uPA/PAI-1, Oncotype DX™, MammaPrint® Valeurs

C O L L E C T I O N
État des lieux &des connaissances
BIOMARQUEURS
ÉTAT DES LIEUX DES
CONNAISSANCES
NIVEAUX DE PREUVE
ACTUALISATION
uPA/PAI-1, Oncotype DX™,
MammaPrint®
Valeurs pronostique et prédictive
pour une utilité clinique dans
la prise en charge du cancer du sein
DÉCEMBRE 2013
SOINS
SOCIÉTÉ FRANÇAISE DE SÉNOLOGIE
ET DE PATHOLOGIE MAMMAIRE

L’Institut national du cancer est l’agence nationale sanitaire et scientifique chargée de coordonner la lutte
contre le cancer en France.
Ce document est téléchargeable sur le site :
www.e-cancer.fr
Ce document doit être cité comme suit : © uPA/PAI-1, Oncotype DX™, MammaPrint® - Valeurs pronostique et prédictive pour une utilité
clinique dans la prise en charge du cancer du sein, collection état des lieux et des connaissances, ouvrage collectif édité par l’INCa, Boulogne-
Billancourt, décembre 2013.
Il peut être reproduit ou diffusé librement pour un usage personnel et non destiné à des fins commerciales ou pour des courtes citations. Pour tout
autre usage, il convient de demander l’autorisation auprès de l’INCa.
CE DOCUMENT S’INSCRIT DANS LA MISE EN ŒUVRE
DU PLAN CANCER 2009-2013.
Mesure 19 : Renforcer la qualité des prises en charge pour tous
les malades atteints de cancer
L’Institut national du cancer a reçu le
soutien financier d’Unicancer pour la
conduite de ce projet.
Ce rapport a été élaboré dans
le cadre d’un partenariat entre
l’Institut national du cancer et
la Société française de
sénologie et de pathologie
mammaire (SFSPM).
SOCIÉTÉ FRANÇAISE DE SÉNOLOGIE
ET DE PATHOLOGIE MAMMAIRE

UPA/PAI‐1,ONCOTYPEDX™ETMAMMAPRINT®►RAPPORTINTÉGRAL
3
TABLE DES MATIÈRES
1.CONTEXTEETOBJECTIF.....................................................................................................................4
2.MÉTHODE.........................................................................................................................................6
2.1.Constructiondel’argumentaire.......................................................................................................6
2.2.Organisationdel’expertise..............................................................................................................7
3.SYNTHÈSE..........................................................................................................................................8
3.1.uPA/PAI‐1........................................................................................................................................8
3.2.OncotypeDX™.................................................................................................................................9
3.3.MammaPrint®................................................................................................................................12
3.4.Considérationspréanalytiquesetanalytiques...............................................................................12
3.5.Donnéesmédico‐économiques.....................................................................................................13
3.6.Conclusiongénérale......................................................................................................................13
4.ARGUMENTAIRE.............................................................................................................................15
4.1.uPA/PAI‐1......................................................................................................................................15
4.2.OncotypeDX™...............................................................................................................................21
4.3.MammaPrint®................................................................................................................................39
4.4.Donnéesmédico‐économiques.....................................................................................................48
5.GROUPEDETRAVAILETCOORDINATION.......................................................................................54
5.1.Groupedetravail...........................................................................................................................54
5.2.Institutnationalducancer.............................................................................................................54
6.ANNEXES.........................................................................................................................................55
6.1.Méthodologiedevalidationd’unmarqueurbiologique(niveauxdepreuve)...............................55
6.2.Recherchebibliographique............................................................................................................58
6.3.Sélectiondesétudes......................................................................................................................63
6.4.Grilled’analysedespublications...................................................................................................65
6.5.Tableauxdesrésultatsdesétudes.................................................................................................67
6.6.Originedeséchantillonscollectésdanslecadredesnouvellesétudespubliéesdepuis2009
–OncotypeDX™.......................................................................................................................................81
6.7.Abréviations...................................................................................................................................82
6.8.Référencesbibliographiques.........................................................................................................83

UPA/PAI‐1,ONCOTYPEDX™ETMAMMAPRINT®►RAPPORTINTÉGRAL
4
1. Contexteetobjectif
Danslapriseenchargedescancersduseininvasifs,lesindicationsdetraitementadjuvantpar
hormonothérapieet/ouchimiothérapietiennentcomptedesdonnéescliniques1et
anatomopathologiques2.
Bienquelebénéficedutraitementadjuvantaitétélargementdémontrésurlaréductiondurisque
derechuteetdutauxdemortalité,lesindicationsdechimiothérapiedanslegroupedespatientes
pN0ontétéprobablementportéesenexcèssil’onseréfèreauxméta‐analysesetauxdonnéessur
l’évolutionnaturelledescancers[HERY2002][SUNDQUIST2002][EBCTCG1998][EBCTCG1998A]
[ANON2002][EBCTCG2005].Parailleurs,chezlespatientesavecatteinteganglionnaire(N+),
certainesdonnées3suggèrentqu’encasdetumeurHER2négativeexprimantfortementles
récepteursauxœstrogèneslachimiothérapien’apporteraitpastoujoursdebénéfice.
Desmodèlesdécisionnelsd’indicationdechimiothérapiefondéssurlescritèresclinico‐histologiques
existentmaisontleurslimites4.Decefait,lespratiquesactuellessontprobablementhétérogènes,
enparticulierparmidespopulationsconsidéréesàrisque«intermédiaire5»quireprésenteraient30
à40%del’ensembledescancersdusein.
Ledéveloppementdesmarqueursbiologiques,qu’ilssoientdéterminéspardesméthodes
anatomopathologiques(immunohistochimieouhybridationinsitu),biochimiquesouparbiologie
moléculairepermettraitdemieuxidentifierlesfemmespourlesquellesuntraitementpar
chimiothérapiepourraitêtreévité:
 lesbiomarqueurstumorauxpronostiquessontutiliséspourprévoirl’évolutioncliniqued’un
processustumoralspécifiqueavanttraitement.Ilspermettentd’identifierlestumeursàfaible
risquederécidiveetpourlesquellesunechimiothérapieneseraitpasjustifiée;
 lesbiomarqueurstumorauxprédictifssontutiliséspourprédirelaréponseounonàune
thérapiedonnée.
Lesvaleurspronostiquesetprédictivesdecestestsfontrespectivementréférenceàleurcapacitéà
prévoirl’évolutioncliniquedelamaladieavanttraitementetàprévoirlaréponseàuntraitement
donnéeetdoncsonbénéfice.
Au‐delàdelavaleurpronostiqueetprédictived’unbiomarqueur,ladécisiondenepasprescrireune
chimiothérapieadjuvantedoits’appuyersuruntestutilecliniquement.Cetteutilitécliniquedoitêtre
notammentévaluéeauregarddesavaleurajoutée(complémentaritédel’information)parrapport
1Telsquel’âgeetlestatutménopausique.
2Telsquelestatutdesrécepteurshormonaux,lasurexpressiondeHER2,latailletumorale,legrade,l’envahissementganglionnaireetles
angio‐invasions.
3‐AlbainK,BarlowW,O’MalleyF,etal.Concurrentversussequentialchemohormonaltherapyversustamoxifenaloneforpostmenopausal,
node‐positive,ERand/orPgR‐positivebreastcancer:matureoutcomesandnewbiologiccorrelatesonphaseIIIintergrouptrial0100
(S8814).BreastCancerResTreat2005;90:95.
‐FisherB,JeongJH,BryantJ,etal.Treatmentoflymph‐node‐negative,oestrogen‐receptor‐positivebreastcancer:long‐termfindingsfrom
NationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProjectrandomisedclinicaltrials.Lancet2004;364:858‐68.
‐Castiglione‐GertschM,PriceKN,GoldhirschA,etal.Endocrineresponsivenessandtailoringadjuvanttherapyforpostmenopausallymph
node‐negativebreastcancer:arandomizedtrialoftheInternationalBreastCancerStudyGroup(TrialIX).JNatlCancerInst2002;994:1054‐
65.
‐HayesDF,ThorAD,DresslerLG,etal.HER2andresponsetopaclitaxelinnode‐positivebreastcancer.NEnglJMed2007;257:1496‐506.
‐ BerryDA,CirrincioneC,HendersonIC,etal.Estrogen‐receptorstatusandoutcomesofmodernchemotherapyforpatientswithnode‐
positivebreastcancer.JAMA2006;295:1658‐67.
4RecommandationsINCa,2012.Cancersduseininfiltrantnonmétastatique(Adjuvantonline!etscoreNPI).
5Définisurlabasedescritèrescliniquesetanatomopathologiquesconventionnels:âge,statutménopausique,tailletumorale,grade
histopronostique,envahissementganglionnaire,angio‐invasions,statutdesrécepteurshormonauxetHER2.

UPA/PAI‐1,ONCOTYPEDX™ETMAMMAPRINT®►RAPPORTINTÉGRAL
5
auxmarqueursusuels(RH,HER2…)[HAYES1996][EGAPPWG2009]etdurapportbénéfices/risqueslié
àl’utilisationdecebiomarqueur(effetssecondairesdelachimiothérapieévités/risquederécidivede
cancersurvenantmalgréleclassementenbonpronostic).
En2009,l’INCaetlaSociétéfrançaisedesénologieetdepathologiemammaire(SFSPM)sesont
associéspourévaluerlesbiomarqueurstissulairesuPA/PAI‐1,OncotypeDX™etMammaPrint®.Les
conclusionss’étaientappuyéessuruneanalysesystématiquedesdonnéesdelalittérature(Tableau
1).
Tableau1:ConclusionsdurapportINCa‐SFSPMde2009
ValeurpronostiqueValeurprédictiveTechnique
uPA/PAI‐1Niveaudepreuveélevé
(LOEI)
Niveaudepreuve
intermédiaire(LOEII)
TestbiochimiqueELISAsurtissucongelé,
marquageCE,approuvéFDA
OncotypeDX™Niveaudepreuve
intermédiaire(LOEII)
Niveaudepreuve
intermédiaire(LOEII)
AnalyseseffectuéesparRT‐PCR(ARN
puisADNc)surl’expressionde21gènes
auniveaud’uneseuleplate‐formeà
partirdeblocsfixésetinclusenparaffine
MammaPrint
®
Niveaudepreuvebas(LOE
III).
Iln’yapasd’études
cliniquespermettantde
conclureàunevaleur
prédictive
AnalyseseffectuéesparPCR(ARNpuis
ADNc)surl’expressionde70gènesau
niveaud’unseullaboratoire.Les
échantillonssontissusdetissus
cryopréservésouconservésdansune
solutionpermettantlastabilisationde
l’ARN
Comptetenudespublicationsparuesdepuis2009surcestestsetdeladivergencedesmessages
diffusés,lesprofessionnelsontexprimélebesoindeclarifierledébat.Encollaborationavecla
SFSPM,l’INCaasouhaitémettreàjourcesconclusions.
Cedocumentadoncpourobjectifd’actualiserlerapportINCa‐SFSPMde2009surl’étatdes
connaissancesdesbiomarqueurstissulairesuPA/PAI‐1,OncotypeDX™etMammaPrint®.Ontété
étudiées:
 lavaleurpronostiquedecesbiomarqueurs;
 leurvaleurprédictivederéponseàlachimiothérapieet/ouàl’hormonothérapie;
 leurvaleurajoutéeparrapportauxautresbiomarqueursexistants;
 lestechniquesd’analyseetleuréventuelleadaptation.Eneffet,lesconditionsdanslesquellesse
déroulentlesphasespréanalytiquesetanalytiquesimpactentlesrésultatsdesbiomarqueurs.
Ellessontàprendreencomptelorsdetouteapplicationenpratiqueclinique[STURGEON2008]
[REMARK2012].Ilenvatoutparticulièrementdel’influencedesmodalitésdeprélèvement,
d’acheminement,destabilisation(parcongélation,liquidedepréservationoufixation),dutemps
d’ischémiefroide(délaientrelemomentduprélèvementdel’échantillonetsastabilisation
biologique),toussujetsàtraçabilité.
Uneanalysecritiquedesdonnéesmédico‐économiquespubliéescomplètecebilan.