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Prédire et prévenir
le diabète de type 1
dossier
thématique
Utilisation en pratique clinique
des marqueurs d’auto-immunité
antipancréatique
Pancreas-specific autoimmune markers in clinical practice
»»Le diagnostic étiologique d’un diabète sucré a un intérêt
pronostique et thérapeutique.
»»La recherche d’une auto-immunité pancréatique est indispensable
dans une situation clinique évocatrice du diabète de type 1 ou
dans une situation clinique évocatrice d’un diabète de type 2
atypique.
»»Le dosage d’au moins 3 types d’anticorps anti-pancréas a un
intérêt.
Highlights
p o i nt s f o rt s
Clara Leroy *, Isabelle Fajardy **, Pierre Fontaine *
Mots-clés: Diabète sucré – Auto-immunité pancréatique – Anticorps –
Diagnostic étiologique.
L
* Service de diabétologie,
hôpital Huriez,
CHRU de Lille.
** Laboratoire
de ­biochimie et biologie
pathologique, CHRU
de Lille.
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e diabète de type 1 (DT1), ou “diabète de type
auto-immun”, est la conséquence finale d’un
processus d’insulite en général d’origine virale,
responsable de la destruction des cellules β des îlots
de Langerhans qui aboutit à la carence complète en
insuline. Les autoanticorps antipancréatiques sont le
témoin de la destruction cellulaire libérant du “matériel
antigénique”. Quatre types d’anticorps sont d’utilisation courante. Ils sont dirigés contre des enzymes
ou protéines membranaires ou cytoplasmiques : la
décarboxylase de l’acide glutamique (anticorps antiGAD), la tyrosine phosphatase (anticorps anti-IA2),
l’insuline (IAA), les structures intracytoplasmiques
des cellules d’îlots (ICA) [1].
Les anticorps anti-îlots sont recherchés et semi-­
quantifiés par immunofluorescence indirecte sur
coupes de pancréas humain du groupe sanguin O.
Pour des raisons éthiques et dans la démarche d’accréditation en biologie, la technique est actuellement
réalisée à partir de trousses commercialisées avec
des coupes de pancréas provenant de singes. La
Etiologic diagnosis has crucial implications in patients with
diabetes mellitus, both for the therapeutic management and
for the prognosis.
Evaluation of the pancreatic auto-immunity must be
systematic in a clinical situation suggestive of type 1 diabetes or
in a clinical situation suggestive of an atypical type 2 diabetes.
Determination of at least 3 types of pancreatic antibodies
is required.
Keywords: Diabetes mellitus – Pancreatic autoimmunity –
Antibody – Etiologic diagnosis.
semi-­quantification est réalisée par étalonnage avec
un standard international. L’unité choisie est l’unité
de la Juvenile Diabetes Foundation (UJDF). Les taux
sont considérés comme bas lorsqu’ils sont inférieurs à
20 UJDF, moyens entre 20 et 80 UJDF, et élevés au-delà
de 80 UJDF. Les anticorps anti-GAD et anti-IA2 sont
dosés par des techniques radio-immunologiques, et
les IAA par immunoprécipitation.
Autrefois, l’intérêt des médecins se portait principalement sur les traitements permettant de prévenir
l’apparition des complications. Nous sommes maintenant entrés dans l’ère du diagnostic étiologique et
prédictif, et nous sommes confrontés à l’augmentation de l’incidence de tous les types de diabète. Le
challenge actuel est donc de distinguer un diabète
de type 2 (DT2) précoce d’un DT1 de présentation
inhabituelle ou d’un diabète monogénique ou syndromique. Les diabétologues s’accordent pour dire
que la classification historique du diabète doit être
révisée. Cette classification doit rester basée sur les
mécanismes physiopathologiques multiples et pos-
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 3 - mars 2013
Utilisation en pratique clinique des marqueurs d’auto-immunité antipancréatique
siblement intriqués mais doit proposer également
l’utilisation de nouveaux marqueurs d’aide au diagnostic afin d’éviter les diagnostics étiologiques erronés.
Le dosage des anticorps antipancréas pourrait être
un de ces marqueurs. C’est en pratique clinique que
cette utilisation est la plus intéressante. Par ailleurs,
le dosage peut être utilisé à d’autres fins telles que
le dépistage familial ou la recherche des polyendocrinopathies auto-immunes.
Phénotype clinique évocateur du diabète de type 1 chez l’enfant ou chez l’adulte
Phénotype clinique évocateur du diabète de type 2 chez l’enfant
Acidocétose et/ou peptide C indosable
Dosage des anticorps (GAD, IA2, ICA, ± anti-insuline si < 12 ans)
≥ 2 types d’AC présents
Place du dosage des anticorps
parmi les différents marqueurs
d’aide au diagnostic étiologique
Les anticorps dirigés contre le pancréas sont un
des marqueurs incontournables lors du diagnostic
étiologique du diabète et apporte une orientation
très utile dans les situations cliniques les moins
typiques. C’est pourquoi ce dosage est très largement pratiqué.
Dans le diabète de type auto-immun (1)
Dans le diabète de type auto-immun, la présence des
anticorps est un bon critère diagnostique positif. Un
des 4 types d’anticorps est présent dans environ 95 %
des cas au diagnostic.
✓✓ La présence des ICA est extrêmement fréquente lors
de la révélation du diabète (85 à 90 % des patients),
mais ces anticorps disparaissent dans les premières
années qui suivent le diagnostic.
✓✓ Les anticorps anti-GAD sont présents chez 85 %
des patients diabétiques de type 1.
✓✓ Les anticorps anti-IA2-A sont présents dans 55 à
75 % des cas au moment du diagnostic de diabète de
type 1. Ils apparaissent en général après les anticorps
anti-insuline et les anticorps anti-GAD.
✓✓ Les anticorps anti-insuline sont présents chez
environ 50 % des patients présentant un DT1 à la
découverte de la maladie. Ils sont plus fréquemment
mis en évidence chez l’enfant (de moins de 12 ans)
que chez l’adulte. Par la suite, la mise en place de
l’insulinothérapie favorise l’apparition des anticorps
anti-insuline exogène. Ils ne doivent donc être dosés
qu’avant l’instauration de toute insulinothérapie chez
les jeunes enfants.
Ces anticorps disparaissent avec les années d’évolution
de la maladie (sauf les anticorps anti-insuline), mais
50 à 65 % des patients diabétiques de type 1 gardent
des taux d’anticorps positifs 10 ans après le diagnostic.
La présence des 3 spécificités d’autoanticorps devient
cependant rare avec le temps (2).
Sans ou avec cétose et/ou peptide C adapté ou non
1 type d’AC présent
Absents
Dosage AC anti-ZnT8
Dosage AC anti-ZnT8
et IA2-β2
Absents
Présents
Diabète de type 1
Absents
Autres types de diabète
à évoquer (de l’Africain,
néonatal, monogénique,
syndromique)
Figure 1. Situation clinique orientant vers un diabète de type 1.
La présence d’un seul des 4 types d’anticorps chez un
diabétique n’est pas prédictive de la survenue d’un
diabète auto-immun (3, 4) et ne représente donc pas
un critère d’exclusion pour évoquer le diagnostic de
diabète monogénique ou de DT2 (figure 1). Ainsi,
on évalue à 10 à 40 % le taux d’enfants et de jeunes
adultes souffrant d’un DT2 et présentant des anticorps
du DT1 (5). Chez les adultes présentant un diabète
qualifié de type 2, la prévalence des anticorps anti-GAD
est estimée à 9 à 12 % (6). De même, la prévalence des
anticorps est de 1 à 17 % (6) chez les patients présentant un diabète de type MODY (Maturity Onset type
Diabetes of the Young), et, dans ces rares cas, ce sont
les anti-GAD qui sont retrouvés. Pour finir, dans des
études de dépistage en pédiatrie, la présence d’autoanticorps est mise en évidence dans 2 à 3 % des cas
de la population non diabétique.
Situations atypiques sur le plan clinique
ou biologique
Diabète de l’enfant ou de l’adulte sans surpoids,
avec cétose ou acidocétose
Ce phénotype évoque le diabète de type auto-immun
mais peut également être observé dans d’autres types
de diabète. En effet, la présence de corps cétoniques
lors de la révélation du diabète est classique dans
la cause auto-immune, mais également fréquente
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dans le diabète néonatal, ou dans le diabète de l’Africain, et possible dans tous les autres types de diabète
(diabètes monogéniques, et diabètes syndromiques
tels que le syndrome de Wolfram ou le diabète mitochondrial).
✓✓ Un taux de peptide C indosable, même dans les
premiers jours du diagnostic, plaide en faveur d’un
DT1 (7). Par contre, une altération de l’insulinosécrétion
(peptide C dosable, mais abaissé) peut être rencontrée
à un stade très précoce de DT1, à un stade avancé
de DT2, et dans les autres types de diabète tels que
les diabètes monogéniques, de l’Africain ou syndromiques. Ainsi, il semble que ce marqueur soit un bon
critère diagnostique du DT1 lorsqu’il est indosable,
mais il n’est pas discriminant pour toutes les autres
situations.
✓✓ Pour ces raisons, l’International Society for Pediatric
and Adolescent Diabetes (ISPAD) a recommandé, en
2011, de doser de manière systématique au diagnostic les anticorps, en plus du peptide C urinaire. Le
SEARCH Study Group, en 2004 (8), a établi un arbre
décisionnel d’aide à la classification du diabète chez
le jeune. La première étape de cet arbre décisionnel
est la recherche et le dosage des anticorps.
Diabète de l’enfant et de l’adolescent en surpoids
avec cétose
✓✓ Le DT2 chez les enfants et les jeunes adultes voit
son incidence augmenter rapidement. Actuellement,
chez les adolescents en Europe, on estime que le
DT2 dans un contexte d’obésité représente 5 % des
nouveaux cas de diabète (9) [NT 2001/03]. Aux ÉtatsUnis, ce chiffre s’élève à 50 %. Dans cette population
d’adolescents, la présentation du DT2 peut être très
différente de celle rapportée chez les adultes. Ainsi,
la perte de poids sévère ou même la cétose au diagnostic peuvent orienter à tort vers un diabète de
type auto-immun. Dans cette situation, la cétose est
donc un marqueur d’utilisation délicate et ne signe
pas le diagnostic de diabète auto-immun.
✓✓ De plus, chez les patients obèses, l’insulinorésistance est responsable d’une élévation relative des taux
d’insuline et de peptide C qui peut être trompeuse à la
phase initiale d’un réel diabète de type auto-immun
avec persistance d’une insulinosécrétion partielle.
Dans cette présentation clinique, là encore, le dosage
des anticorps se révèle d’une utilité précieuse.
Diabète de l’enfant et de l’adulte sans surpoids,
sans cétose
✓✓ Autrefois, le diabète de type auto-immun se révélait
chez les enfants au stade de la cétose ou de l’acido-
50
cétose. Grâce aux campagnes de sensibilisation, le
diagnostic de DT1 est actuellement posé à un stade
précoce de la dégradation des cellules β (avant le stade
de l’insulinopénie sévère), et la présentation clinique
en est donc considérée comme atypique. Ainsi, sur ces
dernières années, le nombre d’acidocétoses inaugurales (rapporté par les registres finlandais) a nettement
diminué. En effet, l’hyperglycémie peut être dépistée
avant que n’apparaisse la cétose.
✓✓ Dans ce même contexte chez l’adulte, la mise
en évidence d’un diabète de type LADA (Latent
Autoimmune Diabetes in Adults) par le dosage positif
des anticorps permet de donner une information claire
au patient et de l’éduquer à la symptomatologie évocatrice de l’insulinopénie devant l’amener à consulter
en urgence pour mise en route d’une insulinothérapie.
À la différence du DT1 classique, dans le LADA, il est
mis en évidence 1 à 2 types d’anticorps positifs et à
taux faible.
✓✓ Cette présentation clinique (absence de surpoids
et de cétose) peut également être rencontrée dans
les diabètes plus rares de type syndromique et mono­
génique. Dans cette situation, la persistance d’un
peptide C dosable après 1 à 2 années d’évolution de
la maladie plaidera en défaveur du DT1. De plus, le
dosage des anticorps sera d’utilité précieuse. L’absence
d’anticorps antipancréatique lors de la découverte
d’un diabète, chez un patient jeune et sans surpoids
(on parle de diabète de type 1B), doit amener à considérer les autres types de diabètes (10). Shields et al., en
2012 (11), ont fait apparaître le dosage des anticorps
dans leur calculateur de la probabilité d’être atteint
d’un diabète de type MODY. Écarter le diagnostic de
diabète auto-immun à l’aide du dosage des anticorps
permet de ne pas méconnaÎtre un diabète monogénique ou syndromique et donc de prédire l’évolution
de la pathologie, et de la traiter de manière adaptée. Établir avec précision le diagnostic étiologique
conduit à une prise en charge thérapeutique adaptée
et permet de surseoir à une insulinothérapie dans
de nombreuses situations. Cela conduit également
à rechercher et prendre en charge rapidement les
atteintes extrapancréatiques fréquemment observées
dans ces types de diabète.
Diabète de l’adulte en surpoids avec cétose
✓✓ Chez le diabétique de type 2, une altération de
l’insulinosécrétion (peptide C dosable, mais abaissé)
responsable d’une cétose peut être rencontrée à un
stade avancé malgré la persistance d’un surpoids. Cette
situation est habituelle et ne pose pas de problème
diagnostique.
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 3 - mars 2013
Utilisation en pratique clinique des marqueurs d’auto-immunité antipancréatique
✓✓ En raison de l’incidence croissante du surpoids et de
l’obésité, le diabète de type auto-immun chez l’adulte
en surpoids peut être méconnu, et le patient est alors
à tort considéré comme diabétique de type 2. Ce diagnostic erroné fait courir au patient un risque d’acidocétose en cas de traitement inadapté. Le dosage
positif des anticorps chez ces patients permet de ne
pas méconnaître un diabète de type auto-immun qui
nécessite une insulinothérapie (figure 2).
Diabète de la femme enceinte
✓✓ Le diabète gestationnel est retrouvé par le dépistage dans 10 à 17 % des grossesses. Il constitue un
facteur de risque d’évolution vers un DT2 dans les
10 ans qui suivent.
✓✓ Chez les patientes présentant un diabète gestationnel sans facteurs de risque connus (antécédents
familiaux de diabète au premier degré, antécédent
personnel de diabète gestationnel ou d’enfant macrosome, âge supérieur à 35 ans, surpoids), l’enquête
étiologique doit être minutieuse et comporter l’évaluation des réserves pancréatiques endogènes et le
dosage des anticorps afin de ne pas méconnaître un
diabète de type auto-immun.
Au total, il semble que le dosage des 4 types d’anticorps doive être réalisé de manière systématique dans
le cadre du bilan étiologique, surtout si l’on envisage
la réalisation d’examens étiologiques complémentaires coûteux, tels que des examens d’imagerie ou
la recherche d’anomalies génétiques en faveur d’un
diabète monogénique.
Un intérêt pronostique
dans certaines situations particulières
Mise en évidence d’une auto-immunité
dans le diabète de type 2
La revue de la littérature faite en 2005 par Van
Deutekom et al. (12) a mis en évidence que les
patients diabétiques adultes caractérisés par la
présence de plusieurs types d’anticorps ou de taux
élevés d’anticorps anti-GAD sont plus jeunes, présentent plus rarement un syndrome métabolique,
ont un taux de peptide C à jeun bas (évocateur de
la défaillance pancréatique endocrine) et requièrent
plus fréquemment une insulinothérapie.
Dans l’étude UKPDS (United Kingdom Prospective
Diabetes Study), la présence d’autoanticorps antiGAD ou d’ICA est prédictive, chez les patients considérés comme diabétiques de type 2, de la survenue
de l’insulinorequérance dans les 6 premières années
Phénotype clinique évocateur du diabète de type 2 chez l’adulte
Absence de cétose peptide C normal ou élevé, autres éléments du syndrome
métabolique, ATCD familiaux de diabète de type 2, etc.
Oui : pas de dosage des AC
Non
Dosage des anticorps (GAD, IA2, ICA) et recherche
d’argument pour un autre type de diabète
Absents
Diabète de type 2
AC présents
Arguments pour un
autre type de diabète
Diabète de type 1 Autres types de diabète
dans un contexte à évoquer (de l’Africain,
de surpoids
néonatal, monogénique,
syndromique)
Figure 2. Situation clinique orientant vers un diabète de type 2.
de la maladie. Le risque est d’autant plus important
que les 2 types d’autoanticorps sont présents.
Ainsi, selon les recommandations de l’ISPAD de
2011, le dosage des anticorps doit être réalisé
chez les patients au phénotype de type 2, puisqu’il
est prédictif de la survenue précoce de l’insulino­
requérance.
Mise en évidence d’une auto-immunité
dans l’hyperglycémie de stress de l’enfant
Zéro à 30 % des enfants ayant présenté une hyper­
glycémie de stress révéleront dans les années qui
suivent un diabète. Le risque est d’autant plus
important si ces enfants présentent, lors de l’épisode
d’hyper­glycémie, des marqueurs sérologiques d’autoimmunité.
Dosage des anticorps dans le cadre
d’une atteinte auto-immune multiorgane
✓✓ Le diagnostic de diabète auto-immun nous
conduit également à être plus vigilants devant une
symptomatologie qui pourrait être évocatrice d’une
maladie cœliaque ou d’une autre affection autoimmune spécifique d’organe fréquemment associée
(dysthyroïdie, insuffisance surrénale ou hypophysaire, etc.).
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 3 - mars 2013
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Prédire et prévenir
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L’ISPAD recommande la recherche d’anticorps antithyroïdiens dans cette situation. La Haute Autorité de
santé (HAS), en 2012, ne recommandait pas le dosage
systématique des anticorps impliqués dans une autre
maladie auto-immune, mais le suggérait en cas de
symptomatologie clinique évocatrice de la patho­logie
auto-immune.
✓✓ Lors du diagnostic ou du suivi d’une autre endocrinopathie auto-immune, le dosage des anticorps
antipancréatiques peut être proposé en fonction de
la symptomatologie.
Dosage des anticorps dans le cadre
du dépistage familial
Le diagnostic du diabète de type auto-immun peut
être réalisé de manière précoce, avant même l’apparition de l’hyperglycémie, grâce au dosage des
autoanticorps. Ces derniers sont présents plusieurs
années avant la survenue d’un diabète, et on sait
que la présence de plusieurs anticorps est corrélée
à l’insulite. De nombreuses études ont prouvé que
la présence d’autoanticorps du diabète a une valeur
prédictive positive importante dans des situations
de dépistage de prédiabète, surtout chez les personnes présentant un terrain génétique prédisposant (13, 14).
Dans le cadre du dépistage familial, le dosage des
anticorps permet d’identifier les patients à risque
de développer un diabète de type auto-immun.
Jusqu’à aujourd’hui, aucune étude interventionnelle
n’a permis d’empêcher la survenue du diabète chez
ces patients, mais cela permet de leur proposer un
suivi rapproché afin que le mode de révélation du
diabète ne soit pas celui de l’acidocétose.
Chez les apparentés au premier degré, l’absence
d’auto­a nticorps a une bonne valeur prédictive
négative. À l’inverse, la présence des anticorps dans
le sérum des apparentés au premier degré a une
valeur prédictive positive variable selon le type et
le nombre d’autoanticorps mis en évidence. Ainsi,
la présence d’un seul type d’anticorps ne semble
pas prédictive de la survenue d’un diabète autoimmun et confère au sujet un risque équivalent à
celui de la population générale.
La présence d’anticorps anti-GAD et anti-IA2
confère un risque de 50 % de développer un diabète insulino­dépendant dans les 5 ans. La présence,
chez les apparentés, des IA2-A associés aux ICA ou
aux GAD implique un risque élevé de développer
un diabète. Dans le cadre du dépistage familial,
52
les études concluent à la nécessité de réaliser au
minimum le dosage des IA2-A et des GAD ou ICA.
La présence de 3 ou 4 types d’autoanticorps confère
à l’individu un risque de développer la maladie allant
de 60 à 100 % dans les 5 à 10 années suivant la mise
en évidence (15).
Perspective : l’utilisation des anticorps
anti-ZnT8
Récemment, 2 nouveaux types d’anticorps antipancréatique ont été mis en évidence, qui peuvent être
utilisés comme marqueurs pour aider au diagnostic
du diabète de type auto-immun : les anticorps antiZnT8 (transporteur du zinc spécifique de la cellule β
du pancréas) et les anticorps anti IA2-β2 (16).
Environ 10 % des patients au phénotype extrêmement évocateur de diabète de type auto-immun et
présentant un typage HLA susceptible pour le diabète auto-immun ne présentent aucun des 4 types
d’anticorps présentés ci-dessus. Le dosage des
anticorps anti-ZnT8 trouve dans cette situation sa
place, puisqu’ils sont mis en évidence chez 15 à
26 % de ces patients (17). Le dosage des anticorps
IA2-β2 n’a en revanche pas d’intérêt dans cette
situation.
Chez les patients ne présentant que 1 des 4 types
classiques d’anticorps, un dosage positif des anticorps anti-ZnT8 ou IA2-β2 est en faveur du diabète
auto-immun et de l’insulinorequérance (17).
Ces nouveaux marqueurs permettront probablement de redéfinir les diabètes qualifiés aujourd’hui
de “type 1B”.
Conclusion
Ainsi, le dosage des anticorps doit être intégré
à la démarche du diagnostic étiologique, et son
résultat vient étayer le faisceau d’arguments plaidant pour un type de diabète sucré. Cependant,
ils ne peuvent être utilisés de manière isolée, surtout lorsqu’un seul type d’anticorps est mis en
évidence, pour poser le diagnostic de diabète de
type auto-immun. Le risque serait de proposer
des diagnostics étiologiques erronés ayant un
retentissement thérapeutique et pronostique non
négligeable. L’utilisation de nouveaux marqueurs
d’auto-­immunité s’avère intéressante mais doit être
proposée dans des situations choisies et non de
manière systématique.
■
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 3 - mars 2013
Utilisation en pratique clinique des marqueurs d’auto-immunité antipancréatique
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