SOMMAIRE

A
AS SS SO OC CA AT TI IO ON N D DE ES S P PR RA AT TI IC CI IE EN NS S D DE E G GE EN NE ET TI IQ QU UE E M MO OL LE EC CU UL LA AI IR RE E ( (A AN NP PG GM M) )
ANEMIES GENETIQUES RARES
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Référence : ANPGM_ 091 Numéro de version : 1.0
Date de Création : 03/01/2012
Date de validation en assemblée plénière: 12/03/2012
Date de la remise à jour :
Motif :
Validation :
Nom
Hôpital
Date
Rédacteur(s)
Dr Caroline Kannengiesser
Pr Bernard Grandchamp
(Réseau français du globule
rouge et U773).
Carole Beaumont
INSERM U773, Equipe "Fer et
Synthèse d'Hème: génétique,
physiologie et pathologie" :
Hôpital Bichat
03/01/2012
Vérificateur(s)
Réseau français du globule
rouge :
Jacques ROCHETTE et Estelle
CADET
Serge PISSARD
Philippe LACAN, Philippe JOLY
et Alain FRANCINA
Véronique PICARD
Muriel GIANSILY-BLAIZOT et
Patricia MARTINEZ
Nathalie COUQUE et Lydie DA
COSTA
CHU d’Amiens
Hôpital Henri-Mondor – Créteil
CHU Lyon
Hôpital Bicêtre - Paris – APHP
CHU Montpellier
Hôpital Robert-Debré
Approbateur(s)
Bureau ANPGM :
Michel GOOSSENS
Marc DEPLECH
Michel VIDAUD
Hôpital Henri Mondor-APHP
Hôpital Cochin-APHP
Hôpital Cochin-APHP
12/03/2012

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SOMMAIRE
I Rappels sur la pathologie p.3
Références bibliographiques p.11
II Pré requis pour l’analyse génétique p.12
III Arbre décisionnel pour l’analyse génétique
1. Anémies sidéroblastiques p.13-14
2. Anémies non sidéroblastiques p.15
IV Liste des laboratoires p.16
Annexes : fiches de renseignements cliniques à remplir par le demandeur
Annexe 1 : questionnaire anémies sidéroblastiques p.17-18
Annexe 2 : questionnaire anémies ferriprives p.19-20
Annexe 3 : porphyrines p.21

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I. Rappels sur la pathologie
Anémies microcytaires rares liées à des anomalies du métabolisme du fer.
A. Introduction
Les anémies microcytaires, caractérisées par un volume globulaire moyen (VGM) inférieur à 80fL,
résultent généralement d’une anomalie de synthèse de l’hémoglobine. Les formes les plus habituelles
sont dues à une carence en fer alimentaire et touchent une partie importante de la population mondiale,
particulièrement dans les pays en voie de développement. A coté de ces formes fréquentes qui relèvent
d’une supplémentation en fer, il existe des formes beaucoup plus rares d’origine génétique. Certaines
sont relativement bien connues: les thalassémies, d’autres beaucoup plus rares et de découverte plus
récente, sont dues à des anomalies de l’absorption ou de l’utilisation du fer. Leur diagnostic ne doit
donc être envisagé qu’après exclusion des causes les plus communes d’anémies microcytaires.
La notion de maladie « familiale » est retrouvée de façon très inconstante du fait du mode de
transmission dans les formes récessives et de la petite taille de beaucoup de familles. Dans un nombre
de cas croissant, l’analyse des gènes en cause peut confirmer et préciser le diagnostic et participer à
une prise en charge adaptée. Par ailleurs, ces anomalies rares confirment le rôle fonctionnel de gènes
récemment identifiés et codant des protéines impliquées dans le métabolisme du fer. Ces anomalies
soulignent également les liens qui existent entre synthèse d’hème et métabolisme du fer. Nous
distinguerons deux groupes de maladies selon qu’il existe ou non une accumulation de fer dans les
érythroblastes : anémies sidéroblastiques et non sidéroblastiques (Table 1).
Le numéro OMIM indiqué pour les maladies dans le paragraphe décrivant chaque maladie correspond
au numéro dans la base de données OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) consultable sur
internet : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim.

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Table 1 : caractéristiques des anémies microcytaires rares
ANEMIES
Sidéroblastiques non syndromiques
Non sidéroblastiques
STEAP3
Gène en cause
ALAS2
SLC25A38
GLRX5
TF
CP
DMT1
TMPRSS6
STEAP3
Mode de transmission
XR
AR
AR
AR
AR
AR
AR
AR
Fonction de la protéine
Synthèse de
l’hème
Synthèse de
l’hème
Synthèse des
centres
fer-soufre
Transport du
fer plasmatique
Oxydation du fer
Transport
membranaire du
fer
Régulation
de
l’hepcidine
Oxydo reductase
Fer sérique et
saturation de la
transferrine
Augmenté
Augmenté
Augmenté
Diminué
Absence de
transferrine
Diminué
Très augmenté
Très
diminué
Augmenté
Ferritine
Augmentée
Augmentée
Augmentée
Augmentée
Augmentée
Normale ou
augmentée
Normale ou
diminuée
Augmentée
Surcharge
parenchymateuse
++ à +++
+++
++
+++
+++ (foie, SNC)
++ (foie)
-
++
Traitement
Pyridoxine
Transfusion
Greffe de
moelle
Transfusion
Greffe de
moelle
Chélateur du
fer
Transferrine/
plasma frais
Céruloplasmine/
plasma frais
Erythropoïétine
Fer IV
Transfusion
Erythropoïétine

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B. Les anémies sidéroblastiques (voir 1 pour revue)
Il s’agit d’un groupe hétérogène de maladies défini par la présence de sidéroblastes en
couronne dans la moelle osseuse. Lorsqu’il existe un trouble de la synthèse de la protoporphyrine,
précurseur direct de l’hème, le fer s’accumule dans les mitochondries et une coloration spécifique du
fer sur le myélogramme (coloration de Perls) permet de voir des dépôts de fer périnucléaires dans les
érythroblastes, caractéristiques des sidéroblastes en anneau (ring sideroblasts). A coté des formes
acquises, probablement les plus fréquentes (syndrome myélodysplasique, carence en pyridoxine,
causes toxiques), il existe des formes congénitales d’origine génétique qui sont soit isolées, soit
syndromiques.
B.1 Formes syndromiques
Les formes syndromiques traduisent le plus souvent un dysfonctionnement mitochondrial
consécutif à des anomalies de l’ADN mitochondrial ou à des mutations récessives de gènes
nucléaires codant des protéines mitochondriales. Il est à noter que l’anémie peut être normocytaire,
microcytaire ou macrocytaire. Ces formes syndromiques peuvent associer des anomalies de
développement, des défauts neurosensoriels, un diabète, une myopathie. Dans tous les cas, excepté
l’anémie sidéroblastique et ataxie liée à l’X, il existe des signes de cytopathie mitochondriale avec une
élévation du rapport lactate/pyruvate sanguin.
B.2 Formes non syndromiques
B.2.1 Anémie sidéroblastique congénitale liée à l’X (OMIM #300751).
Parmi les formes d’anémie sidéroblastique congénitale non syndromique, la forme la mieux connue
est transmise sur le mode récessif lié à l’X et implique des mutations du gène ALAS2 qui code
l’isoforme érythroïde-spécifique de la première enzyme de synthèse de l’hème, l’acide delta
aminolevulinique (ALA) synthase. En accord avec la localisation sur le chromosome X du gène
ALAS2, les sujets atteints sont le plus souvent des garçons tandis que les filles atteintes présentent
toutes un biais d’inactivation du chromosome X. Une quarantaine de mutations, pour la plupart
privées, ont été décrites à ce jour (http://www.hgmd.cf.ac.uk). Le degré d’anémie ainsi que l’âge de
découverte sont très variables. Environ 2/3 des patients sont sensibles au traitement par la pyridoxine
(précurseur du phosphate de pyridoxal qui est le coenzyme de l’ALAS2). La constitution d’une
surcharge en fer, même en l’absence de transfusions, est pratiquement constante et représente une
complication importante nécessitant le traitement par des chélateurs du fer. Il semble d’ailleurs que la