Les propriétés des vaccins utilisés en France et leur rôle dans la

Lespropriétésdes vaccinsutilisés en France
et leur rôle dans la prévention de la diffusionduvirus
PhilippeVannier(1),Christophe Chartier(2),Jean-Claude Rouby(3),Stéphan Zientara(4)
(1)Afssa, Directeur de la santéanimaleetdubien-être desanimaux
(2)Afssa, Laboratoire d’études et de recherches caprines, Niort
(3)Afssa, Agencenationale du médicamentvétérinaire,Fougères
(4)Afssa, Laboratoire d’études et de recherches en pathologie animaleetzoonoses, Maisons-Alfort
Dans le contexteépidémiologiqueactuel etcomptetenudufait
queles mesuressanitairesnepeuventplusêtre efficacement
misesenplace auregard d’unnombre de foyersélevés,les
expertss’accordentsurlefaitqueles vaccins constituent
le meilleurmoyen de luttecontre une épizootie de FCO[1-4].
En règlegénérale, lesvaccins utilisés reçoiventune Autorisation
de mise surlemarché(AMM) aprèsune évaluation
administrativeetscientifiqued’undossier constituéd’ungrand
nombre de données, permettantde connaître avec précision
lesréelles propriétés duvaccinévalué.
Cependant,lorsquel’urgence de la situationnepermetpas
aux firmes pharmaceutiques de fournir undossier complet,les
Étatsmembres ontla possibilitéd’autoriser temporairement
l’utilisationdevaccins sans AMM, en fonctiondes éléments
scientifiques disponibles, etd’une analyse bénéfice-risqueen
faveurd’une vaccination(ATU).
Afin quedes garantiesminimales de qualité, d’innocuitéet
d’efficacitédeces vaccins puissentêtre obtenues surune base
commune en situationd’urgence,des recommandations ont
étéélaborées parles autorités compétentes surles critères
àprendre en comptepourl’évaluationdeces vaccins [5]. Les
industrielsdoiventmettre en œuvre desessaispermettant
d’évaluer dans quelle mesure lesvaccins sontcapables de
prévenir la virémie chezlesanimaux vaccinéspuis infectés
expérimentalement.Ainsi,lorsd’une épizootie de FCO, les
vaccins doiventjouer unrôlemajeurpourcouperles cycles de
transmissionduvirus.
Cetarticle reprendles donnéesd’innocuitéetd’efficacité
disponiblespubliées dans la littérature concernantdifférents
vaccins disponiblesenFranceeten Europe ainsiqu’unvaccin
bivalentexpérimental [6-9].
Cesvaccins sont:
•Vaccin A-BLUEVAC®8,CZVeterinaria,Espagne;
•Vaccin B-BTV PUR® Alsap8,Mérial, France;
•Vaccin C-ZULVAC®8Ovis ouBovis,FortDodge, Pays-Bas;
•Vaccin D-BOVILIS BTV8®, Intervet,France;
•Vaccin Eexpérimental -BTV4/BTV8,Mérial, France.
Tousces vaccins sontàvirusinactivé. Àl’exceptionduvaccinE,
tousles vaccins analyséssontmonovalents(sérotype 8).
RÉSULTATS D’INNOCUITÉ
Essais sur bovins et moutons[6]
Lesvaccins A, B, Contfaitl’objetd’une étude d’innocuitépar
Gethmann et al.[6]envaccinant1007moutonset893bovins
en Allemagne;638animaux ontétéutilisés commetémoins
(324moutonset314 bovins).
Dans cetteétude,les bovinsontétévaccinésdeux fois à21ou
28jours d’intervalle,selon lesindications desfabricants. Les
moutons ontétévaccinésune fois avec lesvaccins AetB, ou
deux fois avec le vaccinC.
Globalement,les vaccins n’ontpasinduitune élévation
significativedelatempérature desbovinsvaccinés. Par
oppositionaux jeunesbovinsvaccinés, lesbovinsadultes
ontmontré une plusgrandevariabilitédeleurtempérature
corporelle moyenne. Aprèslerappelvaccinal, 5bovinssur
39(vaccinA)et5bovinssur39(vaccinC)ontdéveloppé une
hyperthermie trèstransitoire.LevaccinBainduitune réaction
thermiquesignificativeàpartir du7
ejouraprès le rappel
(9 bovinssur38) quiavaittotalementdisparu7jours plustard.
Chezlesmoutons,des hyperthermiestemporairesontété
observéesaprès le rappel avec le vaccinC,quin’ontduré que
1à2jours.Des réactions localesdegonflement(1 cm de
diamètre)ontétéobservéeschezunseuljeune bovin vacciné
avec lesvaccins AetB. Tousles bovinsvaccinés(A, B, C) ont
présentédes réactions dumême type aprèslerappel, qui
ontdisparuaubout de 3jours.Les adultes ontréagiplus
fréquemmentqueles jeunesbovinsavec la persistancede
gonflementsaupointd’injectionaprès la première vaccination.
Des effetsanalogues ontétéobservés aprèslerappel.
Chezlesmoutons, lesjeunesontdéveloppé une petiteréaction
locale de 1cmdediamètre (gonflementsetérythème) au
sited’injectionavec desréactions plusfréquentes dans une
exploitationquedans l’autre.
Au21 ejouraprès la première injection, lesnodulesontévolué
en abcèscheztrois sursixdesovinsvaccinésavec le vaccinA.
Chezlesadultes,lapremièreinjectionn’a pasprovoquéde
réactions localessignificatives.Après le rappel avec le vaccinC,
5animaux ontmanifestéungonflementdiffusaupoint
d’injection.
Lors de cetteétude,221vachesontdonné naissanceàdes
veaux en bonne santé;aucunavortementni effettératogène
n’ontétéobservés.
Deux agneaux de mèresvaccinées sontnésprématurément
mais sans significationstatistiquelorsdelacomparaison des
performances avantetaprèsvaccinationdans lesexploitations
concernées.Les productions laitièresn’ontpasétéaffectéespar
cesvaccinations.
Essais sur chevrettes [7]
Des étudesd’innocuitéontégalementétéconduites àl’Afssa
chezdeschevrettes avec lesvaccins DetE.
Le vaccinDaétéadministré àdoubledose(2ml)àJ0etàdose
simple (1 ml)àJ14 etJ28(conditions anormalesd’utilisation
susceptiblesd’amplifier desréactions secondairespotentielles)
ouàdosesimple(1ml) àJ0etJ14par voie sous-cutanée. Trois
24 -Bulletin épidémiologique N° 35/Hors-série/Spécial FCO

lotsde12chevrettes âgéesde3mois ontétéconstitués (le3 e
lotestconstituédechevrettes témoins).
L’élévationdetempérature aprèsvaccinationestde l’ordrede
0,2°C à0,7°C selon lesinjections dans lesgroupesvaccinésavec
une élévationdetempérature la plusélevée dans le lotsurdosé
etlors de la 3einjection. Néanmoins, quelques animaux ont
présentéune élévationdetempérature supérieure à1°C (de1à
4chevrettes)ouà1,5 °C (1 chevrettedans chaquelot).
Selonleschémavaccinalindiqué(2injections de 1ml),des
réactions localesontétéobservéeschez25%(1re injection)
et75% (2 einjection) deschevrettes vaccinées, avec une
taillemoyenne de réactionde1,3(1re injection) à2,8 cm²(2 e
injection).Ces réactions ontétéobservéespendant3à4jours.
Àpartl’hyperthermie, aucune réactiongénéralen’a été
observée.
Le vaccinbivalentEsurdoséaétéadministré à1lotde 10
chevrettes âgéesde5mois avec une doubledoseàJ0etune
dose simple àJ14 etJ28par voie souscutanée(3injections).
Lesrésultatsontétécomparés àceux observés dans ungroupe
témoinde10chevrettes inoculées avec dusérumphysiologique.
Uneélévationmoyennedetempérature de l’ordrede0,5 à
0,8 °C aétéobservée dans le lotvacciné.4chevrettes sur10
ontprésentéune hyperthermiesupérieure à1°C aprèsla2 eet
la 3 einjection. Aucune élévationdetempérature supérieure à
1,5°Cn’a étéobservée.
Dans lesconditions forcéesd’utilisationduvaccin(surdosage,
doubledoseàJ0etdose simple àJ14 etJ28), desréactions
localesontétéobservéeschez90à100 %des animaux
vaccinésaprès chaqueinjectionavec une surfacemoyenne de
2,6à4,2cm².Àlafin de la périoded’observation(14 à21jours
aprèsladernièreinjection),lataillemoyenne desréactions
étaitaumaximumde1,6cm².
Àpartl’hyperthermie, aucune réactiongénéralen’a été
observée etlescroissances n’étaientpasstatistiquement
différentes entre le lotvacciné etle lottémoin.
RÉSULTATS D’EFFICACITÉ
Essais en conditions expérimentales
chez lesmoutons [8]
Un essaiaétéentrepris en vaccinant17moutonsâgésde6
à15mois environ,avec lesvaccins:A(6ovins),B(6ovins),
etC(5ovins),selon le schémarecommandé parlefabricant
(1 à2injections à3semainesd’intervalle). Un lotde 6
moutonstémoins étaitinclusdans l’essai. Les23 moutons
ontétééprouvés, parvoie souscutanée, avec 4mldesangde
bovin (lui-même inoculé parvoie intraveineuse avec dusang
virémique),9à12semaines aprèslaoulesinjections vaccinales.
Chez5des 6moutonstémoins, descopiesdegénome viral
ontétédétectéespar RT-PCR en temps réel dans le sang dès
le 3ejouraprès l’épreuve. Le nombre de copies dugénome a
atteintunpic 10jours aprèsl’épreuve, etdugénome viral aété
détectépendanttouteladuréedelapériode d’observation(21
jours aprèsl’infection).Chezunseuldes 17moutonsvaccinés
(vaccinA), descopiesdegénome viral ontétédétectéesdans
le sang aprèsl’épreuve(Ct<32)etce,pendanttoutelapériode
d’observation. Ce mouton estd’ailleurs le seulchezlequel
aucunanticorps antiVP7etneutralisantn’aétédétectédans
sonsérumaprès vaccinationetavantépreuve, ce quilaisse
supposer quecemouton n’apas étécorrectementvacciné ou
quel’animal vacciné n’apas présentéderéponse immunitaire.
Aucune copie de génome viral n’aétémiseenévidence,après
épreuve, cheztousles autresmoutons vaccinésavec les3
vaccins A, B, C. Aucunsigne cliniquen’a étéobservéaprès
épreuvechezlesovinsvaccinés.
Bulletin épidémiologique N° 35/Hors-série/Spécial FCO-25

Essais terrain chez lesbovins[9]
96vachesgestantes, àdiversstades de gestationetprovenant
d’unélevagedevacheslaitièresindemnes d’infectionpar le
virusdelaFCO (sérotype 8) ontétérépartiesen2lotsde
tailleégale (48) de manièrealéatoire.Toutes lesvachesétaient
séronégatives en début d’essai. Un premierlotaétévacciné
àdeux reprises à28jours d’intervalle avec 1mld’unvaccin
expérimental bivalent(vaccinE)contenantle sérotype 8.
L’autre lotestresténon vacciné etaétéutilisécomme témoin.
Cinqmois aprèslapremièrevaccination, le troupeaus’est
infecténaturellement.Lasuspicioncliniqueaétéconfirmée
paranalysessérologiques etRT-PCR.
La quasi-totalitédes vachesdulottémoin aséroconvertiet
descopiesdugénome duvirusdelaFCO ontétédétectées
dans leursangpar RT-PCR.Aucune copiedugénome duvirus
de la FCOn’a étédétectée dans le sang desvachesvaccinées.
Survingt-quatre veaux nésdes vachesdulottémoin,10étaient
positifsautestde RT-PCR,dans lespremiersjours aprèsla
naissance, suggérantune infectiontransplacentaire.
Aucune copiedugénome viral n’aétédétectée chezles21
veaux nésdevachesvaccinées etdontle sang aétéanalysé
parRTPCR,dans lespremiersjours aprèslanaissance,pour
détecter une éventuelle virémie.
DISCUSSION
Lespremierstravaux publiéssurl’évaluationdes vaccins
utilisés contre la FCOsérotype 8sonttout àfaitintéressants
etcomplémentairesdes données collectéespar la pharma-
covigilance,tout aumoinspourles aspectsrelatifsàl’innocuité
de cesvaccins.
Auregard de l’innocuité, lesrésultatsexpérimentaux sont
conformesàceux attenduspourles vaccins àvirusinactivéet
adjuvés àsavoirdes réactions localespeuétendues etquelques
hyperthermiesd’intensitéfaibleetde courtedurée. Ceseffets
secondaires, nonsystématiques, variables etd’intensitéfaible,
sontsimilairesàceux quisontobservés lors d’utilisationdes
vaccins àvirusinactivéclassiques chezlesruminants.
Comme cela aétéévoquéenintroduction, la préventionde
la réplicationviralechezlesruminantsréceptifsestle facteur
cléquipermetde couperlecycled’infectionruminants
vecteurs ruminants. Or,les résultatsobservés avec les
différentsvaccins utilisés chezlesbovins, lesovinsetles
caprinssontconvergentsetprobants. Ilssemblentindiquer,
dans desconditions expérimentales sévères etchezdesbovins
dans une exploitation, qu’une vaccinationréaliséeenmilieu
indemneempêche la multiplicationduvirusaprès infection
expérimentaleounaturelle, etprotègecliniquementtantles
adultes quetrèsprobablementlesfœtus.
Il estimportantde souligner queces résultatsontétéobtenus
pardes équipes différentes même si lesessaisexpérimentaux
ontétéréalisésavec la mêmesouched’épreuve. En effet,les
résultatspeuventvarierselon la sensibilitédelatechnique
RT-PCR utilisée,lavirulencedelasouched’épreuve, l’intervalle
entre lesinjections vaccinalesetl’infectionvirale.
D’une manièregénérale, l’AMMapporteune garantie plus
complètequ’une ATUquidonne desgarantiesminimales
relatives essentiellementàlaqualitéetàl’innocuitéd’unvaccin
etce niveaude garantie doitégalementêtre pris en compte
dans une analyse bénéfice-risquedel’utilisationd’unvaccin.
Lesessaisexpérimentaux constituentla référencepour
l’évaluationdel’efficacitédevaccins etlesrésultatsnesont
pastotalementextrapolables aux conditions duterrain dans la
mesure oùd’autresfacteurs peuventinterférerdans ce dernier
cas: étatgénéraldes animaux conditionnantleurréponse,
présence d’une immunitépassiveàdes niveaux variables,
qualitédel’actevaccinal(conditions de l’injection),respect
de la chaîne dufroid, nombre d’animaux vaccinés/nombre
d’animaux réceptifsprésents(couverture vaccinale), efficience
desmoyens de contrôlesmis en œuvre pourévaluer le degré
de réalisationdes mesuresdécidées. De tousces facteurs,
vadépendrelesuccès d’une campagne de vaccination!
BIBLIOGRAPHIE
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26 -Bulletin épidémiologique N° 35/Hors-série/Spécial FCO

La FCOfut considérée en Francecomme une maladieexotique
jusqu’à la finduXXesiècle. De ce fait,aucunvaccincontre la
FCOn’avaitétéenregistré en France. Mais l’apparitiondecette
pathologie en Corseen2000 aamené l’Agencenationale du
médicamentvétérinaire (Anmv)àautoriser desvaccins sousun
régimespécial, l’autorisationtemporaire d’utilisation(ATU).En
effet,lorsquelasituationsanitaire l’exige, etlorsquelebénéfice
de la vaccinationl’emportesurles risques encourus, lesautorités
compétentes peuventautoriser rapidementla mise surlemarché
de vaccins,même si cesderniers ne répondentpasàtoutes les
exigences réglementairestellesquedécrites parl’arrêtédu
1 er septembre 2009.
C’estainsi quedes ATUontétédélivrées àdes vaccins,d’abord
vivants(en provenanced’Onderstepoort–AfriqueduSud) puis
inactivés, pourune utilisationàlafois surbovinsetovins: contre
le sérotype 2d’abord (BTVPURALSAP 2de Merial) puis contre
le sérotype 4(BTVPUR ALSAP4deMerial),etenfinunvaccin
contenantlesdeux sérotypes(BTVPUR ALSAP2-4 de Merial)
en mars 2006.Cedernieraétédéveloppé,probablementpour
faciliter la vaccinationsurleterrain.
La situationenmatière de FCOsemblaitstabilisée lorsque
le sérotype 8aémergé de façoninattendueaux Pays-Basen
2006,pouratteindrerapidementlespaysalentour. Malgrédes
délais de développementetde contrôle trèscourts, l’industrie
pharmaceutiqueapuproposer desvaccins inactivés contre le
sérotype 8dès décembre 2007 :des ATUontétédélivrées par
l’ANMV début janvier2008pourZULVAC8BOVIS de FortDodge
pourbovins;ontrapidementsuivides ATUpourZULVAC8OVIS
de FortDodge etSYVAZUL8deSyvapourovins, ainsiquepour
BTVPUR ALSAP8deMerialetBOVILISBTV 8d’Intervet,pourles
deux espèces àlafois.
Suiteàune conférenceorganisée parlaCommissioneuropéenne
le 16janvier2008àBruxelles, sixdossiers de vaccins contre la
FCOsérotype 8, dontcertains étaientdéjà autorisés en France
souslerégimedel’ATU,ontégalementétédéposésàl’Agence
européenne dumédicament(EMA), afin d’obtenir une autorisation
communautaire :l’intérêtd’une telle démarcherésidedans le
faitqueles vaccins ainsienregistréssontidentiques d’unpays
àl’autre de l’Unioneuropéenne,cequifacilitelamiseenœuvre
d’une prophylaxie vaccinale communautaire.LevaccinBTVPUR
ALSAP8aainsi obtenuune autorisationsouscirconstances
exceptionnelles en mars 2009, en applicationdes articles26(3)
de la Directive2001/82/EC et39(7)durèglement(EC) 726/2004,
quipermettentl’octroi d’une AMMcommunautaire assortie de
conditions spécifiques;ZULVAC 8BOVIS etZULVAC 8OVISsont
en passed’obtenir une autorisationsimilaire dèslafin de l’année
2009;desdonnéessupplémentairessontencoreattendues pour
lesautresvaccins.
Cependant,dufaitde l’obtentiond’une autorisationdemisesurle
marché communautaire pourl’undes vaccins (BTVPURALSAP 8),
lesautorisations temporairesdélivrées en Francepourlesérotype
8nepouvaientêtre maintenues, en applicationdel’article L.5141-
10duCode de la santépublique. Ellesontdoncétéretirées à
la findelacampagne vaccinale de l’été2009. Ceci permetde
comprendre pourquoi certains vaccins peuventdisparaître du
marché,momentanémentoudéfinitivement,sans quecelamette
en cause leurinnocuitéouefficacité.
Àpeineles vaccins contre le sérotype 8étaient-ils disponiblesque
le sérotype 1estapparu,d’aborddans la péninsule ibérique, puis
le suddelaFranceen2007,poursepropager rapidementdans
le quartsud-ouestduterritoire.L’industriepharmaceutiqueaalors
travailléàdévelopper desvaccins inactivés contre ce nouveau
sérotype.Des ATUontétédélivrées, une àcinqsemainesaprès
le dépôtdesdossiers correspondants, pourZULVAC1BOVINS
de FortDodge (pourbovins),ZULVAC1OVINS de FortDodge et
SYVAZUL1deSyva(pourovins),BLUEVAC 1deCZV etBTVPUR
ALSAP1deMerial(pourles deux espèces).
Lesautorisations n’ontétédélivrées qu’à desvaccins inactivés.
Car même si la délivranced’une AMMd’unvaccincontre la
FCOpourraitréglementairementconcerner unvaccinvivant,
génétiquementmodifié ouencoresous-unitaire, la nature même
de cesvaccins rend la démonstrationdel’innocuitébeaucoupplus
longueetdélicate, eten conséquenceinadaptée aux situations
d’urgence.
En outre,depuis 2007,tousles vaccins contre la FCOautorisés
l’ontétésouslerégimedel’ATU.Toutefois,les données de
pharmacovigilancerecueilliesauprès desvétérinairessurles
deux campagnesdevaccinationindiquentque, comparativement
aunombrededoses distribuées(plusdecentmillions), peu
d’effetsindésirables ontétéobservés.Eneffet,alors même
queces acteurs de terrain ontétésensibilisés àl’importance
de la pharmacovigilance, se traduisantparune augmentation
significativedunombrededéclarations concernantlesbovins
etlesovinsrecensées àl’Anmv(multipliéespar 5en2008
parrapportaux annéesprécédentes), environunmillier de
déclarations d’effetsindésirables ontétéreçues parl’ANMV,
soitunratio de 1animal sur10000 susceptible de réagir suiteà
l’administrationd’unvaccincontre la FCO.
L’apparitiondedifférentssérotypesenEurope aconduit
l’industriepharmaceutiqueàtravailler audéveloppementde
vaccins contre la FCOcontenantd’emblée plusieurs sérotypes
dans le but de simplifier leurusage.Une ligne directrice facilitant
le dépôtde telsdossiers (dossiers dits«multi-souches ») esten
cours d’élaborationauniveaueuropéen,demanière àassurerun
compromissatisfaisantentre lescontraintes de développement
de telsvaccins d’une part,etla démonstrationdeleurinnocuité
etefficacitéd’autre part.
En effet,l’évolutiondelarépartitionmondialedelaFCO ne
permetpasd’exclure quelaFrancesoittouchée pard’autres
sérotypes:des24actuellementrépertoriés, lessérotypes6,9et
16sévissentdéjà en Europe,parfois ànos portes;l’intensification
deséchangescommerciaux etle réchauffementclimatique
constituentégalementdesfacteurs de risqueimportants
favorisantl’introductionsurleterritoiredenouveaux sérotypes.
Même si l’industriepharmaceutiquevaprobablementpouvoir
répondreàlademande,ledéveloppement,lafabricationet
l’enregistrementde vaccins contre d’autressérotypesconstituent
undéfifinancier, scientifique, techniqueetréglementaire majeur
pourtousles acteurs en matière de FCO.
Jean-ClaudeRouby
Afssa, Agence nationale du médicamentvétérinaire,Fougères
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