auto-immunité - Cours de DCEM1 2010/2011 à Amiens

Immunologie – Pr. Kaïs Lassoued
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011.
TOLERANCE AUTO-IMMUNITE
I. Réponse immunitaire – auto-immunité
- Le système immunitaire : ensemble des mécanismes cellulaires et moléculaires capables de
répondre de manière collective et coordonnée à l’introduction d’une substance étrangère dans
l’organisme.
- Auto-immunité : réponse de l’immunité ADAPTATIVE contre les antigènes du soi (aussi appelés
auto-antigènes). Les LB ou LT qui reconnaissent des auto-antigènes sont dis auto-réactifs.
- A distinguer des maladies auto-immunes.
- L’auto-immunité est un processus physiologique. Production quotidienne de lymphocytes B et T
auto-réactifs. Réarrangement au « hasard », antigène-indépendants, des segments V D et J (+
autres mécanismes de la diversité des anticorps) peuvent générer des BCR et des TCR auto-
réactifs.
- Comment empêcher le développement des LT et LB auto-réactifs : phénomène de tolérance.
II. Tolérance
- Définition : absence de réponse immunitaire humorale ou cellulaire à un antigène donné (tel
qu’il soit, en effet de manière artificielle on peut induire une tolérance à un antigène étranger).
- But physiologique :
o Eviter une réponse immunitaire contre les antigènes du soi.
o Grossesse (éviter le rejet de l’embryon/fœtus).
- En pathologie :
o Rupture de tolérance : maladie auto-immune.
o Tolérance inappropriée : absence de réponse vis-à-vis d’un antigène. Même si réponse
immunitaire excellente face aux autres antigènes étranger.
- Pour éviter le rejet de greffe on induit une immunosuppression (susceptibilité aux infections et à
certaines tumeurs), progrès possible.

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1. Lymphocyte T
- Rappel : coopération entre LT et CPA.
o LT reconnait peptide associé CMH (T CD4 associé au CMH II, T CD8 associé au CMH I).
o Cette reconnaissance n’est pas suffisante pour activer le LT : il faut d’autres signaux pour
l’activer (le co-signal le plus important : celui délivré par les molécules CD80/CD86
produit par CPA réagit avec récepteur CD28 à la surface du LT exprimé
constitutionnellement).
a. Tolérance T centrale
- Dans le thymus arrive des LT indifférencié et prend le nom de thymocyte. Dans le thymus ces
cellules rencontrent un environnement favorable pour leur différenciation.
- Cet environnement du thymus comprend des cellules épithéliales qui peuvent se regrouper en
corpuscule de Hassal qui présentent des auto-antigènes.
- Ces auto-antigènes peuvent être produit par n’importe quelle autre cellule de l’organisme
(exemple : l’actine, la tubuline, etc.).
- Sous le contrôle du gène R il y a production par ces d’un certains nombre de molécule (entre 200
et 300) exprimé de manière ectopique (pas exprimé à ce niveau là en principe, mais dans les
tissus périphérique, ex : insuline, thyroglobuline, AG rétinien, AG SNC, etc.). Cela a pour but de
les présenter aux thymocytes et leur apprendre à reconnaitre des antigènes du soit.
- Les thymocytes peuvent aussi êtres en contact des auto-antigènes importés de la périphérie par
les cellules dendritiques ou les macrophages.
- Trois cas de cellules qui sont fonction de l’avidité entre peptide-CMH et TCR :
o Forte avidité : cellules dangereuses donc qui meurt par apoptose. Appelé phénomène de
délétion clonale.
o Avidité modérée : pas d’apoptose mais mis en anergie (état silencieux). Il pourra
rencontrer l’auto-antigène quand il sera libéré mais cela ne l’activera pas et il ne pourra
donc pas s’attaquer aux cellules du soi.
o Avidité faible : survie.

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b. Tolérance T périphérique
- Le thymocyte qui passe en périphérie est mis dans un état de tolérance par différent
mécanisme :
o L’auto-antigène sous forme de peptide lui sera présenté par la CPA
o Si forte avidité : apoptose  phénomène de délétion clonale.
o Si avidité faible ou modérée : anergie.
o Mécanisme passif d’ignorance immune. Une cellule X en périphérie (exemple : pancréas,
muscles, etc.) exprime à leur surface que des molécules de CMH I. Donc seul les LT CD8+
sont capables d’interagir avec ces cellules. Interaction entre le LT et la cellule mais
absence de co-stimulation (la cellule X n’a pas les mécanismes de co-stimulation de LT)
donc pas d’activation. Le LT repart, comme il ne peut être activé il ne pourra pas détruire
la cellule X.

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2. Lymphocyte B
- Les lymphocytes B sont de deux types :
o LB1.
o LB2.
- B1 : chez la souris LB1 sont facilement identifiable dans les séreuses.
o Capable d’auto-renouvellement (pas besoin de reconnaitre un antigène donné pour
proliférer).
o Elles expriment typiquement des IgM de faible affinité : interaction lâche, elle peut
interagir avec plusieurs antigènes en même temps  poly-spécifique. Parmi les AG que
cet IgM est en mesure de reconnaitre, du fait du hasard, certains sont des auto-antigènes
(mais non dangereuse car faible affinité).
- B1 sister.
o Propriété d’auto-renouvellement.
o Poly-spécifique.
o Pas CD5 à la surface.
- Chez l’homme les LB1 :
o Exprime souvent CD5 mais pas toujours.
o 20% des LB circulant.
o Ce sont des LB qui n’expriment pas que des IgM, ça peut être aussi des IgG.
o Poly-spécifique – Poly-réactif.
o Les LB1 sont responsable de la production d’auto-anticorps naturels : on a tous à tout
moment des auto-AC naturels qui ne sont pas dangereux car reconnaissent des auto-
antigènes de faible affinité. Reconnaissent site actif des auto-antigènes, ces auto-
antigènes sont souvent très conservés entre les espèces.
- La tolérance du LB se fait à deux niveaux :
o Dans le compartiment central.
o Dans le compartiment t périphérique.
a. Tolérance B centrale (moelle osseuse)
- Lymphocytes pro-B  lymphocyte pré-B (récepteur en surface)  lymphocyte B immature 
lymphocyte B mature qui lui passe en périphérique.
- Un processus de sélection par les auto-antigènes a lieu déjà au niveau des lymphocytes pré-B
(mais on n’en parlera pas).
- Les LB immature ont une IgM en surface BCR dont les caractéristiques fonctionnels sont
particulières : si contact avec antigène au lieu d’induire activation ça induit l’apoptose.
- Dans la moelle osseuse, le LB immature ne rencontre pas d’antigène étranger dans la moelle
osseuse, il ne rencontre donc que des auto-AG.
- Petite échappatoire : lymphocyte qui continue à exprimer les gènes RAG et autres enzymes qui
interviennent dans le réarrangement et diversité des immunoglobulines. Si le gène RAG a le
temps d’agir rapidement il peut sauver le LB de la mort par apoptose s’il réarrange le locus de la
chaine légère (perte de l’auto-réactivité) : édition.

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b. Tolérance B périphérique
- La rencontre avec l’auto-antigène est à l’origine
o Délétion clonale.
o Anergie (désensibilisation).
- Dépend du type d’antigène : antigène multivalent (plusieurs épitopes répétitifs) qui agit avec
plusieurs centaines de BCR en surface. Le fait de cette agrégation massive à plusieurs BCR en
surface, cela au lieu d’induire une activation du LB, ça induit une apoptose.
- Organes lymphoïdes secondaires/centres germinatifs :
o LB mature qui arrive de la périphérie rencontre un follicule primaire et une variété de LT
appelé LT folliculaire (corticale) et des cellules dendritiques.
o Entre la corticale et le follicule primaire on retrouve la zone marginale.