Communication cellulaire
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Communication cellulaire 1-Définition: signaux mol (=messagers) émis par une cellule (=émettrice) reconnus par 1 autre cellule (=réceptrice). -La réception du signal extérieur est suivie d'un relais à l'intérieur de la cellule→ effets mol variés→ changement d'état de la cellule réceptrice. -processus organisé dans le temps et discontinu Changement d'état Messager Récepteur CELLULE EMETTRICE Signal CELLULE RECEPTRICE Relais Modification d’autres facteurs Amplification Prolifération Régulation de voies métaboliques Régulation de l’expression génique 221 Modification du cytosquelette 2) Principes de la communication cellulaire Le tri des messages 2-1 Spécificité: Les cellulespossèdernt , ou pas le récepteur R ou message A Le message peut être diffusé -à ttes ou presque ttes les cellules: ex: l'insuline -ou résérvé à un ou pls types très spécifiques de cellule (parathormones ou PTH→ ostéoblastes et les cellules rénales) 2-2) Variabilité dans les R pour un même ligand →effets pleiotropiques= quand un ligand est capable d'induire des réponses différentes d'une cellule ou d'un R à l'autre Ligand A Ligand envoyé par la cellule A Récepteur A Récepteur Q Q Y Z Z Z Y Z Signal de modification de fonction Signal de prolifération 3-Codage et émission du signal 3-1 Synthèse, tspt, stockage 3-1-1 Les ligands, hydrophiles: exemple: insuline -De nature peptidique mais pas toujours (adrénaline) -stockés après leur synthèse dans le cytoplasme de cellules spécialisées -Sa sécrétion est → par signal extra cellulaire 222 -transportés sous la forme libre dans le plasma -ne peuvent pas traversere la mp -se lient à un R spécifique membranaire -durée d'action courte 3-1-2 Les ligands hydrophobes -de nature lipidique (stéroïdes) mais pas toujours -Synthèse souvent→ par signal extracellulaire -durée de vie longue -transportés par prot porteuses (PP) plasmatiques spécialisées (linding protein) -le complexe hormone PP se dissocie près de la cellule cible -l'hormone traverse la mbp -l'hormone traverse la mbp -l'hormone se lie avec une haute affinité à un R cytosolique ou nucléaire de nature protéique Facteur liposoluble Récepteur intracellulaire Récepteur transmembranaire Promotion des gènes cibles Facteur hydrosoluble 3-1-3 Communication par des signaux gazeux -(monoxyde d'azote NO)(oxyde de carboneCO) -Traversent facilement les mb cellulaires -Ex: NO: vasodilatation (rôle de vasodilatation de la nitroglycérine), relaxation des fibres musculaires lisses, neurotransmission 223 NO-synthases Arginine NO+citruline Guanylate cyclase GMP→GMPcyclique 3-Codage et émission du signal 3-2Libération du signal 3-2-1 Exocytose Des ligands stockés dans les vésicules sont libérés par exocytose contrôlée (cf ex: thyroïde, cours lysosomes). La plupart de ces ligands sont hydrophiles. 3-2-2Shedding =clivage par une protéase de la partie extracellulaire d'une protéine transmb→ libère le ligand actif 224 TACE TACE TACE TNF alpha-actif Clivage enzymatique Pro TNF alpha Macrophage On a dit que le stimulus était limité dans le temps, il existe donc des mécanismes chargés d'inactiver le ligand 3-3Inactivation -Dégradation par des phénomènes enzymatiques -Recapture Neurones pré synaptiques Dopamine Neurones post synaptiques Cellule réceptrice 1 Vésicule sécrétoire Fente synaptique 225 2-Eocytose 3-Fixation de la dopamine vers les récepteurs 226 4-Recapture de la dopamine / la cellule émettrice Co-transporteur dopamine / Cl/Na+ 5-Dissociation de la liaison dopamine/ Récepteur Co-transporteur dopamine/ Cl-/Na+ 227 Antiport dopamine/H+ -Shedding Des protéases clivent le domaine extra cellulaire du récepteur→ libération d'un R soluble qui peut lier le ligand dans le milieu extracellulaire sans effet cellulaire le ligand ne lui étant plus attaché. Protéase TAC E TAC E TNF alpha Récepteur du TNF alpha R1 Clivage du récepteur au niveau de sa partie transmembranaire qui génère des récepteurs solubles dans le cytosol 228 -Activation d'une prot inhibitrice Protéine relais activée Effets cellulaires -Endocytose récepteur dépendant 3-4 Rétrocontrôle (feed back) De manière directe ou indirecte, le changement de l'état cellulaire induit par la réception d'un signal affectera en retour l'émission du signal -Feed back négatif→ inhibition du signal de départ -Feed back positif→ amplification du signal de départ 229 Signal extra cellulaire Feed back négatif Signal A Z Cellule émettrice A Cellule Z devenue réceptrice de B B Z Récepteur de B Synthèse d’une molécule B qui est un signal Y Emission de B Cellule Z qui a changée d’état 4-Rôle Les cellules d'un organisme pluricellulaire doivent communiquer les unes avec les autres pour: -assurer le développement et l'organisation des tissus -contrôler leur croissance -réguler leurs fonctions Ces fonctions de communication extérieure -influent sur la survie -induisent la mort ou la prolifération des cellules -modifient leur fonction 5-Transfert du signal 5-1 A proximité 5-1-1 Le type paracrine Les médiateurs sont: -sécrétés à proximité de la cellule cible par les cellules voisines -très rapidement détruits 230 Cellule cible Cellule émettrice 5-1-2 Le type autocrine La cellule sécrète un signal soluble qui agira sur un de ses propres récepteurs Cellule émettrice=cellule cible 5-1-3 Communication -A Echange de mol par le biais des jonctions communicante -B Transmission de signaux par le biais des cadhérines (cf cours adhérence cellulaire) Polymères du cytosol Cadhérines CADHERINE Prot associées au cytosquelette (vinauline,caténines) 231 -C Ligand attaché à la mb de la cellule Y se lie au récepteur membrannaire de la cellule Ligand Récepteur Exemple: le système Notch/Delton Delton= prot transmembrannaire= ligand de Notch Notch= Récepteur = prot transmembrannaire Tous deux portés par les cellules La liaison Notch-Delton→ clivage d'une partie intracellulaire de Notch qui migre→noyau et→ des modifications transcriptionnelles→ inhibition de la différenciation des cellules Ex: La neurogenèse chez l'embryon (à partir de la région ventrale de l'ectoderme), avec le phénomène d'inhibition latérale. 232 5-1-4Type matricrine La matrice sécrétée par la cellule ou les cellules avoisinantes influe sur le comportement de la cellule/ R de la matrice extracellulaire= les intégrines 5-2 A distance 5-2-1 Le type endocrine -Des cellules spécialisées sécrètent des mol = hormones qui sont larguées dans le sang circulant et se distribuent dans tout l'organisme = mécanisme assez lent ( pls secondes à pls heures) -compte tenu de la dilution des hormones les cellules cibles doivent posséder des récepteurs de haute affinité (10^-8 Molaire) 233 Cellule endocrine Cellule endocrine après activation Cellules cibles Hormones Circulation sanguine 5-2-2 Le transfert synaptique -Le corps du neurone et parfois situé très à distance de la cellule cible -Le neurone émetteur transmet le signal par le biais d'un long prolongement cellulaire, l'axon, à la cellule cible. Activation Fente synaptique AXONE Neurone Propagation du potentiel d’action Neuro transmetteur ++++++------------++++ 234 6-Modalités de transmission du signal 6-1 Transmission transmembrannaire 6-1-1 Généralités sur les récepteurs membrannaires -Glycoprot transmembranaire (1 ou pls domaines) -Monomère ou dimère (=fixation du ligand L→la dimérisation) -La fixation du L (hydrosoluble) →modification de la forme du R →se transmet à travers les portions trans mbR →démasque des fonctions biochimiques du domaine intracellulaire (activité enzymatique, ouverture d'un canal ionique, liaison à une protéine G ...) La liaison d'un R et de son L est: -Hyperaffine (reconnaissance du L par des millions de mol de l'environnement) -Spécifique (liaison très préférentielle pour 1 L) -Réversible (ce qui permet la désactivation du R) Il peut y avoir pls R ayant des actions ou des spécificités tissulaires différentes pour une même hormone (exirécepteurs α, β1 ou β2 adrénergiques) 6-1-2 Types de R membranaires Couplés à: -Un canal ionique -Une protéine G -Une enzyme a- R guanylyl-cyclases: GMP→GMP cyclique b- R tyrosine kinases: Tyr→Tyr-PO4 c- R Sérine/ thréonine kinases d- R Tyrosine phosphatases: Tyr-PO4→Tyr e- Intégrines Acétylcholine K+ C Na+ N Grossissement d'un domaine transmembranaire 235 -Protéine G trinumérique (α β γ) sous forme inactive liée au GDP -Activée par la liaison du L au R -→Fixation de GTP -Active à son tour une enzyme ou ouverture d'un canal Récepteur couplé à une protéine G Ligand Ligand Membrane Protéine G qui à Récepteur ……changer d’état Protéine G qui à Enzyme changer .canal …..d’état ionique Protéine G 236 Phospholipides (phosphatidyl-inositol) Ligand extracel lulaire R→activation de l'enzyme Cytosol Phospholipase C (enzyme) IP3 Récepteur à l'IP3 Couplé à une enzyme Ex: R tyrosine kinase (TK) 6 familles Tous ont un domaine TK dans leur portion C-Terminale intra cytoplasmique 1 seul domaine transmembranaire. Récepteurs TK se lient au L Soit ils existent sous forme de dimères Soit ils se dimérisent au moment de la liaison au L →Modification de conformation qui se transmet au domaine intra cellulaire→ activation du domaine catalytique et chaque récepteur phosphoryle une tyrosine de son partenaire → Recrutement de mol de signalisation qui se lient aux tyrosines phosphorylées 237 →activation d'autres mol→ signal dimérisation du ligand Dimérisation des ligands qui se lient au récepteur puis activation du récepteur qui recrute les molécules de signalisation Ligand Récepteur Membrane P P P P Groupement phosphate Messager intermédiaire 238 Ex: angiogenèse: multiplication des vaisseaux en réponse à l'hypoxie VEGF (protéine apparaissant en cas d’hypoxie) Membrane de cellule endothéliale Membrane de cellule endothéliale P P Activation de messager secondaire Signal d’entrée dans le cycle Prolifération de la cellule endothéliale Autres facteurs Création de nouveaux vaisseaux Diminution de l’hypoxie entraînant une diminution de VEGF 239 6-1-3 Les seconds messagers =mol intra cellulaire activées par l'activation d'un récepteur suite à la liaison avec son L →activation d'autres mol à leur tour (cascades d'activation)→ effet final du L sur le comportement cellulaire -Participent à l'amplification du signal= 1 mol de L→ pls messagers secondaires -Pls types: exemples (IP, AMP cyclique (AMPc)) Adénylate Adénylatecylase cyclase ATP AMPc Protéine kinase A (PKA) inactive PKA active X inactif 240 X actif -Peuvent être activée en même temps ou non par 2 R et 2L différents -Peuvent se combiner par activation de 2 R et conduire à un effet cellulaire 6-2 Transmission par les récepteurs intra cellulaires (R intra cytosoliques ou intra nucléaires) Ex: Les récepteurs des hormones stéroïdes -A l'état de repos (L non fixé sur le R), une protéine inhibitrice est fixée à l'endroit du site de liaison récepteur ADN (Het stock protein 90) -Lors de l'activation (L lié au site de liaison), la protéine inhibitrice HSP90 se détache du récepteur -Le complexe L_R est transféré dans le noyau (translocation) -Il se dimérise avec une molécule homologue et se fixe à l'ADN sur une séquence de reconnaissance de 8 nucléotides (ERH: élément de réponse à l'hormone) -Le site régulateur est situé en amont des gènes à transcrire et active la transcription d'1 ou pls gènes (facteur de transcription) 241 242
