IV. Gènes Hox et morphogenèse du tube digestif
publicité
Embryologie – Pr Coppin. APPAREIL DIGESTIF - - Le tube digestif primitif dérive de la partie dorsale de la vésicule vitelline secondaire. Il sera à l’origine de la totalité de l’appareil digestif et de l’appareil respiratoire. o L’entoblaste sera à l’origine des épithéliums de revêtement et glandulaires. o La splanchnopleure intra-embryonnaire des autres éléments de la paroi. o Les cellules des crêtes neurales vont migrer dans la paroi du tube digestif pour former le système nerveux intrinsèque. Dès la 10ème semaine le fœtus déglutit le liquide amniotique. A partir de la 22ème semaine l’ensemble des structures digestives sont en place. Certaines fonctions de sécrétion (pancréas, foie) sont encore immatures à la naissance. Très tôt dans le développement, il y a une absorption des substances nutritives du liquide amniotique par la muqueuse intestinale. Les cellules dégluties et le mucus s’accumulent pour former le méconium dans l’ampoule rectale (sera émis dans les heures qui suivent la naissance). I. Formation de l’intestin primitif 1. Mise en place - - - - Au cours de la délimitation (4ème semaine), les mouvements d’enroulement (du fait de l’expansion de la cavité amniotique) internalisent la partie dorsale de la VVII qui forme alors l’intestin primitif. Cet intestin primitif est relié à la vésicule ombilicale par le canal vitellin. Diverticule allantoïdien naît de la partie caudale de l’intestin primitif (entoblastique). Il joue un rôle important dans la formation de la partie cloacale. La splanchnopleure IE est à l’origine : o Du tissu conjonctif. o De la musculeuse. o De la séreuse. Les crêtes neurales s’isolent au moment de la fermeture du tube neural et viennent colonisée la paroi du tube digestif (par un gradient céphalocaudale). Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Embryologie – Pr Coppin. - Pathologie : ... de amstrum en cas d’absence de la colonisation du tube digestif par les crêtes neurales. Le tube digestif ne fonctionne pas normalement. Les extrémités du tube digestif primitif sont fermées par les membranes pharyngiennes et cloacales. o La membrane pharyngienne se résorbe à la 4ème semaine. Cette résorption permet la communication entre stomodaeum (bouche primitive) et cavité amniotique. o La membrane cloacale se résorbe à la 10ème semaine. 2. Différenciation - - a. Muqueuse Tout du long du tube digestif, les différents segments (œsophage, estomac, duodénum, etc.) subissent des phénomènes de : o Prolifération. o Différenciation. o Maturation des épithéliums et modification de la muqueuse. Cela se fait sous le gradient d’expression de différents gènes tels que les gènes Hox. Il y a une mise en place de villosités sur toute la longueur de l’intestin primitif (surtout la partie sous diaphragmatique) aux 9-10ème semaines, mais ne persistent que dans l’intestin grêle. Dès la 12ème semaine, les entérocytes possèdent des propriétés d’absorption. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Embryologie – Pr Coppin. - - b. Musculeuse et innervation Les léiomyocytes (cellules musculaires lisses) de la musculeuse se développent à partir de cellules mésenchymateuses de la splanchnopleure intra-embryonnaire qui entourent l’entoblaste. Cette différenciation se fait selon un gradient cranio-caudal par des interactions entre l’épithélium et le mésenchyme. La première couche à se mettre en place est la couche circulaire interne à partir 9ème semaine. Puis la couche longitudinale en fin de 9ème semaine. Il y a des appositions cellulaires successives. La couche musculaire muqueuse est la dernière à apparaitre. Léiomyocytes se mêlent aux fibres musculaires striées squelettiques aux deux extrémités du tube digestif (lèvres et sphincter anal). L’innervation végétative intrinsèque dérive des crêtes neurales. Les cellules des crêtes neurales s’intercalent entre les deux couches de la musculeuse et forment les plexus myentériques. 1. Couche musculaire muqueuse 2. Couche musculaire circulaire interne 3. Couche musculaire longitudinale externe 4. Séreuse II. Les trois segments de l’intestin primitif - - - Intestin antérieur : o Il va de la membrane pharyngienne à l’ébauche hépatique. o Il est divisé en une partie craniale (ou intestin pharyngien) et caudale par l’ébauche respiratoire. o Il est vascularisé par le tronc cœliaque. Intestin moyen : o Après bourgeon hépatique jusqu’à la jonction 2/3 proximaux-1/3 distal du futur côlon transverse. o Il est vascularisé par l’artère mésentérique supérieure. Intestin postérieur : o De cette jonction 2/3 proximaux-1/3 distal du futur côlon transverse à la membrane cloacale. o Il est vascularisé par l’artère mésentérique inférieure. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Embryologie – Pr Coppin. 1. Dérivés de l’intestin antérieur - - - - - Intestin pharyngien : o Appareil respiratoire. o Pharynx. o Carrefour aérodigestif. Partie caudale : o Œsophage. o Estomac. o Duodénum. o Foie. o Pancréas. o Voies biliaires. La langue se met en place, entre la 5ème et la 9ème semaine DD, à partir de 5 bourgeons : o Tuberculum impar. o Renflements linguaux latéraux. o Copula. o Renflement épiglottique. L’œsophage : o Il se met en place à la 4ème semaine. o Il s’individualise par rapport au diverticule respiratoire. o Il s’allonge avec la formation du cou et la migration des poumons et du cœur. o Au départ il est constitué d’un épithélium prismatique cilié, d’origine entoblastique (comme la trachée). Il devient un EMNK vers la 20ème semaine. L’estomac : o Il se met en place à la 5ème semaine. o Il est formé par une dilatation de l’intestin antérieur. o Il est relié à la paroi postérieure par le mésogastre dorsale. o Les faces droite et gauche deviennent respectivement les faces postérieure et antérieure par une rotation de 90°. o Cette rotation est aussi à l’origine de la formation de l’arrière cavité des épiploons. o Intervention de facteurs de croissance tels qu’EGF présent dans le liquide amniotique et TGF-α sécrété par les cellules entoblastiques. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Embryologie – Pr Coppin. - Le duodénum : o Formé de la partie terminale de l’intestin antérieur et de la partie initiale de l’intestin moyen (vascularisation tronc cœliaque et A. mésentérique supérieure) o La rotation de l’estomac et le développement de la tête du pancréas font qu’il pivote sur la droite et prend la forme d’une anse en U ou en C o Sa première portion (venant de l’intestin antérieur) devient retro-péritonéal par fusion de son mésentère dorsal avec le péritoine postérieur. - Le foie et les voies biliaires : o Ils se développent au cours de la 3ème semaine. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Embryologie – Pr Coppin. o o o La lame hépatique se forme par un épaississement (lame hépatique) de l’entoblaste ventral du duodénum. Cette lame hépatique (cellules entoblastiques) forme le diverticule hépatique qui envahit le septum transversum : o Le septum transversum est à l’origine des sinusoïdes hépatiques, cellules hématopoïétiques, conjonctif, cellules de Küpffer. o La lame hépatique donne les hépatocytes, canaux hépatiques, vésicule biliaire et canal cystique. Le septum transversum correspond au mésenchyme intra-embryonnaire (origine mésoblastique) situé en avant de l’air cardiaque. Leur développement se fait grâce à l’expression de l’HGF (Hepatocyte Growth Factor). Ebauches hépatobiliaires et pancréatiques (J35). - Le pancréas : o Il se met en place à partir de deux bourgeons entoblastiques provenant du duodénum. o Le bourgeon pancréatique dorsal est diamétralement opposé au bourgeon hépatique. o Le bourgeon pancréatique ventral est sous le bourgeon hépatique. Il contourne par l’arrière le duodénum et rejoint le bourgeon dorsal. o o Les ilots de Langerhans sont formés par des cellules d’origine entoblastique qui s’isolent totalement à partir de la 10ème semaine. Elles se différencient en cellules α, β et γ. Sécrétion d’insuline à partir de la 20ème semaine. Elle a un rôle dans la croissance du fœtus (car GH absente). La sécrétion exocrine pancréatique ne devient mature que dans les mois après la naissance. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Embryologie – Pr Coppin. 2. Dérivés de l’intestin moyen - - Il subit un allongement très rapide au niveau de l’anse intestinal primitive sous le contrôle de TGF-β qui commande la prolifération des entérocytes. La cavité abdominale devient trop petite : entre la 6ème et la 10ème semaine on retrouve la hernie physiologique de cette anse intestinale primitive dans le cordon ombilical. Fin 10ème semaine réintégration grâce à une régression mésonéphros, un ralentissement croissance intestin et un développement de la cavité abdominale. Le canal vitellin est censé régresser met peut être à l’origine du diverticule de Meckel. Il est axé par l’artère mésentérique supérieure. Il est marqué par une rotation autour de l’axe de cette artère de 270° dans le sens antihoraire. Cette rotation de 270° dans le sens antihoraire explique la position du caecum et du colon droit après la réintégration des anses intestinales ainsi que la vascularisation. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Embryologie – Pr Coppin. - - Branche craniale (qui prolifère d’avantage) : o Du duodénum. o Du jéjunum. o D’une partie de l’iiléon. Branche caudale : o Le reste de l’iléon. o Caecum. o L’appendice. o Le colon ascendant. o Les 2/3 du colon transverse. 3. Dérivés de l’intestin postérieur - - - - Il est à l’origine : o De la fin du côlon transverse. o Du côlon descendant. o Du côlon sigmoïde. o Du rectum. o De la partie supérieure du canal anal. Le cloaque (partie terminale) est cloisonné en deux par le septum uro-rectal pour donner : o Le sinus uro-génital. o Le canal ano-rectal. Ce septum atteint la membrane cloacale pour donner : o L’urogénitale en avant. o L’anale en arrière Le 1/3 inférieur du canal anal est d’origine ectoblastique. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Embryologie – Pr Coppin. III. Etablissement de la continence anorectale fœtale - Certaines fibres musculaires striées viennent se mélanger aux fibres musculaires lisses pour permettre le contrôle des sphincters (anal et vésical). Les enzymes digestives sont détectées dans le liquide amniotique après l’ouverture de la membrane anale. Elles disparaissent progressivement avec la différenciation et la maturation du sphincter anorectal. IV. Gènes Hox et morphogenèse du tube digestif - - - - - - Des gènes codent pour des facteurs de transcription HOX. Ils sont un rôle essentiel dans la détermination de l’identité régionale de l’embryon. Ils ont une expression différentielle selon un profil spatio-temporel précis. Ces facteurs de transcriptions contrôlent la formation de structures spécifiques régionales en modulant l’expression de gènes cibles. Ces derniers gènes cibles contrôlent à leur tour les évènements morphogénétiques. Chez la drosophile : 8 gènes homéotiques organisées en deux complexes adjacents : antennapedia et bithorax. Colinéarité entre position relative de chaque gène et les segments dont ils contrôlent l’identité le long de l’axe antéropostérieur. Chez l’humain, comme chez la souris, il y a 39 gènes hox regroupés en 4 complexes : o Hox A. o Hox B. o Hox C. o Hox D. Direction de la transcription des gènes hox : o Ceux du côté 3’ ont plutôt une expression antérieure précoce. o Ceux du côté 5’ ont plutôt une expression postérieure tardive. Il y a une colinéarité entre organisation chromosomique et profil d’expression : o Spatiale et temporelle. o Pas limité à la colonne vertébrale et membres m ais également valable pour le tube digestif, appareil urinaire, appareil respiratoire, etc. Hoxa 4 : o De façon expérimentale chez la souris on peut surexprimer ce gène à l’origine d’un mégacolon. o La dysmorphogènese du SN entérique. o Fonction de l’expression Hoxd12 et 13 à l’origine d’une modification du fonctionnement du cloaque. V. Anomalie congénitales - Souvent décelables in utero par l’examen échographique. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Embryologie – Pr Coppin. - Le signe d’appel est souvent l’hydramnios. Elles sont à l’origine d’une anomalie du transit en période néonatale (vomissements, constipation). Elles concernent 1/1000 nouveaux-nés. Il faut préciser si ces anomalies isolées ou associées à d’autres malformations. o La majorité des malformations isolée peuvent être réparé chirurgicalement. o Les anomalies associées à d’autres malformations sont souvent d’origine génétique et rentre dans un syndrome. 1. Intestin antérieur - Atrésie de l’œsophage. o C’est la troisième forme du schéma ci-dessous qui est la plus fréquence (90%). - Sténose du pylore : o 1 à 3 naissances sur 1000. o 5 garçons / 1 fille. o Elle est due à une hypertrophie de la couche musculaire interne. o Traitement facile : on coupe la couche musculaire interne pour former une ouverture. Atrésie et sténose duodénale. Atrésie de la vésicule et des voies biliaires (extrêmement grave). - Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Embryologie – Pr Coppin. Mécanismes de formation des malformations intestinales congénitales. 2. Intestin moyen : occlusion intestinale néo-natale (1/1500 naissances) - - - Anomalie de perméabilisation de l’intestin : o Atrésie et sténose. En particulier l’atrésie duodénale retrouvée dans la trisomie 21. o Duplication digestive. Anomalies de rotation : o Arrêt de rotation à 90° aboutit à la situation de mésentère commun : pas d’obstacle au transit intestinal mais l’appendice est à gauche. o Mal-rotation : caecum en position pré-duodénale et une bride péritonéale l’amarre à la région hépatovésiculaire en comprimant la face antérieure du duodénum. Le risque est alors la nécrose du grêle. Malformation de la région ombilicale : o Diverticule de Meckel : o 1 à 3% de la population. o 50% des hémorragies digestives basses de l’enfant. o Fistule omphalo-mésentérique : persistance du canal vitellin. Elle se traduit par un bourgeon suintant au niveau de l’ombilic avec à l’extrême, émission de selles par l’ombilic. o Kyste omphalo-mésentérique : phénomènes d’occlusion sur brides ou manifestations inflammatoires. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Embryologie – Pr Coppin. o o Omphalocèle : persistance de la hernie des anses digestive dans le cordon ombilical. Elle est retrouvée dans certaines trisomies 13. Laparoschisis : anses digestive présentent dans le liquide amniotique dû à une brèche de la paroi abdominale. 3. Intestin postérieur - - Mucoviscidose. Elle ne concerne pas que l’intestin postérieur (elle concerne tout l’organisme, en particulier l’appareil respiratoire). L’absence d’enzyme pancréatiques et le caractère anormal du mucus du tube digestif modifient la consistance du méconium qui devient très visqueux et adhère à la muqueuse : provoque une occlusion. Malformation anorectales touche 1/5000 naissances. Elles correspondent à des anomalies de cloisonnement du cloaque. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Embryologie – Pr Coppin. Principales malformation anorectales - Maladie de Hirschprung. Les cellules des crêtes neurales qui colonisent la paroi du tube digestif s’arrête à un certain endroit. Toute la partie inférieure n’est pas colonisée. Toute cette partie sans cellules de crêtes neurales est extrêmement tonique, contracté, car elles ne sont plus sous contrôle du SN. On retire alors chirurgicalement cette partie de l’intestin. Par l’observation au microscope optique on remarque une absence de cellules ganglionnaires. Du fait de l’absence des crêtes neurales, le SNA envoie ses cellules coloniser cette partie du tube digestif (hyperplasie des filets nerveux cholinergiques). Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010.
