Interférences avec la transmission synaptiques : les drogues

Le circuit de la récompense et la
dopamine
Stimulation et interférences par les
drogues exogènes
Références :
Cerveau, drogues et dépendances, Lucas Salomon, (2010) eds Belin
Sites : http://lecerveau.mcgill.ca et http://neurobranches.cite-du.net/
1
Satisfaction des besoins vitaux et recherche du plaisir
 Manger, boire, se reproduire ou avoir un comportement maternel sont
toutes des activités essentielles pour la survie de l’individu et de l’espèce.
 Au cours de l’évolution, la sélection naturelle a associé à ces
comportements de fortes sensations de satisfaction/plaisir.
 Un véritable circuit de la récompense s’est donc développé pour favoriser
ces comportements reliés à nos besoins fondamentaux.
 Ce circuit s’est ensuite élargi pour nous inciter à répéter les expériences
plaisantes apprises au cours de la vie.
2
Le système limbique:
 Réseau de voies nerveuses reliant certaines structures cérébrales
 Fonction primordiale : renforcer les comportements essentiels à la survie
o procréation
o prise alimentaire
o défense contre prédateurs
Circuit de la récompense:
Amygdale :
 Evalue si une expérience est plaisante ou non
 Etablit connexion entre objet du plaisir et
environnement
Hippocampe :
 enregistre les souvenirs associés à une expérience
Cortex préfrontal:
 Intègre les informations et détermine
les comportements
Aire tegmentale ventrale et noyau accumbens
(voir diapo suivant)
3
Le circuit de la récompense
L’aire tegmentale ventrale (ATV) reçoit de l’information de plusieurs autres régions du cerveau,
qui l’informent du niveau de satisfaction des besoins fondamentaux (nourriture, activité sexuelle)
L’ATV transmet ensuite l’information au noyau accumbens, en utilisant comme
neurotransmetteur la dopamine.
L’augmentation de la dopamine dans le noyau accumbens
et dans d’autres régions renforcera les comportements
visant à la satisfaction de nos besoins fondamentaux.
Le système de récompense repère la conséquence
inattendue et positive d’un comportement et génère
un signal d’apprentissage → incite à répéter à l’avenir
ce comportement
4
5
La dopamine
 est libérée dans l’espace
synaptique suite à une stimulation
 se fixe à des récepteurs pour
induire ses effets dans la cellules
cible.
Elle est ensuite éliminée :
par recapture, notamment grâce à
des transporteurs sur la membrane
présynaptique
ou alors dégradée par l’enzyme
monoamine oxydase
6
Effet des drogues sur le circuit de
la récompense
7
La toxicomanie (d’après l’OMS):
Désir ou besoin irrépressible de consommer une drogue
Caractéristiques de la toxicomanie:
 L’accoutumance (besoin d’augmenter la dose pour même effet)
 La dépendance psychologique (toujours) et physique (souvent) qui
pousse l’individu à continuer la consommation
 L’addiction : recherche irrépressible de drogue malgré les
conséquences négative (émotionnelles, sociales, économiques)
La toxicomanie = conjugaison de 3 éléments:
 Une substance
 Un individu : prédisposition liée à des facteurs biologiques et psychiques
 Un contexte : facteurs socioculturels et environnement
8
Actions diverses des substances consommées sur :
 le comportement
 la tolérance ou accoutumance (même dose, moins d’effet)
 les symptômes de sevrage
 les effets à court ou à long terme
Quatre types d’effets:
 Perturbateurs du SN : Cannabis,
 Hallucinogènes : LSD, kétamine, mescaline (peyotl) psilocybine (champignons)
 Stimulants : cocaïne, crack, amphétamines, ecstasy (NMDA), nicotine
 Dépresseurs : morphine, héroïne, benzodiazépines, alcool, GHB (gamma-hydroxy-butyrate)
Toutes les substances addictives produisent une augmentation de la dopamine
dans le circuit de la récompense
→ puissant signal d’apprentissage
→ favorise prochaine consommation
Des électrodes ont été implantées dans le cerveau d’un rat, qui peuvent stimuler
des neurones dopaminergiques. Ce rat s’auto-administrera des décharges
électriques et n’aura plus de motivation ni à se nourrir, ni à se reproduire.
10
Mesure des neurotransmetteurs libérés après administration de drogues
11
Les psychostimulants comme l’amphétamine et la cocaïne entrainent une augmentation de la
dopamine mesurée dans le noyau acccumbens.
Expériences faites chez le rat, par microdialyse cérébrale (voir diapo précédent)
12
L’alcool et la morphine ont
également cet effet, qui est
dose-dépendant.
13
Expériences d’auto-administration de drogue chez l’animal
Permet de tester l’effet de la substance sur la motivation de l’animal à prendre de la drogue.
Très vite un rat renoncera à se nourrir pour se procurer la drogue
14
15
Mécanismes d’action des drogues et
toxines sur la transmission
synaptique
16
Les drogues agissant sur la transmission
synaptique peuvent avoir différents effets:
Effet agoniste
La drogue a le même effet que le
neurotransmetteur.
Effet antagoniste
La drogue se fixe sur le récepteur du
neurotransmetteur et le bloque.
Inhibition du recaptage
La drogue empêche le recaptage du
neurotransmetteur dans la cellule
présynaptique
Inhibition de la sécrétion
La drogue empêche la sécrétion du
neurotransmetteur
17
La cocaïne
 Extraite à partir de la coca, dont les feuilles étaient déjà
mâchées pour leurs vertus stimulantes dans les civilisations
précolombiennes
 Effet stimulant par activation du système nerveux autonome
sympathique (adrénaline ↗)
 Fréquence cardiaque ↗, pression artérielle ↗
 Dépendance physique faible, mais dépendance
psychologique peut être très forte
 Entraîne augmentation des doses et de la fréquence,
utilisateurs compulsifs.
 Sevrage : baisse de plaisir à vivre, baisse d’énergie
18
Effet de la cocaïne sur le transporteur de la dopamine
 La cocaïne se fixe sur le transporteur qui recapte la dopamine et le bloque
 La dopamine reste dans l’espace synaptique et continue à stimuler le neurone postsynaptique
 La sensation de plaisir est amplifiée et prolongée
19
Effets de la cocaïne
La cocaïne agit aussi en bloquant la recapture:


de la sérotonine
de la noradrénaline
confiance en soi
énergie
 Le cerveau tente de répondre à l’effet de la cocaïne en augmentant les
récepteurs sur les neurones inhibiteurs, en diminuant les récepteurs
sur la membrane postsynaptique.
 Le système est alors désensibilisé
de concentration
dépression, anxiété, défaut
20
Désensibilisation, sensation de manque
 La présence prolongée de dopamine dans l’espace synaptique va entraîner une diminution
du nombre des récepteurs sur la membrane postsynaptique.
 La synapse et donc la voie nerveuse devient alors moins sensible
 Pour obtenir une satisfaction d’intensité « normale » la personne doit continuer à prendre
de la drogue
21
Les amphétamines (psychostimulants)
 Utilisées originellement pour dilater les bronches des
asthmatiques.
 Puis pour augmenter la vigilance des pilotes lors de la
deuxième guerre mondiale
 Utilisation dans le sport pour augmenter les performances
 L’ecstasy (MDMA) découverte en1898, utilisée comme
anorexigène durant la première guerre mondiale
22
Effets comportementaux des amphétamines chez les rongeurs
23
Effet des amphétamines sur la transmission synaptique
L’amphétamine, lipophile, peut traverser la membrane plasmique (ou passer par le
transporteur), et prendre la place du neurotransmetteur dans les vésicules
La dopamine (ou la sérotonine) finit par sortir par les canaux transporteurs
24
Ecstasy et mort cellulaire
L’ecstasy (MDMA) déclenche une
cascade de réactions menant à la mort
cellulaire programmée (apoptose) sur
des neurones du cortex en culture.
25
Opiacés (morphine, codéine, héroïne)
 Dérivés de l’opium, lui-même extrait du pavot.
 Modifient profondément l’activité du corps, d’où une dépendance
physique plus marquée que pour les psychostimulants, sevrage très
difficile.
 Effet analgésique recherché en médecine (morphine).
 Agissent sur les voies qui transmettent les sensations douloureuses
au niveau de la moelle épinière.
 Sensation de plaisir très intense obtenu par injection d’héroïne
 A très forte dose, peut provoquer la mort par arrêt respiratoire
26
Les opiacés agissent en se liant sur les récepteurs aux opioïdes endogènes,
les enképhalines, produits naturellement par l’organisme
27
Action de la morphine :
 diminution de la libération de
GABA dans la synapse
 diminution de l’effet inhibiteur du
GABA*
 neurone dopaminergique
excitable plus facilement
 Libération de plus de dopamine,
donc sensation de plaisir, et fort
signal d’apprentissage qui poussera
à réitérer l’expérience.
Après usage prolongé, diminution
de la sensibilité des récepteurs
* Le GABA induit l’ouverture de canaux à Cl-, donc une hyperpolarisation de la membrane
28
Le cannabis
 Vertus médicinales déjà connues en Chine il y a 5000 ans
 Principe actif : tétrahydrocannabinol ou Δ9-THC
 Effets complexes et variés:
Immédiats:





euphorie
modification des perceptions sensorielles
baisse des capacités motrices et performances psychiques
augmentation de l’appétit
analgésie, etc…
A moyen-long terme :
 diminution des capacités de mémorisation
 baisse de la motivation
 augmentation de la vulnérabilité aux psychoses (schizophrénie)
29
Le cannabis
 Longue demi-vie du produit dans le sang (plusieurs dizaines
d’heures), effet prolongé
 Sevrage : anxiété et irritabilité, problème de sommeil et
baisse de l’appétit.
diminution des capacités de concentration
baisse de la motivation
dépression
 La dépendance au produit est contestée, plus faible que pour
les autres drogues.
30
Action du Δ9-THC:
 Comme la morphine, le Δ9-THC
en se liant à son récepteur diminue
la libération de GABA dans la
synapse.
 Le récepteur cannabinnoïde est
le récepteur à l’anandamine, NT
naturel qui produit des effets
similaires au Δ9-THC.
 Usage prolongé : les récepteurs
diminuent en nombre et en
sensibilité
moins sensible
aux canabinoïdes endogènes,
pousse à augmenter les doses.
10% d’addicts parmi les
consommateurs réguliers.
31
32
L’alcool (éthanol, CH3CH2OH)
 Drogue la plus consommée
 Phénomène de tolérance en cas de consommation régulière
(augmentation de la dégradation par le foie, baisse des effets)
 Sevrage : anxiété, tremblements, convulsions
 Dépendances psychiques et physiques très fortes
 Agit à différents niveaux dans le cerveau:
o Active les neurones inhibiteurs et inhibe les neurones activateurs
→ ralentissement général du fonctionnement du SNC
→ perturbe le fonctionnement de l’hippocampe → amnésie
o Système de récompense : inhibe les neurones inhibiteurs des
neurones dopaminergiques → augmente la dopamine
33
Tomographie par émission de positon
Effet de l’alcool
Après avoir stimulé le cerveau,
l’alcool l’inhibe, comme on le voit
chez le sujet A qui a bu de l’alcool,
par rapport au contrôle B.
En C, on voit que le nombre de
récepteurs à la dopamine (D2)
diminuent chez les personnes
dépendantes à l’alcool (C, au centre
et à droite), par rapport à un sujet
témoin
34
35
Le tabac (la nicotine)
 agit sur l’ensemble de l’organisme
 effets physiologiques :
o rythme cardiaque et pression artérielle ↗
o Dilatation des bronches, augmentation de la salivation
 effets sur le comportement:
o Euphorie transitoire (circuit de la récompense)
o Impression d’augmentation d’énergie
o Baisse d’appétit, du stress, de l’anxiété ressentis
 effet de tolérance → augmentation de la consommation
 dépendance psychique et physique très forte
36
Action de la nicotine:
 effet stimulant par liaison au récepteur
de l’acétylcholine (ACh)
Reste plus longtemps que ACh dans la
fente synaptique
 Se lie sur des récepteurs à l’ACh :
o sur des neurones glutaminergiques
excitateurs
o sur des neurones à GABA (inhibiteurs)
 effet global d’activation des neurones
dopaminergiques
 L’exposition chronique à la nicotine
augmente la période réfractaire → diminue
l’effet positif ressenti
 L’absence de nicotine → diminution de
l’activité des neurones dopaminergiques
→mal-être lors du sevrage
37
Antidépresseurs, anxiolytiques et somnifères
 Agissent sur les mêmes circuits que les drogues, certains
entraînent une dépendance
 Certains inhibent l’enzyme qui dégrade la dopamine dans la
synapse (monoamine oxydase ou MAO)
 D’autres (prozac) inhibent la recapture de la sérotonine.
 D’autres augmentent l’action du GABA sur ses R → influx
nerveux diminué (benzodiazépines)
38
Mode d’action du Prozac:
 Dépression liée à une baisse
des taux de sérotonine
 En bloquant la recapture de
la sérotonine on augmente les
taux de celle-ci dans la
synapse.
39
Action des benzodiazépines :
 se fixent sur le R au GABA
Augmentent la durée de fixation
du GABA à son R
 Augmentent l’influx de ClLe neurone cible est
hyperpolarisé et donc plus
difficilement excitable
40
Y a-t-il une prédisposition génétique à l’addiction?
 Seule une partie des consommateurs réguliers deviennent addicts (15% des
buveurs et drogues illégales, 50% des fumeurs)
 Les études avec des jumeaux mono/hétérozygotes, avec des enfants adoptés
semblent le montrer.
 Mais l’influence de l’environnement, même in utero, est très importante.
 Importance du stress et de la dépression comme facteurs de risque.
 Pour l’alcool : les personnes qui métabolisent bien l’alcool semblent plus à
risque (= facteur génétique)
 Pour le cannabis : les individus qui ressentent le plus d’euphorie la première
fois.
41
Facteurs favorisants
 Le type de personnalité
 Impulsivité : incapacité de différer certains actes perçus
comme impératifs, sans penser aux conséquences.
 Recherche de sensations fortes et prises de risque
42
Danger de rechute
 Importance du contexte : mémoire de consommation.
 L’association sensation/contexte se renforce quand la drogue
passe du statut de substance plaisante à substance vitale.
 Caractéristiques des neurones du circuit de la récompense:
 anticipent les plaisirs
 sont sensibles à la dose absorbée
 sont sensibles à l’environnement de consommation
43
44
 Exemple des soldats américains revenus
héroïnomanes du Viet Nam
La plupart ont décroché facilement lors du
retour aux USA (plus le même contexte)
Certains ont replongé suite à des retrouvailles
avec des vétérans du Viet Nam.
45