaire. C’est un « trou » dans la barrière qui met en communication chimique le SN central et la périphérie. C. ORGANISATION ANATOMIQUE DE LA REGION HYPOTHALAMO HYPOPHYSAIRE 1. Localisation anatomique de l’hypophyse L’hypophyse est une petite sphère de 1 cm de diamètre et de poids de 1 g. située sous le cerveau, dans l’os sphénoïde. reliée au SNC par une tige constituée de fibres nerveuses entourées d’un riche plexus vasculaire. La tige est très proche de la zone hypothalamique (région du contrôle de la vie végétative). Constitution : 2 lobes antérieur : structure glandulaire (adénohypophyse) postérieur : de structure nerveuse (neurohypophyse), elle contient des renflements terminaux de neurones qui constituent la tige hypophysaire. Elle est reliée à la substance cérébrale du plancher du 3° ventricule. Quand un PA arrive aux terminaisons axoniques, les neurotransmetteurs sont libérés : franchissement de la barrière. Voir schémas FD 2. Vascularisation de la région : système porte hypophysaire. Un système porte comprend de gros vaisseaux localisés entre deux réseaux capillaires (système porte hépatique...). Il est constitué dans l’ordre : artères réseau capillaire veine porte réseau capillaire veine. Le 2° réseau capillaire assure la communication chimique. Le premier réseau capillaire est situé dans la tige pituitaire, le 2° dans la lobe antérieur de l’hypophyse. Ce système porte est le 2° système de communication entre le SN central et le système périphérique. Les neurosécrétions produtes par les neurones hypothalamiques sont draînées par le 1er réseau capillaire puis vont dans le lobe antérieur où elles agissent sur les cellules hypophysaires. D. MISE EN EVIDENCE DU ROLE ENDOCRINE DE L’HYPOPHYSE 1. Hypophysectomie a) Syndrome de Sheehan Ce phénomène (qui a pratiquement disparu). survenait après des accouchements très hémorragiques provoquant une nécrose ischémique du lobe antérieur de l’hypophyse. (nécrose : destruction d’un tissu - ischémie : insuffisance de vascularisation). syndrome de polydéficience endocrinienne périphérique : glande thyroïde diminuée de volume et non productive d’hormones déficience ovarienne : aménorhée : disparition des règles, diparition des caractères sexuels secondaires glandes surrénales : cortico surrénale seulement, la médullo-surrénale étant sous contrôle nerveux. absence de montée laiteuse : agalactorhée pâleur par disparition de la mélanine (ce n’est pas une anémie). b) Hypophysectomie expérimentale : chez l’animal ou en cas de tumeur chez l’homme : on observe des anomalies supplémentaires : diabète insipide. C’est l’émission d’urines en trop grande quantité, et trop diluées : fuite hydrique par les reins. C’est une anomalie transitoire qui disparait en quelques jours. Elle est due à l’atteinte post hypophysaire. La croissance est arrêtée : nanisme harmonieux (avec respect des proportions). 2. Administration d’extraits hypophysaires Elle coririge les « défauts » et les troubles de fonctionnement. Elles agissent par injection car ce sont des hormones protéiques, détruites par la digestion. Depuis quelques années, on dispose d’hormones recombinantes. cette glande agit par le biais d’hormones. 3. Greffe Une greffe d’hypophyse est efficace, mais uniquement si elle est greffée à sa situation habituelle; Cela confirme la nature endocrine de l’hypophyse et indique que le fonctionnement nécessite une proximité immédiate avec le SNC (parce qu’elle reçoit d’autres messagers chimiques en provenance de l’encéphale). Le système porte hypothalamo-hypophysaire permet aux messagers chimiques élaborés par les neurones hypothalamiques d’être éliminés par le sang, de converger par la veine porte et de drainer le lobe antérieur de l’hypophyse ; cela explique les effets de l’hypothalamus sur l’hypophyse. Le premier messager chimique hypothalamo-hypophysaire a été découvert par Guillemain qui a pu extraire 1 mg de médiateur hypothalamique (à partir de 5 t de porc !) : le TRH ThyrotropinRealisingHormon (tripeptide). E. CONTROLE HYPOTHALAMIQUE DE L’ACTIVITE HYPOPHYSAIRE 1. Observations Destruction localisée de l’hypothalamus : des électrocoagulations de l’hypothalamus peuvent entraîner une inhibition de l’hypophyse (ou parfois d’une seule fonction hormonale) : mêmes effets que l’ablation de l’hypophyse à quelques différences près (par ex : apparition d’une galactorhée : augmentation de la production de lait). Observations pathologiques méningite tuberculeuse : inflammation qui provoque une destruction des neurones hypothalamiques apparition de déficiences hypophysaires. tumeurs : dans certaines tumeurs de la loge hypothalamique, il peut y avoir une insuffisance hypophysaire avec possibilité de légère galactorhée (même chez l’homme). chirurgie stress : perturbation fréquente du cycle ovarien (aménorhée) Chez les animaux, la lumière commande le cycle ovarien 2. Synthèse : les hormones hypophysaires et le contrôle hypothalamique de leur sécrétion a) Hormones ante-hypophysaires Le lobe antérieur contrôle les productions hormonales périphériques TSH : Thyreo-StimulatingHormon. agit sur T3 (triiodotyronine) et T4.(thyroxine) GH : hormone somatotrope : growthhormon : agit sur les somatomédines et les métabolismes FSH :folliculo-stimuline : follicle stimulation hormon. LH : lutéostimuline : luteinizing hormon ACTH :adréno-cortico-trophinhomon. Prolactine : hormone de la lactation b) Hormones post hypophysaires ADH : hormone anti-diurétique ou vasopressine ocytocine ce sont des hormones peu différentes : 9 a.a. chacun et qui ne différent que par un seura.a. Leur rôle est très différent. l’ocytocine sert à accélérer les accouchements : agit sur les contractions et l’expulsion. l’ADH est anti-diurèse. Elle agit aussi sur le contrôle des surrénales. Remarque : le diabète insipide est transitoire après hypophysectomie car les axones sont détruits mais les corps cellulaires ne sont pas atteints (ils sont dans l’hypothalamus) et après quelques jours, les corps cellulaires vont de nouveau produire de l’ADH et le sécréter par les bouts axoniques restants. c) Hormones hypothalamiques TRH :thyrotrophin releasing hormon : commande TSH GnRH :gonadotrohin releasing hormon : commande FSH et LH (synonyme : LRH : luteinizing RH) GRH : growth releasing hormon : commande GH. Somatostatine :inhibe GH CRF : corticotrophin releasing factor : stimule ACTH Dopamine : freine la prolactine. Pour chaque hormone ante-hypophysaire, il y a une neuro-hormone hypothalamique. : un messager, qui active ou plus rarement inhibe la sécrétion d’hormones relais hypophysaires. La neurosécrétion se fait le plus souvent sur un mode discontinu circadien pour des cycles de l’ordre de la journée (CRF) pulsatile si l’ordre de grandeur est l’heure (GnRH). oscillations de GnRH dans le temps, toutes les 90 min ; L’influence du sommeil est certaine : la somatostatine est freinée pendant la période nocturne. GRH est davantage produite pendant la nuit... d) Rétro-contrôlehypothalamo-hypophsaire On pensait que l’étage hypothalamique était sous l’inflence des hormones, mais dans la majorité des cas, le rétro-contrôle ne s’exerce pas sur l’hypothalamus (sauf pour le système CRF-ACTH). Le plus souvent le rétrocontrôle se fait au niveau hypophysaire : la libération des diverses stimulines hypophysaires dépend fortement de la concentration plasmatique des hormones élaborées par les glandes périphériques. surrénalectomieACTH throïdectomie TSH castration FSH et LH administration de glucocorticoïdes ACTH cortisol endogène administration d’hormones thyroïdiennes TSH atrophie du corps thyroïde. Les variations de la concentration plasmatique en hormones périphériques de part et d’autre de sa valeur d’équilibre provoquent des réactions ante-hypophysaires de sens opposé, tendant à modifier le débit de sécrétion de la glande effectrice de façon à ramener la concentration circulante des hormones à leur valeur initiale. Cette action en retour sur le tissu stimulant est appelée rétro-contrôle. Quand ce rétro-contrôle entraîne des variations de sens opposé, il est appelé rétrocontrôlenégatif. Il opère alors une régulation dite enconstance. Beaucoup plus rarement le rétro-contrôle peut être positif, c’est à dire qu’il induit, en les stimulant, des variations de même sens. La régulation est alors dite en tendance. F. REGULATION PAR RETRO-CONTROLES NEGATIFS ET POSITIFS. Exemple : le contrôle du cycle ovarien. L’oestradiol a un effet trophique sur l’utérus et participe au développement de l’ovule. Son pic de concentration apparaît avant celui de la progestérone. La progestérone intervient en préparant la fécondation et le développement de la grossesse : elle reste élevée en cas de fécondation. Elle exerce un puissant feedback sur la production hypophysaire de FSH et LH. En fin de cycle, le taux d’oestradiol et de progestérone chute par involution du corps jaune (qui les produit). La chute de progestérone et d’oestradiol fait diminuer le rétrocontrôle FSH et LH augmentent en fin de cycle. En début de cycle, l’augmentation de FSH et LH provoquent le développement d’un ou de plusieurs follicules ovariens qui élaborent l’oestradiol dont la concentration augmente. Cela explique la petite diminution du taux de FSH (feed back négatif sur les cellules hypophysaires élaborant FSH). Cependant, le taux d’oestradiol ne baisse pas : l’oestradiol induit la prolifération de récepteurs à FSH la sensibilité pour FSH augmente même si [FSH] baisse un peu. Il existe un feed back positif périphérique : l’oestradiol agit sur le follicule pour stimuler la production d’hormones (autostimulation) augmentation exponentielle de la production d’oestradiol baisse de FSH pendant la seconde moitié du cycle. Le pic : à partir d’une certaine concentration en oestradiol, la sensibilité des récepteurs change et le feed back négatif qui commandait FSH se change enfeed back positif au niveau central (hyper développement des récepteurs). la production de FSH et LH s’emballe (surtout FSH). Ce pic de LH provoque un hyperdéveloppement du follicule qui éclate et libère l’ovule. Cet éclatement explique la chute de l’oestradiol après le pic (le follicule produisait l’oestradiol). 2 feed back positifs contribuent au développement du follicule : un périphérique et un central. Après l’ovulation, le follicule devient corps jaune, ce qui amorce la production de progestérone. La progestérone provoque un feed back négatif au niveau hypophysaire sur FSH et LH qui chutent. Si ensuite il n’y a pas fécondation le corps jaune commence à involuer, à dégénerer : la concentration des hormones périphériques baisse, l’inhibition est réduite donc FSH et LH remontent. Si il y a fécondation, le corps jaune se maintient grâce aux hormones gonadotrophiques chorioniques (produites par les annexes du foetus). G. METABOLISME HORMONAL 1. Classification des hormones Une hormone est un messager chimique élaboré par un tissu spécifique (glande ou tissu diffus) déversé dans le courant circulatoire pour être diffusé dans tout l’organisme. Autres messagers chimiques : neuromédiateurs neuromodulateurs, actions paracrines (Pgs) Effets indirects par des métabolites : CO2 vasodilatateur. Glande endocrine : tissu anatomique différencié. Deux grandes catégories d’hormones : Hormones stéroïdes : dérivées du cholestérol (= molécule de base). Par substitutions, on aboutit aux hormones stéroïdes. Elles sont produites par : les gonades (hormones sexuelles) les cortico-surrénales. Hormones peptidiques : amino-acides : hormones thyroïdiennes petits ou longs peptides : TRH : 3 a.a., ocytocine, vasopressine : 8, GH : 190... De plus, existent des spécificités de structure tertiaire (cf insuline). La leptine, de découverte récente est sécrétée par le tissu adipeux. Elle comprend 167 a.a. Son rôle est inconnu. 2. Biosynthèse a) Notion d’étape limitante La synthèse de l’hormone implique des réactions chimiques catalysées par des enzymes. Une étape se fait plus lentement que les autres. C’est de la rapidité, d la capacité de cette étape que dépend la vitesse de production de l’hormone : c’est l’étape limitante et c’est sur elle que se fait le contrôle de la synthèse de l’hormone. b) notion de prohormone Les hormones protéiques sont rarement synthétisées sous forme d’hormones actives, mais sous forme de pré hormones (ou pro-hormones). L’insuline se présente sous la forme d’un peptide comprenant un pont didulfure SS, puis il y a libération du peptide C inactif et de l’insuline active. La propiomélanocortine est une grosse protéine sécrétée par les cellules hypophysaires, en particulier les cellules à ACTH. La -même coupée en lemêm peptide donne naissance à plusieurs hormones d’action différente. Intérêt de ce processus : cela permet de disposer dans la cellule d’un minimum de réserves si l’individu a besoin d’ACTH, il n’est pas nécessaire d’attendre le résultat d’une longue synthèse protéique. La simple hydrolyse d’un composé suffit dans l’immédiat. Dans certains cas, cela peut augmenter le rendement de la synthèse (plusieurs hormone pour un même peptide). c) Notion de pré-hormone : hormones thyroïdiennes Pour les hormones thyroïdiennes, il existe un précurseur inactif, puis la dernière étape de la synthèse s’effectue en cas de besoin. 3. Stockage D’une façon générale, il est faible : un jour d’ulilisation au maximum, exception faite des hormones thyroïdiennes qui ont plusieurs jours de réservoir d’activité. Le stockage s’effectue dans les cellules sécrétoires sous forme de grains de sécrétion ou dans l’organisme dans le pool circulant d’hormones liées à des vecteurs. 4. Sécrétion Par pinocytose inversée ou éniocytose, libérant le contenu de vésicules où sont concentrées les hormones. Pour qu’il y ait sécrétion, il faut un stimulus qui peut être de nature : nerveuse : insulino-sécrétion réflexe, sécrétion de l’HAD, des releasing factors hypothalamiques. humorale hormonale : cf rôle des glandes endocrines périphériques sur le contrôle d’hormones hypophysaires et inversement : ACTH Corticosurrénale Corticoïdes hypophyse glucagon. métabolique : comme l’action des aliments dans le tube digestif. 5. Transport Les hormones doivent atteindre leur cible parfois en solution dans le sang souvent les hormones se lient à des protéines transporteuses (petits peptides, hormones stéroïdiennes) L’importance de ces protéines est considérable : la présence ou l’absence augmente ou diminue le transport, la solubilité et la diffusion. Ces protéines vectrices peuvent être : non spécifiques comme l’albumine qui peut transporter différentes hormones spécifiques de telle ou telle hormone transcortine pour le cortisol SSBG : sexsteroidbinding globulin, spécifique des hormones sexuelles. La liaison entre l’hormone et la protéine vectrice est non covalente, réversible. Il existe un équilibre entre la forme hormonale liée et la forme libre (loi d’action de masse). Or, l’hormone liée est en général inactive alors que l’hormone libre est active (elle peut accéder aux récepteurs). Cf. hormones stéroïdes (et thyroïdiennes) : elles ont des récepteurs intracellulaires et seules les hormones libres peuvent pénétrer dans la cellule. L’équilibre est dû à la loi d’action de masse la quantité d’hormones libres dépend de la production de la quantité de transporteur disponible. Par exemple, la concentration des hormones sexuelles peut être normale mais si les SSBP augmentent , l’activité hormonale diminue (cf chez PA). Pour évaluer la fonction hormonale il faut donc doser l’hormone et l’hormone libre. 6. Inactivation et catabolisme mots clés : clairance métabolique, demi-vie, volume de dilution Pour un système en équilibre, il faut que la synthèse soit égale à la destruction. Le catabolisme est un déterminant de l’activité hormonale. il peut être commencé par le tissu cible (qui peut parfois aussi transformer l’hormone en produit superactif) le plus souvent il est le fait de : foie avec intervention du cycle entéro-hépatique rein : au niveau rénal, l’hormone est souvent filtrée mais en partie réabsorbée intestin Définitions : il est important de quantifier le catabolisme. La clairance métabolique exprime le volume de plasma théoriquement totalement épuré de l’hormone active par unité de temps; c’est un concept mathématique calculé (le même que pour la clairance rénale) mais qui permet de connaître le débit d’une hormone dans l’organisme : débit d’élimination et donc de synthèse. Comment mesurer le catabolisme ? cela repose sur l’emploi d’un traceur (hormone exogène marquée) des dosages On considère que l’hormone marquée suit le mêm métabolisme que l’hormone normale (c’est vrai avec les isotopes 3H, 14C). on injecte une quantité connue de l’hormone au sujet. L’hormone se dilue : il faut le temps pour que le bolus diffuse (variable selon l’hormone). Ensuite, on prélève de manière échelonnée en dosant le taux sanguin de l’hormone (démarche expérimentale). (1) est le temps nécessaire à la totale [A] = [H*] dilution de l’hormone pour son homogénéisation. Si l’hormone n’était pas dégradée, on A0 aurait après (1) une concentration hormonale constante dans le temps. (2) est la décroissance traduisant le ca1 2 tabolisme de l’hormone. Dans les cas typiques, on obtient une décroissance exponentielle (sauf pendant le temps de dilution dans le volume de dilution). On ne peut pas mesurer directement A0 alors que c’est ce qui permet de calculer le t injection à t = 0 volume de dilution . il faut pouvoir le calculer. On peut extrapoler la courbe, mais c’est difficile avec e- . On utilise donc les log. NB : c’est une réprésentation de cas simple et fréquent, mais il arrive que les courbes soient beaucoup plus compliquées. At = A0e_kt At est le taux d’hormone radioactive mesuré au temps t A0 est la concentration hormonale qu’on aurait mesuré au temps t = 0 (mais on ne peut pas le faire). t = temps de mesure k : est le coefficient caractéristique de la vitesse de décroissance. LnAt = LnA0 - Lne x kt Ln[A] Lne = 1 LnAt = LnA0 - kt, de la forme y = -ax LnA 0 + b : droite avec points alignés (- kt + LnA0). on mesure LnA0 On définit également une autre grandeur liée à k : le temps de ½ vie. Il correspond au temps théorique nécessaire pour que en Ln[A 0/2] absence de toute nouvelle sécrétion la concentration de l’hormone circulante diminue de moitié. L’hormone marquée suivant le métaT1/2 t injection à t = 0 bolisme de l’hormone normale, on peut dire que le temps de ½ vie est celui de l’hormone froide. Il caractérise la vitesse de catabolisme de l’hormone. T1/2 est tel que [AT1/2] = [A0]/2 k.T1/2 = Ln2 soit 0,693. T1/2 = Ln2/k Cela a un intérêt pratique : si on caractérise T1/2 on mesur la vitesse d’élimination et donc de sécrétion. on connait la valeur du métabolisme. T1/2 varie de la seconde à la semaine (par comparaison, celle de l’acétylcholine est de l’ordre de la ms). On peut déterminer aussi A0 et l’espace de distribution (volume dans lequel l’hormone diffuse). espace de distribution = quantité de traceur injecté/concentration du traceur dans l’espace. L’espace de distribution varie d’une hormone à l’autre. Il dépend de l’endroit où l’hormone peut aller dans la cellule. Le pool total = espace de diffusion x [hormone endogène]. En pratique, tout est plus complexe. 7. Dosages hormonaux a) Dosage biologique Il est basé sur l’observation des effets de l’hormone. Il parait anachronique : dès qu’une nouvelle hormone est découverte (leptine : aout 1995), ou quand on veut diagnostiquer une hypo ou une hyperthyroïdie..., on dose l’hormone. Cependant, l’activité n’est pas toujours bien rendue par les dosages biochimiques : par exemple si on ne connaît pas toutes les propriétés de l’hormone. on utilise le dosage biologique ou physiologique pour doser l’effet induit par l’hormone. cf leptine (découverte à partir de son gêne) : on dose l’activité. dosage biologique : compliqué et conventionnel.On a recours à ce dosage tant que la connaissance biochimique du produit n’est pas complète. Par exemple : avant de savoir doser l’adrénaline chimiquement, pour diagnostiquer une hypersécrétion, on regardait quel était l’effet hypertenseur de l’injection d’un volume donné de plasma chez des chiens dans des conditions bien définies. b) Dosage biochimique il ne consiste pas à extraire l’hormone, à la précipiter et à la peser. On utilise des moyens immunologiques. On utilise des anticorps spécifiques de l’hormone à doser. Il sont marqués avec un atome radioactif.1 La molécule hormonale possède un site actif et un récepteur de l’anticoprs. Dans un espace de dilution connu, on mélange l’hormone avec des anticorps en surnombre. On attend puis on supprime les anticorps marqués non liés et on mesure la radioactivité restante qui correspons à la concentration de l’hormone dans l’espace de dilution. hormone à doser récepteur à anticorps site actif de l'hormone anticorps avec atome radioactif fixé Ecueils il peut y avoir des fragments d’hormone dépouvus d’activité mais possédant toujours un récepteur à anticorps : on va doser tous les fragments inactifs. partie active si on a dans le milieu une autre molécule qui possède le récepteur à anticorps (par exemple un précurseur inactif de l’hormone à doser), on ne dosera pas que l’hormone active. On doit connaître la sélectivité des anticorps utilisés. Cela explique que : les concentrations biochimiques sont données en unités et pas en unités légales. les résultats peuvent être différents selon le test que l’on utilise. on peut utiliser d’autres ligands : récepteur, transmetteur, molécule artificielle sur laquelle existe un marquage*. 1
