Lipides 3

Lipides 3
Lipoprotéines et rôle biologique
I.
II.
III.
IV.
Généralités – Lipides et lipoprotéines
Digestion intestinale
a. Les triglycérides
b. Le cholestérol
Absorption intestinale
Métabolisme
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Rôle principal des lipides est énergétique, il produit cette énergie par 2 méthodes : la β
Les acides gras utilisés proviennent de 3 sources : les graisses de l’alimentation, les
graisses stockées dans les cellules sous formes de gouttelettes lipidiques et les graisses
nouvellement synthétisées par l’organisme.
Les lipides bougent beaucoup dans l’organisme et le premier problème qui se pose est :
comment transporter dans les milieux aqueux de l’organisme, que ce soit le sang ou la
lymphe, les lipides qui sont en majorité hydrophobes ?
La solution trouvé par l’organisme est de créer des structures moléculaires particulaires
qui associent des protéines aux lipides, et cet ensemble structurel porte le nom des
lipoprotéines.
Structure des lipoprotéines :
A la périphérie, on trouve les molécules amphiphiles comme des phospholipides,
exemple de la lécipine ; mais aussi le cholestérol libre (cholestérol alcool avec fonction
hydroxyle libre) et les protéines.
Les protéines constituantes des lipoprotéines portent le nom d’apoprotéines. Au centre
des particules des lipoprotéines, on trouve les lipides hydrophobes, c’est à dire les
triglycérides et le cholestérol estérifié. En fonction du type de lipoprotéine, cette
structure peut varier notamment au sujet des apports protéines constituantes. D’une
manière générale, les lipoprotéines sont classifiées en fonction de leur densité.
Graphique page 109 n°2.
VLDL  Very low density lipoprotein
LDL  Low density lipoprotein
HDL Hight density lipoprotein
Les HDL sont les plus petites et les plus denses.
Plus les lipoprotéines sont grandes, plus il y a de lipides à l’intérieur.
Pour arriver aux lipoprotéines, on doit passer par le processus de digestion intestinale
des lipides, leur absorption et le métabolisme entérocytaire.
Notre alimentation quotidienne apporte des lipides essentiellement sous forme de
triglycérides. 80% des lipides ; cholestérol libre ou estérifié pour 10% et des lipides
diverse pour les 10% restants y comprit les lécithines.
Au niveau de l’intestin, les lipides vont être dégradés par un enzyme, la lipase
pancréatique. Au niveau des triglycérides, la lipase pancréatique hydrolyse les liaisons
esters des triglycérides au niveau des carbones α. Aboutit à la formation des deux
molécules d’acide gras libre et d’un β-monoglycéride. Au pH intestinal, environ 30% des
β-monoglycérides s’isomérisent spontanément ou sous l’action d’une isomérase en αmonoglycérides. Le changement de la liaison ester en α du glycérol fait qu’elle peut être
hydrolysé par la lipase pancréatique pour donner du glycérol et un acide gras. Si on tient
compte de ces modification, le bilan général de la digestion des triglycérides donne à
partir de sa molécule de triglycéride :  230 AG + 30 Glycérol +
Le cholestérol estérifié est lui aussi hydrolysé pour donner du cholestérol libre et un
acide gras libre.
Pour le cholestérol, environ 30% de ce cholestérol libre est réabsorbé par la muqueuse
intestinale grâce à un transporteur spécifique. Les dérivés de stanol qui est un stéroïde
d’origine végétale peuvent se lier et saturer les transporteurs du cholestérol. Par ce
mécanisme, les dérivés du stanol empêchent la réabsorption intestinale du cholestérol si
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additionné à notre alimentation. En théorie, les stanols se lient aux transporteurs mais
ne sont pas absorbés. Une faible proportion de ces stanols va passer dans la circulation
générale. Notre organisme n’a pas de mécanisme biochimique pour dégrader, éliminer
ces stanols. On ne connaît pas actuellement le risque encouru par une consommation
constante de ces stanols sur le long terme.
Produits de la digestion intestinale des triglycérides :
Les acides gras libres et les β-monoglycérides sont peu solubles dans l’eau. Ils ont
besoins pour être solubilisés et absorbés d’une solution micellaire formée par les sels
biliaires apportés par la bile. 2 étapes :
- les  monoglycérides forment des micelles avec les sels biliaires qui à leur
tours solubilisent les acides gras et la nouvelle micelle mixte ainsi formée est
absorbée en bloc au niveau du 2e segment de l’intestin grêle, c’est à dire au
niveau du jejunum.
Dans l’anthérocyte, il y a un métabolisme actif, on assiste à une vrai synthèse des
triglycérydes à partir de ses constituants de la digestion. 2 voie utilisées :
- Un voie majeure à partir des β-monoglycérides
- Une voie dite mineure
1ere voire : voie des β-monoglycérides.
La voie majeure :
1  MG + 2 AG  1 TG
Pour la voie majeure des  monoglycérides, il faut réaliser une estérification des 2
fonctions alcool en  du glycérol par 2 acides gras.
Elle parait simple mais cette réaction est plus complexe que ca :
Cette réaction nécessite au préalable, l’activation des acides gras, activation dans
une réaction catalysée par l’acylCoA synthétase et qui nécessite de l’énergie fournie par
une molécule d’ATP pour chaque acide gras et une molécule de Coenzyme A.
On obtient ainsi les acides gras activés sous forme d’acides CoA. La réaction des acides
CoA avec les β-glycérides est irréversible et l’enzyme enthérocytaire qui catalyse cette
réaction est la triglycéride synthase. Ce n’est pas une réaction réversible.
Besoin d’une voie mineure vient du glycérol.
En effet ce glycérol est hydrosoluble, il est rapidement absorbé et il passe dans la
circulation générale et arrive au foie où il est métabolisé. Le temps que la micelle mixte
se forme pour amener les acides gras et les monoglycérides, le glycérol est partit. De ce
fait on se retrouve avec un excès d’acide gras dans l’entérocyte qui ne peut pas être
utilisé dans la synthèse faute de glycérol.
Nécessite dans un premier temps la synthèse de glycérol.
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Ce glycérol provient de façon majoritaire du catabolisme du glucose en utilisant la voie
de la glycolyse via le G-6-P. Cette voie de la glycolyse va aboutir à la formation du
glycérol-3-phosphate. C’est de G-3-P qui sera utilisé pour la synthèse des triglycérides.
On a besoin de 3 acides gras activés (acides CoA) et 3 ATP. La digestion de lipides
nécessite beaucoup d’énergie et c’est un processus lent. Ceci explique que l’on dise que
les lipides sont difficiles à digérer. De l’entérocyte, les différentes structure constitués
vont passer dans la circulation générale, cette fois ci leur solubilisation fait appel à des
lipoprotéines, les plus grosses lipoprotéines qui sont les chylomicron (les + grosse mais
les plus légères, seuls protéine de densité > à 1)
Structure du chylomicron est présente à la périphérie des phospholipides du cholestérol
libre d’origine alimentaire et des apoprotéines. Les apoprotéines constituantes des
chylomicrons au départ de l’intestin sont les APOB48, APOE et de faible quantité
d’APOA1. Au centre des chylomicrons, on retrouve essentiellement les triglycérides
reconstitués et une petite quantité de cholestérol estérifié.
Qu’elle est la fonction du chylomicron ?
Elle est de transporter au niveau des tissus périphériques et au foie les acides gras
d’origine alimentaire (acides gras exogènes) absorbés dans la période post-prandiale.
Le catabolisme du chylomicron dans la circulation sanguine est rapide, en effet la durée
de vie des chylomicron est d’environ 1 heure. Ils vont subir un processus de perte de
lipide par une hydrolyse progressive des triglycérides sous l’action d’un enzyme, la
lipoprotéine lipase extra hépatique. Cette lipoprotéine lipase est un enzyme
membranaire situé à la surface des vaisseaux sanguins. L’activité de la lipoprotéine
lipase est augmentée par l’insuline, qui est une hormone impliquée notamment dans la
régulation du métabolisme glucidique. L’inuline à une concentration élevée dans les
périodes post prandiales, et l’activation de la lipoprotéine lipase par l’insuline explique
la demi-vie courte des chylomicrons. L’action de la lipoprotéine lipase fournit de
l’énergie sous forme d’acide gras libre aux tissus utilisateurs en période post prandiale,
notamment les muscles et le tissu adipeux. Il faut que les chylomicrons se fixent à cet
enzyme et ceci est réalisé grâce à la présence de l’APOC2.
Chylomicron au départ n’ont pas d’APOC2, elle se fixe à la surface suite à un échange
avec d’autre lipoprotéines circulantes : les HDL.
C’est un échange équilibré car en même temps, les chylomicrons vont enrichir les HDL
en APOA1.
Les chylomicrons vont hydrolysés de façon progressive leur triglycérides  diminuent
de tailles et deviennent ce qu’on appelle un résidu où un remnant de chylomicron. Ces
résidus de chylomicron seront captés par des récepteurs hépatiques qui reconnaissent
l’APOE, ils sont rapidement endocytés, les triglycérides restants seront ensuite
hydrolysés en acides gras sous l’action d’une autre lipase, la lipase hépatique. Les AG
résultants sont utilisés par l’hépatocyte pour la production d’énergie. Ils sont stockés
sous forme de triglycérides de réserve. Ils vont servir à la production des corps
cétoniques, ensuite distribués dans l’organisme et utilisé comme matériel énergétique
par certains tissus.
Il y a d’autres lipoprotéines qui sont synthétisées par la foie qui vont assurer des acides
gras libres par la prostate.
Ce sont les VLDL, synthèse hépatique à partir des triglycérides hépatiques de réserve,
c’est à dire endogène, du cholestérol estérifié (le foie produit le plus de cholestérol
estérifié dans l’organisme) et des APO protéines. À leur surface , on trouve
essentiellement des APOprotéines de type APOB100, de certaine quantité des APOE et
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d’emblée un peu d’APOC2. Le fait qu’on a déjà de l’APOC2 permet aux particules d’être
d’emblée délipidé par l’hydrolyse de leur tryglycérides sous l’action de la lipoprotéine
lipase extra hépatique. Comme pour les chylomicrons, il existe une possibilité
d’enrichissement en APOC2 par échange avec les HDL circulants.
Le rôle des VLDL est double :
les triglycérides hydrolysés par la lipoprotéine lipase en acides gras libres seront
distribués au tissu périphérique qui consomme beaucoup d’énergie, en particulier les
muscles squelettiques et cardiaques en dehors des périodes post prandiales.
2e rôle : fournir du cholestérol synthétisé par le foie aux cellules périphériques.
Ce deuxième rôle n’est pas réalisé de façon directe par les VLDL.
En ce qui concerne l’hydrolyse des triglycérides de VLDL, elle est plus lente que
celles des chylomicrons car leur lipoprotéine lipase est moins active. En effet on est loin
des repas et la sécrétion d’insuline est plus faible. Ceci explique le fait que les VLDL ont
une demi-vie plus longue dans la circulation sanguine comparée aux chylomicrons. Dans
cette durée de vie accrue, les VLDL seront soumises à un autre phénomène, un
enrichissement en cholestérol estérifié sous l’action d’un autre enzyme qui est la LCAT
(lécithine Cholestérol Acyl Tansférase). Comme son nom l’indique, cette enzyme est
capable d’hydrolyser des acides gras des lécithines et ensuite d’utiliser ces acides gras
pour estérifier le cholestérol libre de surface, ce qui donne du cholestérol estérifié
apolaire qui va gagner l’intérieur de la particule. Dans le catabolisme des LDL, 2
phénomène :
Appauvrissement des glycérides, enrichissement en cholestérol estérifié, ce qui aboutit à
une particule lipoprotéine d’une densité plus élevée que les VLDL, qui porte le nom de
IDL. Ces lipoprotéines intermédiaires continues à perdre leur contenue en triglycérides
sous l’action de la lipoprotéine lipase, elle continu à s’enrichir en cholestérol estérifiée
sous l’action de la LCAT, ce qui aboutit à la formation des LDL lipoprotéines de basses
densités
IDL expriment toujours de la ACOE reconnu par les récepteurs hépatiques.
Le rôle des LDL est d’emmener le cholestérol aux cellules périphériques.
Récepteur aux LDL qui reconnaît l’APOB100, toutes les cellules périphériques de
l’organisme ont des récepteurs qui reconnaissent l’APO protéine B100.
Ensuite, au niveau de cellules, on assiste à un processus classique d’endocytose avec
recyclage des récepteurs. Le complexe LDL récepteur endocyté sera décuplé au niveau
des endosomes lors d’un processus d’acidification progressive. Le découplage permet
aux récepteurs d’être recyclés quand aux LDL, elles restent dans les endosomes qui
poursuivent leur acidification, se transformant en lysosomes.
Dans le milieux acides des lysosomes, les composantes des LDL seront dégradées, l’APO
protéine majoritaire est dégradée en acide aminé alors que le cholestérol estérifié est
hydrolyser en cholestérol libre qui sera utilisée par la cellule, notamment dans la
construction des membranes. La quantité totale de cholestérol intracellulaire est
strictement régulée. Dès que cette concentration augmente, on a l’activation de 3
mécanismes de régulation Schéma 2 page 113
Premier mécanisme : répression de la synthèse endogène de cholestérol par l’inhibition
de l’HMGCoA réductase, c’est l’enzyme clé qui régule la voie de synthèse du cholestérol
endogène.
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Deuxièmement, on a l’inhibition de la synthèse et du recyclage des récepteurs aux LDL,
ce qui a pour rôle de freiner l’entrée du cholestérol des LDL circulantes, d’où une
augmentation du cholestérol sanguin.
Troisième mécanisme : Activation d’un enzyme appelé ACAT (AcylCoA Cholestérol Acyl
Transférase) enzyme qui estérifie le cholestérol libre en différents esters de cholestérol,
stéate ou palitate de cholestérol. Ces contenus de cholestérol estérifiés seront stocké à
l’intérieur de la cellule sous forme de petits globules graisseux de cholestérol de réserve.
ACAT= enzyme intracellulaire
HDL
Elles sont formées en permanence au niveau du foie et de l’intestin, ce sont des
lipoprotéines riches en protéines de type APOC2 et APOA1 qui au départ contient
relativement peu de lipides, surtout des lécithines. Ils ont une forme de disque. Leur role
est de débarasser
Les HDL sont en contact des membranes cellulaires des cellules périphériques et ils
fixent du cholestérol libre qui sera rapidement estérifié par la LCAT, ce qui va donner
des ester. L’action de la LCAT est favorisé par le fait que ces HDL sont riches en lécithine
on obtient HDL estérifié avec ** à l’intérieur.
Modifié également par l’échange avec les autres lipoprotéines. Cet échange concerne les
apoprotéines On a déjà vu que les HDL fournissent de l’APOC2 au chylomicron et aux
VLDL et par ailleurs s’enrichissent en APOA1 provenant des chylomicrons. Il y a donc un
échange d’APO protéine mais également un échange de lipide. En effet les HDL en
circulation peuvent céder une partie de leur ester de cholestérol aux VLDL où aux LDL
sous l’action de la CETP (acronyme anglais de la protéine de transfert des ester de
cholestérol). En effet du cholestérol qui était sous la voie des HDL retourne sur la voie
des cellules, néanmoins la plupart des HDL va arriver au niveau hépatique
Au niveau hépatique, ces HDL matures sont reconnus par les récepteurs SRB1
(récepteur éboueur). Ces récepteurs vont extraire des HDL le cholestérol estérifié.
Le reste (les apo A1 et les lécithines qui restent) va former à nouveau des HDL petites en
forme de disque.
Ce mécanisme utilisant le récepteur SRB1 est parfaitement vrai chez le rongeur. Il
semble que chez l’homme ce mécanisme soit moins vrai, en particulier d’autres
protéines communes ATP extracellulaire, une ATP extracellulaire semble être le
récepteur spécifique de l’APOA1 et donc impliqué dans ce processus de fixation des HDL
au niveau hépatique.
Sels biliaires vont permettre la solubilisation des β-Monoglycérides et des acides gras
hexogènes en formant la micelle mixte, ce qui permet l’absorption des lipides au niveau
intestinal
Ce sont les LDL et les HDL et ces deux lipoprotéines ont des voies métaboliques
totalement opposées. Pour les LDL, les nombres dépendent du nombre de récepteur aux
LDL à la surface des cellules et on a vue que ce nombre est limité par la concentration
intracellulaire en cholestérol. Si il atteint le seuil, récepteurs ne sont plus synthétisé et
LDL s’accumulent dans le sang, le problème est que le sang est un très mauvais tissu de
réserve pour ces LDL. Les LDL qui restent trop longtemps en circulation s’oxydent, et à
terme ne sont plus reconnus par les récepteurs aux LDL. Ne peuvent pas s’accumuler au
delà d’un certain seuil et seront captés et enlevés de la circulation par des cellules des
paroi sanguines qui sont les macrophages. Ils vont se surchargés progressivement en
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lipides et vont se transformer en ce qu’on appelle des cellules stumeuses qui sont à
l’origine des plaques d’athérome sur les artères, plaque d’athérome qui favorisent la
formation des caillaux sanguins à l’origine des accidents cardiovasculaires. Plaque
d’athéromes qui se développent + ou – rapidement.
Les HDL assurent la voie de retour du cholestérol, le catabolisme des HDL est un
mécanisme d’élimination du cholestérol, car les sels biliaires formés sont éliminés par la
bile et les celles. À partir des LDL et HDL on a la notion du bon et du mauvais cholestérol.
Le bon cholestérol est celui des HDL en voie d’élimination.
Le mauvais cholestérol dangereux pour la santé est le cholestérol des LDL.
Si on dose le cholestérol, et que on a du cholestérol élevé, cela ne veut rien dire car il faut
préciser le type de cholestérol.
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