CANCEROLOGIE

C16 du vendredi 30.09
De 17h à 18h.
Rocket Molle
Roulette Russe.
Les mécanismes de la cancérogénèse
Question : Quels sont les événements au niveau moléculaire et cellulaire qui conduisent à la
cancérogénèse ?
I.
Le dogme de la mutation somatique
Quelques dates :
-1901 : le concept de mutation pour expliquer la sélection naturelle fait son apparition.
-1914 : Découverte de l’origine génétique des cancers.
-1914-1940 : Démonstrations prouvant que des agents physiques ou chimiques peuvent
conduire à des cancers.
 Le cancer est une maladie de l’ADN qui touche certains gènes. En touchant des gènes clés,
les mutations affectent des voies de signalisation impliquées dans les mécanismes
homéostatiques qui gouvernent normalement la prolifération cellulaire.
1) Les mutations de l’ADN et la cellule cancéreuse.
Il existe différents types de mutations : ponctuelles, courtes délétions ou insertions, pertes ou
gains chromosomiques, translocations, insertions de séquences nucléotidiques virales etc…
Ces altérations peuvent être spontanées ou héréditaires. Elles sont causées par un agent viral,
ou résultent d’agression génotoxiques physiques ou chimiques.
Ces altérations peuvent être d’origine endogène ou exogène :
* Origine exogène :
-Les radiations ionisantes
A l’origine de cassures doubles brins, elles entraînent des délétions ou translocations.
A l’origine de radicaux libres qui à leur tour vont entrainer la formation de cassures simples
brins et endommager des bases.
-Le rayonnement UV
A l’origine de la formation de dimères de pyrimidine.
Ex : gène P53 dans les cancers cutanés.
-Les carcinogènes chimiques environnementaux
Ex : Hydrocarbures aromatiques polycycliques, amiante, arsenic, cadmium, amines
hétérocycliques (viande trop grillée au barbec’)
* Origine endogène :
- Les radicaux oxygénés formés par le stress oxydatif et le catabolisme des composés
toxiques.
- Les erreurs spontanées et non réparées au niveau de l’ADN :
Infidélité de l’ADN polymérase lors de la réplication de l’ADN, dépurinations, déaminations
de la 5 méthylcytosine au niveau des îlots CpG, qui devient alors une thymine…
 Les mutations somatiques acquises confèrent à la cellule cancéreuse ses principales
caractéristiques : un potentiel de réplication sans limites, la possibilité d’envahir d’autres
tissus et de métastaser, la cellule peut éviter l’apoptose, stimuler l’angiogenèse…
Les gènes cibles de mutations sont impliqués dans :
-Le contrôle de la prolifération cellulaire
-Le contrôle de l’apoptose
-La différenciation cellulaire
-La réparation de l’ADN
-L’angiogénèse…
2) La transformation cellulaire maligne et l’épigénétique : Altérations génétiques,
modifications morphologiques et biochimiques…
Définition de l’épigénétique : L’épigénétique (préfixe « épi », du grec signifiant « au
dessus ») conduit à un changement du phénotype sans pour autant modifier le génotype de la
cellule. Les modifications épigénétiques et le phénotype associé persistent pendant les mitoses
et voire même après la méiose.
L’épigéntique joue un rôle physiologique fondamental dans l’embryogénèse, le contrôle de
l’expression des gène, l’inactivation du chromosome X, l’empreinte génétique etc…
L’épigénétique se traduit par des modifications de la chromatine.
a) La méthylation des cytosines au niveau d’îlots CpG
Ce sont de courtes répétions du dinucléotide Cytosine Guanine, souvent localisées au niveau
du promoteur de certains gènes : cette méthylation a un impact sur l’expression du gène, c’est
à dire qu’elle entraîne l’absence d’expression des gènes dans la région.
Il y a en fait un transfert d’un groupement méthyl d’un donneur, la S-adénosylméthionine, sur
le carbone 5 de la cytosine, réaction catalysée par une ADN méthyltransférase.
Conséquences : Si le promoteur n’est pas méthylé, il y a fixation de l’ADN polymérase et
d’autres facteurs comme les histones acétylases et la transcription se déroule dans de bonnes
conditions! Il n’y a pas de transcription s’il y a méthylation car la polymérase ne peut pas être
recrutée à cause de la présence d’histones déacetylases notamment.
 Pour mettre en évidence ces cytosines méthylées, on utilise en milieu alcalin, le bisulfite de
sodium.
b) Conséquences de l’hyperméthylation de promoteurs de gènes impliqués dans la
cancérogénèse.
Ex : Abscence de transcription de gènes supresseurs de tumeurs ou autres gènes importants
pour la prolifération cellulaire, due aux différentes méthylations.
Il est très important ici de ne pas confondre les hyperméthylations de l’ADN et les altérations
génétiques.
 La cancérogénèse est donc une accumulation de modifications génétiques ET
épigénétiques.
II.
Le rôle du stroma
L’exemple de la prostate :
Il y a une communication indéniable entre l’épithélium et le stroma. L’épithélium ne peut pas
proliférer sans les facteurs de croissance provenant du stroma (FGF, TGF alpha …). A l’âge
adulte, les interactions entre le stroma et l’épithélium continuent de réguler la maintenance et
la réparation tissulaires. Cette communication persiste au niveau tumoral.
Ex : Les actions paracrines du facteur de croissance fibroblastique FGF10, d’origine stromale,
sont suffisantes pour la transformation histologique de l’épithélium prostatique adjacent !
Une surproduction de FGF du stroma entraîne le processus cancérigène au niveau de
l’épithélium !
La coopération entre les cellules cancéreuses, tumorales.
Les clones de cellules cancéreuses n’évolueraient pas indépendamment les uns des autres.
Il est admis que les tumeurs sont hétérogènes, constituées de plusieurs clones cellulaires qui
diffèrent les uns des autres.
Il existerait une coopération entre les différents clones cellulaires au sein d’une tumeur.
S’il y a séparation des clones, il ne peut pas y avoir formation de tumeur !
Plus simplement dit : A sécrète un facteur indispensable à B et inversement (facteur de
croissance, de résistance…).
III.
Liens avec la différenciation cellulaire
Le développement tumoral est similaire à l’embryogénèse en de nombreux points : on y
retrouve un rythme soutenu des divisions cellulaires, l’expression des gènes architectes, une
transition épithélio-mésenchymateuse, l’implication des mêmes voies de signalisation, la
migration cellule-œuf resemble à la migration des cellules métastatiques…
De nombreux gènes architectes impliqués dans la différenciation au cours de l’embryogenèse
sont cibles d’altérations génétiques lors de la genèse d’une cellule cancéreuse.
Embryogénèse, différenciation et cancérogénèse :
La voie Hedgehog (qui est une voie de signalisation très importante pendant le
développement embryonnaire) active des gènes (architectes notamment) pour l’expression du
phénotype de cellules souches. Ces voies sont « allumées » au niveau tumoral et « éteintes »
dans un organisme sain à l’âge adulte, à l’origine de tumeurs au niveau du rein, prostate…
 Exemple de gènes architectes qui contrôlent la différenciation cellulaire lors de
l’embryogénèse et impliqués dans la cancérogénèse :
Gènes à Homebox codant pour des protéines, des facteurs de transcription.
CDX2, NKX3.1. Ce dernier code pour une protéine impliquée dans le développement du
tractus urogénital au cours de l’embryogenèse. La perte d’expression de ce gène entraîne un
délai de la différenciation cellulaire à l’origine de lésions précancéreuses prostatiques.
 Exemple du Sarcome d’Ewing :
C’est une tumeur se développant dans les tissus mous, les cellules primitives neuroectodermiques présentent des degrés variables de différenciation.
Un événement génétique unique est suffisant pour induire la cancérogène : une translocation
aboutit à une protéine anormale qui va activer en continu un récepteur membranaire de l’IGF
entraînant la prolifération cellulaire.
Différenciation cellulaire et cancérogénèse :
La cellule cancéreuse est peu différenciée et proliférative.

Cellule souche
indifférenciée

Etat prolifératif
Cellule peu
différenciée.
Cellule
différenciée
fonctionnelle
Les cellules souches sont indifférenciées, prolifèrent peu et sont capables de s’autorenouveler, alors que les cellules différenciées sont fonctionnelles et ne prolifèrent plus.
L’origine des cellules cancéreuses reste encore débattue. S’agit-il d’une transformation de
cellules peu différenciées (arrêt de la maturation) et très prolifératives, de la transformation de
cellules souches, ou d’une dédifférenciation de cellules matures fonctionnelles? Cinq études
publiées récemment (2009) montrent que l’absence du gène suppresseur de tumeur p53 peut
favoriser la dédifférenciation de cellules matures différenciées en cellules souches ou en
cellules cancéreuses.
IV.
Cellules souches et cancérogénèse
Seule une petite fraction de cellules au sein d’une tumeur ont la capacité de propager la
tumeur dans un modèle de souris immunodéprimées.
Ces cellules sont dénommées cellules souches cancéreuses. Elles se distinguent des autres
cellules par l’expression de marqueurs de surface spécifiques de cellules immatures.
Si l’on retire ces cellules, il ne peut pas y avoir de développement tumoral !
La tumeur serait vue comme un organe anormal avec son compartiment de cellules souches
qui contrôle la prolifération cellulaire. Les cellules souches cancéreuses ont la capacité d’auto
renouvellement et seraient à l’origine de la grande variété de cellules différenciées présentes
au sein de la tumeur.