Maladies à polyglutamines : chorée de Huntington et Ataxies

Page 1 sur 12
Génétique, Didier DEVYS Raphaëlle
MEYER
Cours du 11.10.2012 de 16h30 à 18h30
Maladies à polyglutamines : chorée de Huntington et
Ataxies dominantes
Mécanismes moléculaires des maladies neurodégénératives par expansions
de polyglutamines
Les maladie neurodégénératives par expansions de polyglutamines sont des pathologies
caractérisées par des mutations particulières : des expansions instables de triplets
nucléotides
On en distingue 2 types :
Expansions dans les séquences non codantes :
Syndrome de l’X fragile (retard mental)
Expansions de triplets nucléotides CGG dans la région 5’ UTR (région avant le
codon initiateur AUG)
5 à 50 répétitions chez l'individu normal
Conséquences variables de 50 à 200 répétitions
Pathologie pour plus de 200 répétitions
Conséquences de la mutation : abolition de la transcription du gène
Ataxie de Friedreich
Répétition de GAA dans l’intron d’un gène entraînant une réduction du transcrit
et donc perte de fonction partielle du gène portant cette mutation
Dystrophie myotonique ou maladie de Steinert
Expansions CTG dans la région 3’ UTR (en aval du codon STOP mais avant en
amont terminaison de la traduction (la séquence est transcrite mais pas
traduite)) d'où une accumulation des ARNm qui lie des protéines liant ces
séquences de la région 3' UTR. Ces protéines liant CUG sont donc « trappées »
Répétition de trinucléotides dans la séquence codante
Répétition de CAG (triplet qui code pour la glutamine) d'où répétition de glutamine dans la
protéine
5 à 35 répétitions chez l'individu normal
Page 2 sur 12
En cas de pathologie la taille des expansions reste modérée : classiquement jusqu’à 100
triplets CAG
On parle de maladies neurodégénératives par expansion polyglutamines
Maladie de Huntington
La plus fréquente maladies neurodégénératives par expansion polyglutamines
Expansion dans le gène de la protéine huntingtine
Transmission autosomique dominante
Syndrome de Kennedy
Transmission récessive liée à l’X
Syndrome DRPLA (extrêmement rare)
Ataxies spin-cérébelleuses dominantes
De plusieurs types
Pour information :
Maladie de Huntington
Transmission autosomique dominante
Débute chez l’adulte vers 30-40 ans en général. Il existe également des formes
juvéniles qui se déclarent avant 20ans, ces formes concernent 10% des patients.
Évolution progressive
Pas de traitement donc létal à terme
Neurodégénérescence dans le striatum cérébral (a la base du cerveau, constitué
du noyau caudé et du putamen) qui joue un rôle important dans le contrôle des
mouvements volontaires
Au début de l’atteinte mort neuronale striatum prédominante
Plus tard on voit une expansions à d’autres systèmes neuronaux
Symptômes
Page 3 sur 12
Mouvement involontaires spontanés touchant toutes les parties du corps, de
plus en plus important en amplitude et en territoires concernés au fur & à
mesure de l'évolution de la maladie. Ce sont des mouvements de type
choréique, d'où le nom de chorée de Huntington
Troubles psychiatriques : dépression ou apathie sévère
Pertes des fonctions cognitives
A terme les patients sont donc déments et grabataires.
Arbre généalogique de la famille qui a permis d’identifier le gène, typique d'une
transmission autosomique dominante (prévalence équivalente dans les deux sexes, une
chance sur deux de transmettre la pathologie à sa descendance) :
Maladie à déclaration tardive, le patient a donc souvent déjà eu des enfants lui-même
lorsqu'il se découvre malade.
Génétique moléculaire
Travail de liaison génétique : On s'est demandé quels sont les chromosome et loci
affectés, quel est le gène muté et on a cherché à identifier la mutation.
Tous les patients ont la même mutation : une expansion instable de triplets CAG dans le
gène HTT de la protéine huntingtin.
- Individus normaux : < 35 CAG
Chez les patients non pathologiques 99% ont 10 à 29 CAG ; 1% ont de grands allèles
normaux : 30-35 CAG. Pour ceux-ci il existe un risque d’apparition d’allèle pathologique
sur la descendance par instabilité. Ce risque est accru sur une transmission paternelle.
- Patients : 36-100 CAG
(exceptionnellement plus)
36-39 CAG : pénétrance incomplète,
âge de déclaration plus tardif
Corrélation entre la sévérité de la
maladie et la taille de l’expansion CAG
Courbe de corrélation entre le nombre
Page 4 sur 12
de triplets CAG & l'âge d’apparition de la maladie
La majorité des patients ont des expansions de petite taille
Au delà de 60 triplets : formes graves juvéniles de la pathologie
Expansion instable lors de la transmission = possibilité de modification de la taille de
l’expansion lors des transmissions
Le plus souvent ces instabilité mènent à une augmentation du nombre de répétitions, une
diminution étant beaucoup plus rare
Biais paternel : augmentation de l’instabilité sur les cellules germinales mâles. De la
l'instabilité est surtout importante sur la transmission paternelle
Cause inconnue de l’instabilité, probablement phénomènes lors de la spermatogenèse
Expérience : comparaison de la taille de la répétition dans les leucocytes (référence) &
dans le sperme. Selon les individus, hétérogénéité importante dans le nombre de CAG
dans les cellules germinales.
Phénomène d’anticipation : la sévérité de la maladie a tendance à augmenter au fur &
à mesure des générations successives (encore une fois instabilité +++ sur transmission
paternelle)
Diagnostic direct : amplification de la répétition CAG par PCR fluorescence
On désigne des amorces de part et d’autre de la répétition.
Mesure de la taille des répétitions par un séquenceur d’ADN = analyseur de
fragments
Pas de mutation : exclusion de la suspicion de Huntington
Utilisation :
Diagnostic de validation dans une famille à risque
Diagnostic pré-natal (DPN) : recherche de la mutation sur les villosités choriales
ou les amiocytes. Lorsque un parent est malade ou diagnostiqué en analyse
pré-symptomatique
Diagnostic pré-implantatoire (DPI) : pour un couple à risque, analyse sur une
cellule d'embryon obtenu par FIV, avant implantation dans l'utérus de la mère
MAIS le plus souvent réalisé par diagnostic indirect d'exclusion
Diagnostic pré-symptomatique : uniquement chez les personnes majeures, sous
conditions : rencontre avec un psychiatre, un généticien et un neurologue.
La majorité du temps ce diagnostic est réalisé sur une personne à risque qui
souhaite avoir des enfants dans l'optique d'un DPN ou d'un DPI. Comme il
n'existe pas de traitement le diagnostic en dehors de ces conditions n'a pas
vraiment d’intérêt.
Diagnostic indirect d’exclusion
Par des marqueurs polymorphiques situés à proximité du gène HTT
Réalisé dans le cadre d'un DPI pour des couples avec un arbre généalogique à risque,
pour être sûr que l'enfant soit normal sans pour autant connaître le statut du parent qui
Page 5 sur 12
pourrait être en phase pré-symptomatique (car si on analyse par PCR et que l'on a un
diagnostic positif sur le fœtus, on sait que le parent est nécessairement atteint, alors qu'il
ne veut pas forcément avoir cette information).
Partons d'un exemple où l'on connaît le statut génétique des membres de la famille
Femme vectrice, sœur atteinte,
transmission par le père.
On utilise des marqueurs
informatifs
On voit que le chromosome avec
l'allèle à l’état 2 porte la mutation
pathologiques
L'étude et réalisée jusqu'au niveau
des grands parents de l'embryon à
implanter
Mise en pratique :
On ne connaît pas le statut de la
mère
On repère les marqueurs informatifs
du chromosome responsable de la
transmission (grand père des
embryons)
Le chromosome qui vient de la
grand-mère n’est pas malade, donc
implantation uniquement des
embryons qui porte le chromosome
d’origine grand-maternelle, le grand-
paternel ayant un risque de
Huntington.
Principes de base du diagnostic indirect d’exclusion :
Basé sur l’identification des allèles du grand-parent atteint
Élimination des embryons possédant un des allèles du grand-parent atteint
1 / 12 100%
La catégorie de ce document est-elle correcte?
Merci pour votre participation!

Faire une suggestion

Avez-vous trouvé des erreurs dans linterface ou les textes ? Ou savez-vous comment améliorer linterface utilisateur de StudyLib ? Nhésitez pas à envoyer vos suggestions. Cest très important pour nous !