Pharmacologie : les antibiotiques

14.12.10
UE.2.11.S3
Pharmacologie : les antibiotiques
1928 : découverte de la pénicilline par Fleming
 Prix Nobel en 1945
« la pénicilline utilisée en dose massive n’est ni toxique ni irritante… elle peut constituer, par
application ou en injections, un antiseptique efficace contre les microbes. »
1940 : obtention d’une forme stable de pénicilline, essai sur la souris
1942 : production industrielle de pénicilline, utilisée pdt la 2ème guerre mondiale
Généralités
a) Définition
Substances chimiques élaborée par un MO et capables :
-
D’inhiber la multiplication (action bactériostatique)
De détruire (action bactéricide)
d’autres MO
Déf étendue aujourd’hui aux produits obtenus par synthèse chimique et dotés des mêmes
propriétés.
Environ 10 000 molécules répondent à cette définition. => une centaine utilisées en médecine.
b) Indication
Ttt des infections bactériennes : « ttt curatif ».
Prévention des infections dans des situations particulières : « ttt prophylactique ».


Avant une intervention chir : « antibioprophylaxie chirurgicale »
En cas d’immunosuppression
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Mécanisme d’action des antibiotiques
Les 4 cibles des Ab
-
-
Paroi bactérienne
 Blocage de la synthèse du peptidolgycane (ex : β-lactamines et glycopeptides)
Chromosome (ADN)
 Inhibition de la réplication de l’ADN (ex : fluoroquinolones)
 Blocage des voies métaboliques (ex : sulfamides)
Ribosome
 Inhibition de la synthèse protéique (ex : tétracyclines, aminosides et macrolides)
Membrane cellulaire (ou cytoplasmique)
 Perturbation de la perméabilité membranaire (ex : polypeptides (colistine))
Condition d’une efficacité
-
-
Pénétration de l’Ab au niveau du foyer infectieux (LCR, œil, os, prostate…)
 A une concentration suffisante
 Pdt une durée suffisante
Sensibilité des bactéries à l’Ab
 Notion de spectre d’activité des ATB
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Spectre d’activité des Ab
-
-
-
Répartition des espèces bactériennes en 3 classes en fonction de leur comportement en
présence de l’Ab
 Sensibles : 5
 Inconstamment sensibles : I
 Résistants : R
Etabli notamment selon :
 L’étude des concentrations minimales inhibitrices (CMI) : plus faible concentration d’Ab
inhibant la croissance bactérienne
 La pharmacocinétique : absorption, distribution
 La clinique
Permet de connaitre le potentiel d’activité d’un Ab
Oriente le choix de prescripteur vers une Ab adaptée
La résistance aux Ab
-
Résistance naturelle
 Liée au mode d’action de l’Ab
- Résistance acquise
 Liée à l’émergence de souches bactériennes devenues insensibles à un ou plusieurs Ab
 Plusieurs mécanismes en cause
o Dvpt d’enzymes qui inactivent l’Ab (β-lactamase)
o Diminution de perméabilité de la membrane bactérienne ou efflux
o Modification de la cible
o …
 Evolue dans le tps et l’espace (pays, régions, villes, mm hôpitaux)
 Principale cause : utilisation inappropriée ou injustifiée d’Ab
 Csqces : difficulté à traiter certaines infections dues à des bactéries multirésistantes
Caractéristiques des Ab
-
-
Ab bactériostatique
 Limitent la prolifération bactérienne
 Rôle ++ des défenses de l’organisme
Ab bactéricides
 Destruction des bactéries
 Nécessaires en cas d’infection sévère : endocardite, méningite, septicémie,
immunodépression
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Choix d’une antibiothérapie
-
-
Selon le spectre d’activité et la diffusion dans ‘organe infecté
Raisonnement probabiliste – ttt empirique
 Basé sur la connaissance des germes les plus svt en cause ds l’infection - « germe
supposé »
Confirmation parfois par des examens bactériologiques :
 L’identification du germe : confirme la nature de la bactérie en cause
 L’antibiogramme
o Détermine les Ab vis-à-vis desquels la souche bactérienne isolée est sensible
o Nécessite de pratiquer des prélèvements avant le démarrage de l’Ab
Association d’antibio
-
De mode d’action différents
De spectre d’activité différents
Parfois utiles, par exemple :




Recherche d’un effet synergique
Ttt d’une infection poly microbienne
Ttt empirique : plusieurs bactéries superposées
Eviter la sélection des germes résistants
o Par ex : ttt antituberculeux
o Infection nosocomiale
Durée des ttt
-
-
Variable selon l’infection
 Cystites simples : 1 jour (ttt minute)
 Voies aériennes : 5-6 jours
 Pneumonie : 10 jours
 Septicémie : 3-4 semaines
 Endocardite : 4-6 semaines
 Méningite : 10-45 jours
 Infections ostéoarticulaire : 4-6 semaines
 Tuberculose : 6 mois
Cas particulier de l’antibioprophylaxie
 Une administration avant l’acte opératoire
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Aide ou choix d’une antibiothérapie
-
-
Recommandations émises par les sociétés savantes
Par type d’infections
 Infection urinaires
 Infections respi hautes
 Infections respi basses
 Méningites
 Endocardites…
Concernant
 Indications
 Nature des antibio, association ou non
 Posologies
 Suivi
 Durée du ttt
 …
Voies d’administration
-
-
Les différentes voies d’administration
 Voies orales
 Voies injectable : IV, IM, SC
 Voie locale : cutanée, oculaire, auriculaire, nasale
Choix de la voie en fonction de :
 Disponibilité de la forme galénique
 Pharmacocinétique du mdt
o Absorption orale ou non
o Biodisponibilité de la voie orale
 Urgence thérapeutique
 Gravité de l’infection…
Classification
-
-
En famille chimique
 Structure chimique proche
 Mécanisme d’action identique
 Spectre d’action +/- proche
 EI voisins
 Β-Lactamines, aminosides
En fonction de la cible : antituberculeux, antistaphylococcqiues
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Les grandes familles d’antibio
-
Β-lactamines (pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes, monobactames
Macrolides
Aminosides
Fluoroquinolones
Glycopeptides
Tétracyclines
Sulfamides
Imidazoles
Polypeptides
Divers
Β-lactamines – caractéristiques
-
-
-
-
-
-
Action bactéricide – action sur la paroi bactérienne
Absorption orale
 Nulle pour la péni G => VI obligatoire
 Variable selon les cépahlosporines
Elimination rénale
 Adapter les doses en cas d’insuffisance rénale
Résistances acquises ++
 Par production de β-lactamases
 Association avec l’acide clavulanique
 Par modification de la cible (peptidoglycane)
 Par diminution de la perméabilité des bactéries
EI les + fréquents
 Réaction d’hypersensibilité
 Tbles digestifs
 Tbles neuro (péni G à fortes doses)
Gpe des pénicillines
 Péni G : spectre étroit
 Péni M (ou méticilline) : action sur le staphylocoque méti-S
 Péni A : large spectre
 Carboxypénicillines : action sur pseudomonas aeruginosa
 Uréidopénicillines : action sur bacille pyocyanique, entérocoque, Kiebsiella
 Amidinopénicillines : spectre étroit : entérobactéries
Gpe des cépahlosporines
 1ère génération : C1G : spectre étroit
 2ème génération : C2G : spectre un peu + élargi ; utilisation en antibioprophylaxie
 3ème génération : C3G : activité sur bacilles G-, sur bactéries multirésistantes
 Céphalosporines à spectre étendu : activité sur les bactéries productrices de
céphalosporinases
Groupe des carbapénèmes : spectre large, bactéries multirésistantes
Groupe des Monobactames : spectre étroit, action sur bacille pyocyanique
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Β-lactamines – principales indications
Variables selon les gpe, infections à germes sensibles, notamment :
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Infections urinaires
Infections ORL
Infections gynéco
Infection digestives et intra-abdo
Infections rénales et urogénitales
Infections ostéoarticulaire
Méningites (C3G)
Septicémies, endocardites
Pneumopathies
Aminosides – caractéristiques
-
-
-
Action bactéricide – inhibition de la synthèse des protéines
Pas d’absorption orale
 VI obligatoire (perf IV, IM)
 Voie orale = ttt local => décontamination digestive
Elimination rénale
 Adapter les doses en cas d’insuffisances rénales
Spectre large
 Mais résistance naturelle de certains germes (pneumocoques, streptocoques)
 Action synergique avec les β-lactamines
EI les + fréquents
o Toxicité rénale +++
Suivi et adaptation des
Insuffisance rénale réversible, dose dépendance
posologies par le dosage des
 Oto-toxicité
concentrations plasmatiques
o Irréversible, dose dépendante
Aminosides – molécules et indications
-
-
Principaux mdts
 Gentamycline
 Amikacine
 Tobramycine Nebcine, Tobrex (collyre), Tobi (nébulisation)
Principales indications
 Infection à bacille Gram – définis comme sensibles
o Infections rénales et urologiques (voie injectable)
o Conjonctivites (collyre)
 Infection pulmonaire/mucoviscidose (nébulisation)
 En association avec un autre Ab ds certaines infections à germes sensibles :
o Rénales, urologiques et génitales
o Septicémiques et endocarditiques
o Méningées (en y adjoignant un ttt local)
o Respi , cutanées (staphylococcie maligne de la face), articulaires
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Tétracyclines – caractéristiques
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Action bactériostatique – inhibition de la synthèse des protéines
Spectre large, action sur les bactéries intracellulaires
Absorption orale
 Voie orale – perf IV
Elimination biliaire et urinaire
Résistances fréquentes
EI les + fréquents
 Tbles digestifs
 Photosensibilisation cutanée : éviter exposition solaire
 Dyschromies dentaires définitives chez le jeune E ou le fœtus : CI < 8ans – grossesse
 hypersensibilité
Tétracyclines – molécules et indications
-
Tétracyclines de 1ère génération
Tétracyclines de 2ème génération
 Doxycycline – Perf. IV, po
 Minocycline – po
 Indications :
o Infections à germes intracellulaires
 Brucellose, Pasteurelloses, infections pulmonaires, génito-urinaires et
ophtalmiques à chlamydiae, à mycoplasmes, Rickettsioses
o Gonococcie, infections à tréponèmes, Choléra
o Infections à spirochètes (maladie de Lyme, leptospirose)
o Acné
-
Glycocyclines
 Tigécycline Tigacil®
 Perf IV
 Indications
o Infections compliquées de la peau et des tissus mous
o Infections intra-abdo compliquées
Macrolides – caractéristiques
-
Action bactériostatique – inhibition de la synthèse des protéines
Absorption orale : voie orales (++), perf IV
Elimination biliaire
EI les + fréquents
 Tbles digestifs
 Toxicité hépatique : surveillance des transaminases si insuffisance hépatique ou
érythromycine inj.
 Toxicité cardiaque : tble du rythme
 Allergie cutanée
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-
Interaction médicamenteuses ++
 Inhibiteur enzymatique
 Augmentation des concentrations plasmatique des autres mdts
 Risque de surdosage et de toxicité des mdts associés
Macrolides – molécules et indications
-
Eythromycine Erythrocine®
Spiramycine Rovamycine ®
Josamycine Josacine®
Roxithromycine Rulid ®
Azithromycine Zithromax ®
Clarythromycine Zeclar ®
Télithromycine Ketek ®
-
Indications : infection à germes sensibles, notamment :





Infection ORL, notamment en cas d’allergie aux β-lactamines
Pneumopathies
Infections cutanées bénignes
Infection stomatologiques
Infections génitales non gonococciques
Quinolones – caractéristiques
-
Action bactéricide – inhibition de la synthèse de l’ADN bactérien
Elimination hépatique (perfloxacine) ou rénale
Absorption orale – excellente biodisponibilité (voie orale = IV)
Spectre large (mais résistances acquises ++++)
EI les + fréquents
 Tendinopathies, risque de rupture tendineuse (+ fréquent après 60ans ou chez le sportif,
si assoc. Corticoïdes)
 Phototoxicté (éviter exposition solaire jusqu’à 3 jours après fin du ttt)
 Tbles neuro (céphalées, insomnies, convulsions) => en G liés à un surdosage
 Toxicité cardiaque, allongement de l’espace QT (moxifloxacine)
 Tbles digestifs
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Quinolones – molécules et indications
-
-
-
Quinolones de 1ère génération : « quinolones urinaires »
 Voie orale
 Norfloxacine Noroxine ®
Lomefloxacine logiflox ®
Fluoroquinolones
 Perf IV et po
 Perfloxacine Perflacine ®
 Ofloxacine Oflocet ®
 Ciprofloxacine Ciflox ®
 Levofloxacine Tavanic ®
 Moxifloxacine Izilox ®
Indications des fluoroquinolones, infections à germes sensibles, notamment :
 Septicémie
 Infections respi, ORL chroniques
 Infections rénales et urinaires, y compris prostatiques
 Infections gynéco
 Infections ostéoarticulaires
 Infections cutanées
 Infections abdo et hépatobilaires
Glycopeptides – caractéristiques
-
Action bactéricides – inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne
Elimination urinaire
Pas d’absorption digestive (voie IV, voie oral pour décontamination digestive
Spectre étroit (staphylocoques, streptocoques, pneumocoques)
EI, les + fréquents
Suivi et adaptation des posologies par le
 Nephrotoxicité et ototoxicité
dosage des concentrations plasmatiques
o Dose dépendantes, surtout chez patient insuf. rénaux
 Thrombophlébites au point d’injection
 Réaction anaphylactoïde (prurit, rougeur, éruption)
o En cas d’injection trop rapide de Vancomycine
Glycopeptides – molécules et indications
-
Vancomycine Vancomycine ®
Teicoplanine Targocid ®
Indications : infections à germes sensibles, notamment :
 Infection de la peau et des parties molles
 Infections urinaires hautes et basses, compliquées ou non
 Infections pulmonaires
 Infections ORL
 Infections ostéoarticulaires
 Septicémies, endocardites
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Antituberculeux





Isoniazide Rimifon®
Au minimum 3
Pyrazinamide Pirilène®
mdts associés
®
Rifampicine Rifadine
Ethambutol Myambutol®, Dexambutol®
Rifabutine Ansatipine®
Principaux effets indésirables
-
Toxicité neurologique (isoniazide, rifampicine, éthambutol)
o Confusion, hallucinations, migraines
Névrite optique (éthambutol)
Hépatotoxicité (isoniazide, pyrazinamide, rifampicine)
Allergie (pyrazinamide, rifampicine , éthambutol)
Coloration en rouge des sécrétions (rifampicine)
Autres
-
Imidazolés
 Métronidazole Flagyl®
 Action sur les germes anaérobies (ex. Clostridium difficile) et les parasites (ex. amibes)
 Effets indésirables
o Coloration des urines (brun rougeâtre) => information du patient
o Effet antabuse si association d’alcool => information du patient
o Toxicité neurologique (vertiges, céphalées)
o Troubles digestifs, goût métallique dans la bouche
- Sulfamides
 Triméthoprime + sulfaméthoxazole Bactrim®
 Spectre large / mais résistances ++
- Autres
 Acide fucidique Fucidine®
 Fosfomycine Fosfocine®
 Linézolide Zyvoxid®
 …
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Surveillance du ttt
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Prévention des EI et dépistage des incidents
 Hypersensibilité
o Choc anaphylactique, œdème de Qunicke
o Interrogatoire – surveillance clinique
 Néphrotoxicité
o Contrôle de la fonction rénale et dosage des concentrations plasmatiques
 Intolérance digestive
o Respect du bon usage (modalités de prise) – surveillance clinique
o Détection et ttt d’une colite pseudomembraneuse
 Photosensibilité – tendinopathies
o Prévention => éducation du patient
Evaluer l’efficacité du ttt
 Signes cliniques (fièvre…)
 Parfois biologiques
Bon usage des antibio
-
Dvpt des résistances bactériennes aux antibio = lié une utilisation inappropriée des AB
 Non justifiée (infection virale)
 ATB non adapté au germe en cause
 ATB sous dosé
 Arrêt anticipé du traitement (en ambulatoire)
 Campagnes de sensibilisation
o Des professionnels de santé
o Du public  « éducation des patients »
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