I. Réponses mémoires - Cours de DCEM1 2010/2011 à Amiens
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Immunologie - Vincent Fuentes. ASPECT DYNAMIQUE DE LA REPONSE IMMUNITAIRE - La réponse immunitaire est spécifique et possède une mémoire. o Lorsqu’on introduit un antigène dans l’organisme, le système immunitaire répond à cet antigène de manière spécifique. o La réponse primaire à l’antigène se fait en 15 jours à 3 semaines. o Lorsque l’antigène est à nouveau introduit dans l’organisme : la réponse est beaucoup plus rapide est intense. C’est ça qui définit la mémoire du système immunitaire. Localement il y a une réponse plus rapide (48h) et une inflammation locale beaucoup plus importante (médiation cellulaire due à une hypersensibilité). - Production d’anticorps après immunisation (pour les antigènes T-dépendant): o Lorsqu’on introduit l’antigène pour la première fois il y aune production d’anticorps au 810ème jour. Ce sont des anticorps IgM qui montent à un sommet pour diminuer et disparaitre au bout de 3 mois. o Quelques jours après l’apparition des IgM, des anticorps IgG sont produits. Le taux d’IgG ne diminue pas et reste présent pendant longtemps (persistance pendant plusieurs années). o Lorsqu’on réintroduit l’antigène après 1an, il n’y a que des IgG qui permettent de lutter contre l’antigène. - Les sensibilités des tests sont différentes : o ELISA très sensible (ordre du picogramme) : possibilité de détecter les anticorps au tout début de la réponse immunitaire. o Agglutination peu sensible (ordre du microgramme). Pour les antigènes T-indépendant il n’y aura uniquement une production d’anticorps IgM (la mémoire n’est donc pas conservée). - Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie - Vincent Fuentes. I. Réponses mémoires - - Lorsque l’antigène est en contact avec plusieurs BCR des lymphocytes B, ne seront stimulés que les LB dont le BCR est capable de reconnaitre l’antigène. Ces LB sont activés par une double signalisation (T-helper + ...) cela permet la transformation en lymphoblaste. Le lymphoblaste est capable de se multiplier et de produire 10 mitoses (donc amplification de 1010 cellules). Cette amplification dure un certains temps. Pendant ces mitoses un certaines nombres d’événements se produisent : o Il y a possibilité d’une commutation isotypique : le LB naïf exprime un BCR avec chaine lourde μ alors que le LB et les plasmocytes exprimeront une chaine lourde γ. o Une grande partie des LB deviendront des plasmocytes (sécrètent les anticorps). o Une petite partie des LB deviendront des LB mémoire. o Ils subissent des hyper-mutations somatiques qui augmentent l’affinité du BCR à l’antigène. o Ils ont une longue durée de vie (peuvent persister toute la vie de l’individu). Cette durée de vie est indépendante de la présence ou non de l’antigène. Le LT naïf reconnait l’antigène (présenté par le CMH) par son TCR. o Il entre en transformation lymphoblastique et se multiplie. o Différence avec le LB, les lymphoblastes après cette redeviennent des lymphocytes T : o Lymphocyte T effecteur pour une grande partie (agissent directement sur l’antigène). o Une petite partie deviennent des lymphocytes T mémoire (qui contrairement aux LB mémoire n’ont pas une d’hyper-mutation somatique). o Il ne peut pas avoir une hyper-mutation somatique car cela changerai l’affinité du TCR et il serait capable de reconnaitre le CMH du soit ce qui déclencherait une réponse autoimmune. o S’il n’y a pas de contact avec l’antigène pendant longtemps la LT-mémoire est perdue. o Cette réponse est efficace en 48h. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie - Vincent Fuentes. II. Différence entre réponse immunitaire adaptative (RIS) et innée (RINS) - - - - Un agent infectieux qui entre dans l’organisme se heurte d’abord aux barrières naturelles : o La peau : empêche en permanence les antigènes de pénétré. o L’acidité gastrique d’un pH 0 à 2 qui tue les bactéries. NB : quand le pH gastrique est normal, le vibrion gastrique ne passe pas la barrière. Cependant quand le pH gastrique diminue (dénutrition ou pansement gastrique) le vibrion cholérique peut la traverser. o Mucus bronchique et les cellules ciliées qui font remonter ce mucus (on l’aval et subit l’acidité gastrique). Si l’agent infectieux réussit à passer ces barrières, il entre alors en contact avec la réponse nonspécifique (RINS) innée : o Les éléments figurés : les cellules capables de phagocyter cet agent infectieux. o Les facteurs solubles : dont un essentiel appelé le complément. Le complément est activé par l’agent infectieux de manière non-spécifique (par voie alterne ou par la voie du mannose). Le complément et les cellules phagocytaires sont à l’origine de la RINS : o Cette RINS est immédiate. o Les polynucléaires libèrent les enzymes lysosomiaux. o Elle est non ciblée sur l’agent infectieux donc moins efficace. o Permet l’opsonisation ou entraine une lyse. o Déclenchement d’une réponse inflammatoire dont l’effet essentiel est d’augmenté la réponse immunitaire innée (boucle d’amplification). o Initiation d’une réponse immunitaire spécifique. La réponse immunitaire spécifique : o Elle est plus lente à apparaitre. o Efficace contre les toxines, dans la neutralisation des virus (tant qu’il n’a pas pénétré dans une cellule). o Peu efficace contre les virus : l’anticorps ne le tue mais ne fait que le neutraliser. o Les lymphocytes T sont plus efficaces dans la neutralisation des virus, mais une fois qu’ils sont rentrés dans la cellule cible ils ne peuvent plus l’atteindre. o Les lymphocytes T cytotoxiques doivent alors détruire la cellule. o Anticorps pas efficace sur les bactéries et les parasites mais la RIS peu collaborer système immunitaire non-spécifique (RINS ciblée): Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie - Vincent Fuentes. o o o o Exemple : anticorps IgG se fixe à une bactérie, l’IgG se fixe au complément. Le complément peut alors se fixer à la bactérie et la détruire (lyse). Facilite la lyse. Facilite l’opsonisation. ADCC. III. Circulation des cellules lors de la réponse immunitaire - - Derrière la barrière épithéliale on retrouve un tissu conjonctif contenant : o Des macrophages. o Des mastocytes. o Du complément. o Des cellules dendritiques. o Des capillaires sanguins et lymphatiques. o Et à proximité des organes lymphoïdes secondaires : o MALT pour les muqueuses tels que BALT (bronches) et GALT (intestin). o Des ganglions pour la peau. L’antigène pénètre et rencontre les acteurs de la RINS : o Macrophages. o Complément. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie - Vincent Fuentes. - - Cette dernière entraine une inflammation qui permet le recrutement de cellules circulantes (monocytes, polynucléaires, lymphocytes) qui par diapédèse gagnent le site infectieux. Ces cellules (résidantes ou recrutées) entrent en contact avec l’antigène et essayent de le détruire. Une réponse adaptative et spécifique est initiée par les cellules phagocytaires qui ont digérés l’agent infectieux : o La cellule phagocytaire après avoir digérer l’agent infectieux devient une CPA et migre vers l’organe lymphoïde secondaire (MALT ou ganglion) le plus proche : ecotaxie. o Dans cet organe lymphoïde secondaire one trouvent aussi des lymphocytes B et L naïfs. o A l’intérieur de cet organe lymphoïde secondaire se fait une réponse adaptative avec production d’anticorps et une réponse à médiation cellulaire. o Il y a la transformation lymphoblastique, la prolifération des lymphoblastes, et différenciation en : les lymphocytes T effecteurs - T mémoires - B mémoire et de plasmocytes sortent du ganglion. o Pour la réponse immunitaire ce sont les anticorps et les T-effecteur. o Une partie des lymphoblastes deviennent des LB et LT mémoires qui peuvent : o Circuler. o Gagner d’autres organes lymphoïdes ce qui permettra la réponse immunitaire secondaire. IV.Adressage - La localisation dans les organes lymphoïdes secondaires et les lieux d’infection ne se fait pas au hasard mais grâce à un adressage. Cet adressage se fait grâce à deux moyens : o Grâce aux molécules d’adhésion appelées (communication cellulaire) : o Les sélectines qui sont des leptines : protéines qui reconnaissent spécifiquement certains sucres, il existe trois types A B et C (ici type C). o Les intégrines qui sont constituées de deux chaines : une chaine α et une chaine β. A la surface des cellules elles peuvent exister sous deux formes : active (grâce à signal venant de la cellule) et inactive. o Grâce aux chimiokines (communication à distance): la cellule qui possède le récepteur se dirige vers la cellule qui produit ces chimiokines où la concentration de ces dernières est la plus importante (effet chimiotactique). Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie - Vincent Fuentes. 1. Recrutement au niveau du site inflammatoire - - - - La cellule endothéliale du capillaire du site infectieux a un rôle important dans le recrutement. Ces cellules endothéliales expriment à leur surface des molécules reconnues par les sélectines. L’agent pathogène déclenche une réponse inflammatoire qui a pour effet d’augmenter localement l’expression de ces molécules (plus on s’éloigne du site, moins ces molécules seront exprimé, à distance elles sont exprimées à taux basal). L’inflammation entraine une vasodilatation donc un ralentissement du débit (car augmentation de diamètre) : les cellules immunitaires se marginalisent et entrent en contact avec les cellules endothéliales. L’adhésion entre une sélectine (cellule circulante) et son récepteur (cellule endothéliale) est de faible affinité : elle s’accroche et se décroche ce qui est à l’origine d’un phénomène de rolling qui la ralentit. Puis interviennent les intégrines qui sont capable de rendre l’adhésion avec la cellule endothéliale irréversible (par reconnaissance d’ICAM, VCAM, etc.). Ainsi peut survenir le phénomène de diapédèse : la cellule arrêtée traverse la paroi du capillaire et peut se rendre au niveau du site inflammatoire. Elle est due à des facteurs chimiotactiques : o Chimiokines inflammatoires (RANTES, IL-8). o PAF. o C5K (facteur chimiotactique qui attire les polynucléaire). o FMLP (petites peptides d’origine bactérienne avec méthionine formylée), etc. 2. Ecotaxie Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie - Vincent Fuentes. - - - - - Une fois recrutées, ces cellules gagnent l’organe lymphoïde secondaire le plus proche par ecotaxie. On peut suivre cette ecotaxie par les marqueurs de maturité et de domiciliation. o Marqueur de domiciliation : molécules d’adhésion ou chimiokines. o Marqueurs de maturité ... Les marqueurs de domiciliation des T-naïf et B-naïf est essentiellement le récepteur de CCR7 des cellules dendritiques. o Tant que les cellules T expriment CCR7 elles restent dans l’organe lymphoïde secondaire. o CCR7 reconnait CCL21 et CCL19. Pour reconnaitre T et B naifs : o T naif : CD45RA+. o B naif : CD5+, CD27- et CD148-. Au niveau du ganglion se rencontrent LT naïf, LB naïf et l’antigène afin de produire la réponse immunitaire primaire. Quand les lymphocytes T se différencient en LT effecteurs ou mémoires, ils n’expriment plus le CCR7 et quittent donc le ganglion. o Lymphocytes B mémoire : CD5-, CD27+, CD148+. o Lymphocytes T-effecteurs : perdent le CCR7 mais gagnent d’autres récepteurs pour êtres adressés vers d’autre tissus. o Lymphocytes T-mémoire : perdent CCR7 et sont CD45RO+. Mémoire centrale : le T-mémoire peut retrouver un CCR7 et rejoindre d’autres ganglions. Mémoire effecteurs : la mémoire peut donner des lymphocytes T-effecteur se dirigeant vers les tissus pour une réponse locale (efficace en 48h). Mémoire surveillance périphérique : pour la surveillance des agents infectieux et tumorale. 3. Adressage tissulaire - L’adressage pour le cœur, le SNC, BALT et les glandes salivaires se fait par V-CAM. Si en plus de V-CAM est exprimé également TARC : trachée et bronches. V-CAM + TARC + C-TARC : adressage des cellules vers la bouche. V-CAM + TARC + C-TARD + E-Selectine : adressage des cellules vers la peau. - Mad-CAM : adressage vers estomac, glande mammaire et GALT. Mad-CAM + TECK : colon et grêle. - MEC : adressage vers les muqueuses (sauf bouche). - Certaines cellules qui possèdent la « même adresse » se dirigent vers le même endroit. Exemple : o Th1. o Monocytes. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie - Vincent Fuentes. V. Coopération cellule présentatrice d’antigène et lymphocyte T - - - - - - - Le TCR reconnait indifféremment les CMH classe I ou classe II. o Classe I : présentes sur toutes les cellules de l’organisme (sauf GR). o Classe II : présentes sur les cellules immunitaires professionnelles. A la surface des cellules présentatrice d’antigène on retrouve : o Les peptides présentés par les CMH II sont des peptides exogènes. Exemple : peptides bactériens. o La cellule présentatrice d’antigène exprime également de manière constitutive un CD40. Contact LT-CPA : o Le TCR reconnait l’ensemble CMH II et peptide antigénique. o La molécule CD4 (exprimé par les LT helper) elle a une spécificité pour les CMH classe II. o Le LT helper exprime de manière constitutive le CD28. Ce contact permet une co-stimulation des deux cellules : o Le LT helper exprime le CD40 ligand. o CD40 ligand se lie au CD40 de la CPA. o CPA exprime alors CD80 (se liant sur CD28). o D’autres étapes de co-stimulation successive s’enchainent pour permettre la synapse immunologique. Suite à cette synapse immunologique, il y a 3 possibilités pour le LT helper. o Entre en prolifération lymphoblastique et prolifère. o Entre en apoptose car entre temps l’affinité du TCR pour le peptide a diminué (exemple : le peptide du VIH qui a muté). o Induit pour le LT helper un état de tolérance. Suivant le type de CPA la coopération est différente. Le cas le plus simple est lorsque la CPA est le LB : o Peptide exogène présenté par CMH classe II. o L’interaction CD40-CD40L permet de déclencher la commutation isotypique et l’entrée en prolifération lymphoblastique des LB. o Il n’y a pas besoin de 3ème partenaire : appelée aide « cognate ». Si la CPA est un monocyte : o Stimulation du monocyte. o Production par le monocyte de : o IL1 : cytokine inflammatoire. o IL12 : très importante pour l’orientation de la réponse immunitaire. o Radicaux libres : tel que NO° très efficace pour la destruction du bacille tuberculeux. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie - Vincent Fuentes. - Si la CPA est mastocyte : ce dernier produit des IL4. Si la CPA est la cellule dendritique : production importante de cytokine, IL6, TGFβ ou IL4, ou IFNγ (l’une ou l’autre pas toutes à la fois). - Si le peptide est un antigène endogène : o Du soit : éducation thymique qui empêche les lymphocytes T de les o Du non soit : exemple peptide d’origine virale (endogène car fabriqué par la cellule). o La présentation se fait alors par un CMH classe I. o La présentation se fait alors à un LT cytotoxique (antigène reconnu par CD8): réponse qui va toujours vers la destruction de la CPA. o Des molécules (perforines) à la surface du LTc font des trous dans la CPA et injection de granzymes qui provoque l’apoptose de la CPA. VI. Fonction effectrice 1. Monocyte - Le monocyte produit : IL-12, IFN-γ, IL1. Agit sur le LT helper et IL 12 induit la production de certaines cytokines par le LT-helper. Le profil de cytokines produites est désigné par un chiffre. Ici ce sera un lymphocyte TH1 : Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie - Vincent Fuentes. o o - Ils produisent IL2, IFN-γ, TNFα. Cet Interféron-gamma (IFN-γ) : o Stimule les LT CD8+ (cytotoxique) et leur fait produire de l’IFN-γ : amplification. o Stimule les lymphocytes NK : ils ont un rôle dans l’élimination de cellules tumorales (donc IFN-γ utilisé dans les essais thérapeutique). o Fait subir aux LB naïf une commutation isotypique vers la chaine γ pour produire des IgG exprimés par plasmocyte ou lymphocyte B. Ces IgG associés au complément permettent de supprimer les virus. o Stimule les macrophages : devient agressif et produit beaucoup de radicaux libres, NO, IFN-γ. Il est donc capable d’élimer le bacille tuberculeux (réponse plus efficace). o IL2 fait proliférer les LB et les LT. Th1 inhibe la réponse Th2. 2. Basophile ou NKT - - Le basophile et le NKT produisent : IL-4. IL4 induit la transformation de Th0 en Th2 : o Il produit : IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13. o Les rôles d’IL-4 : o La production d’IL-4 par ce Th2 permet de recruter d’autres Th2 (amplification). o Permet la commutation isotypique vers la production d’IgE. IgE a une demivie très courte mais se fixe très facilement à FcεRIS dans les basophiles et mastocytes. o L’IL-5 est un facteur de croissance et un facteur chimiotactique des éosinophiles. Th2 est donc une réponse efficace contre les parasites. o L’IL-10 a une action régulatrice anti-inflammatoire. Th2 inhibe la réponse Th1 par IL-4. 3. Cellules dendritiques - - Les cellules dendritiques produisent : TGF-β et IL-6 (il faut les deux simultanément). L’association de ces deux cytokines est à l’origine d’une transformation de Th0 en Th17. Production de la cellule dendritique en IL-23. Th17 produit de l’IL17 qui : o Active des cellules myéloïdes neutrophiles. o Permet le recrutement de ces polynucléaire au niveau du site d’inflammation. o Induit la production par ces polynucléaire de : TNF-α, IL-6 et IL-1. Toutes ces actions favorisent l’induction d’une auto-immunité (s’il y a trop de Th17, il y a une auto-immunité). Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie - Vincent Fuentes. 4. Lymphocytes Treg - Ce sont des LT CD25+ (rappel : se lie aux récepteur IL2). Ils expriment comme facteur FoxP3 : utilisé par les laboratoires pour la mise en évidence des lymphocytes Treg. Le LTreg inhibe : o Les Th1, Th2 et NKT par contact. o Les LT CD8+ et les LB par Il-10 et TGF-β. 5. Lymphocytes NK - Les NKT reconnaissent les CMH classe I (CD1). Ils présentent un TCR particulier qui est invariant : Vα24Jα18. composition--QE Les lymphocytes NK: o Inhibent les LT CD8+ et Th1 directement. o Activent les Treg par Il-2 et TGF-β directement. o Activent les Treg indirectement par les cellules dendritiques en les rendant immatures et tolérogènes. 6. Lymphocytes B - Régulation aussi présente par le LB qui se fait par le récepteur FcγRIIb (seul récepteur régulateur). Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie - Vincent Fuentes. 7. Lymphocyte T helper folliculaire - Il y a une coopération LB et LT dans le follicule. Le LT folliculaire est induit par des cytokines produites grâce à l’interaction avec l’antigène présenté par le CMHII d’un LB (ce LB est lui-même activé par une cellule dendritique folliculaire). En plus de la coopération vue plus haut (CD40/CD40-ligand, etc.) IL-21 produite par le LT helper folliculaire agit sur le LB et induit la production de plasmocytes. VII. Résumé Sur le schéma, à l’intérieur des cellules : facteurs de transcription (T-beta, GATA-3, etc.). Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie - Vincent Fuentes. - Th19 : régulatrice de la cellule épithéliale. Th22 : pro-inflammatoire. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011.
