Les lymphocytes Les lymphocytes, comme les autres cellules

Les lymphocytes
Les lymphocytes, comme les autres cellules sanguines, sont issues de la cellule souche
hématopoïétique dans la moelle osseuse. Les progéniteurs sont relativement mal connus, mais les
précurseurs sont bien identifiés.
Les lymphocytes sont des cellules qui ne sont pas localisés dans un organe. On les trouve dans le
sang, la lymphe, les organes lymphoïdes, et, dans certaines conditions, dans les tissus.
Au MGG, on ne peut pas faire la différence entre les lymphocytes B et T.
- c'est une cellule qui fait entre 8 et 10 μm.
- il y en a 1 à 4.109/L dans le sang.
- le cytoplasme est très réduit, le noyau est important.
- le réticulum endoplasmique est réduit.
Il existe plusieurs types de lymphocytes, en fonction du type de récepteur qu'ils vont porter.
Les lymphocytes ont une double différenciation:
- la première, à partir de la cellule souche, se déroule dans les organes lymphoïdes primaires
(moelle et thymus).
- la deuxième a lieu dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglions, rate, amygdales),
sous l'influence de l'antigène. Ces lymphocytes vont devenir:
∙ effecteurs, à vie courte
∙ mémoires, à vie longue
I) Les lymphocytes T
Ils sont responsables de la réponse immunitaire cellulaire, alors que les lymphocytes B sont
responsables de la réponse immunitaire humorale (les B vont produire des anticorps qu'on va
retrouver dans le sang).
A) Origine
Les lymphocytes T sont issus de la cellule souche de la moelle osseuse, et les progéniteurs vont
sortir de la moelle osseuse pour gagner le thymus par voie sanguine. Lorsque ces progéniteurs
arrivent dans le thymus, ils vont recevoir un signal par le récepteur NOTCH, qui va les orienter vers
la lignée T. Ces cellules vont devenir des précurseurs qui vont se différencier en plusieurs étapes,
caractérisées par le réarrangement des gènes qui conduit à l'expression du TCR sur la membrane des
lymphocytes.
1) Le thymus
C'est l'organe de maturation des lymphocytes T. Dans le thymus, on parle de thymocytes (=
précurseurs).
Il y a 2 expériences qui permettent de les mettre en évidence:
- quand on enlève le thymus à des souris, à la naissance, elles n'ont pas de lymphocytes T en
périphérie
- souris nude: pas de différenciation de l'épithélium thymique: mutation du gène whn
(forkhead/winged helix transcription factor)

Ce n'est pas le seul organe de maturation des lymphocytes T, car ils peuvent maturer au niveau de
l'épithélium digestif (intestin grêle et côlon).
Le thymus va se développer, chez l'embryon, à partir d'ébauches épithéliales issues à partir des 3ème
et 4ème poches pharyngiennes. C'est un organe lympho-épithélial: on a une trame de cellules
épithéliales dans laquelle vont se loger les cellules lymphoïdes non différenciées (thymocytes) et
d'autres cellules comme les macrophages et des cellules dendritiques.
Le thymus se trouve dans le thorax (médiastin), juste au-dessus du cœur. Cet organe augmente de
taille jusqu'à la puberté, puis diminue mais ne disparaît jamais totalement. Cependant, les
lymphocytes T ne vont pas diminuer en nombre car les lymphocytes T matures vont se multiplier.
Le thymus est structuré en lobules et il est entouré d'une capsule perméable aux antigènes.
On définit 3 zones:
- le cortex: zone où s'effectue la maturation et la sélection (permettent à nos cellules
d'acquérir la tolérance au Soi). C'est une zone de forte densité cellulaire, où l'on trouve des
thymocytes, des cellules épithéliales corticales et des macrophages.
- la jonction cortico-médullaire: c'est le lieu d'entrée et de sortie des thymocytes. On a, à ce
niveau là, un certain nombre de cellules dendritiques.
- la médulla: on y trouve les cellules les plus matures. La densité est plus faible. On y trouve
également des macrophages et des cellules dendritiques.

La maturation des lymphocytes T comporte 4 phases:
- migration
- prolifération
- différenciation
- sélection
Toutes ces étapes font impliquer des interactions avec les autres cellules du thymus. Les molécules
de classe I et II du CMH, des intégrines et des cytokines vont jouer des rôles importants.
B) TCR
Ces récepteurs ne sont exprimés qu'à la surface des lymphocytes T. Sur un lymphocyte T, ils sont
tous identiques entre eux (jusqu'à 30000 TCR/cellule), mais varient d'un lymphocyte T à un autre.
Le TCR fait parti de la super-famille des Ig. Ils sont composés de 2 chaînes (α et β) qui sont liées de
façon covalente (= TCR2). Ce TCR est associé à d'autres chaînes du CD3, qui ne reconnaissent pas
l'antigène mais jouent un rôle dans la transmission du signal.
a) TCR2 α/β
On le trouve sur la majorité des lymphocytes T. Ils vont reconnaître l'antigène présenté par les
molécules du CMH par ce TCR.
Chaque chaîne est composée de plusieurs parties:
- le plus à l'extérieur, on a un domaine Ig-like qu'on appelle V (variable), où on a des zones
hypervariables (CDR: complementary determining region) qui sont au nombre de 3. Ces
CDR sont les zones de contact avec l'antigène. Ce sont ces régions qui vont changer d'un
TCR à l'autre, et qui vont permettre aux lymphocytes T de reconnaître un nombre énorme
d'antigènes (→ responsable du polymorphisme).
- région C (constante) qui comporte le domaine où se forme le pont S – S, un domaine
transmembranaire, et quasiment rien au niveau cytoplasmique.
A côté de ces chaînes, il y a un complexe qu'on appelle le CD3.

b) CD3
Il est associé au TCR au niveau de la membrane, ce qui est nécessaire pour qu'il y ait expression de
l'un ou de l'autre. C'est un complexe formé de 6 chaînes:
- 3 chaînes polypeptidiques ε, γ et δ (transmembranaires)
- 2 chaînes zeta associées entre elles de façon covalente (3 motifs ITAM). La partie extra-
cellulaire est très courte
- 1 chaîne ε
Les chaînes du CD3 ont, au niveau cytoplasmique, des ITAM (motifs d'activation sur tyrosine), ce
qui leurs permettent d'interagir avec des protéines kinases, ce qui permet la transmission du signal.
Le CD3 n'est absolument pas polymorphique: il est identique entre toutes les cellules et entre tous
les individus. Ce sont ces chaînes là qui vont transmettre le signal.
c) CD4 et CD8
Il existe des lymphocytes T CD4 et des CD8, qui ont des fonctions totalement différentes. On les
différencie par l'expression membranaire de ces 2 molécules. Ce ne sont pas seulement des
marqueurs car le CD4 va se fixer sur les molécules de classe II du CMH, alors que le CD8 va se
fixer sur les molécules de classe I du CMH. Ca va renforcer la liaison entre les cellules qui
présentent l'antigène et le lymphocyte T (= co-récepteur).
Le CD4 est une molécule qui caractérise les lymphocytes T CD4 (helper, auxilliaire = LTh CD4),
dont la fonction est d'aider les autres cellules à répondre. C'est une glycoprotéine qui fait partie de la
super-famille des immunoglobulines. La partie intracytoplasmique permet le recrutement de
kinases. Le CD4 a une double fonction:
- il s'accroche aux molécules de classe II du CMH (au niveau des parties constantes), ce qui
contribue au maintien des interactions entre le lymphocytes et la cellule présentant l'antigène
- participation à la transmission du signal, grâce au recrutement de kinases par sa partie
intracellulaire
Le CD4 est un des récepteurs du virus HIV. On les trouve également sur les cellules dendritiques et
sur les macrophages.
Le CD8 est formé de 2 chaînes (α et β) et fait également parti de la super-famille des
immunoglobulines. Il caractérise les lymphocytes T CD8 (LT CD8 cytotoxiques) qui constitue à peu

près 1/3 des lymphocytes T.
Le CD8 a également une double fonction:
- il se fixe aux molécules de classe I du CMH (sur la chaîne α, sur le domaine α3 qui est
invariant). Le CD8 conforte l'interaction entre les lymphocytes T CD8 et la cellule
présentant l'antigène
- participation à la transmission du signal, grâce au recrutement de kinases par sa partie
intracellulaire
d) LT TCR1
Ces lymphocytes T ont un TCR1 qui est composé de 2 chaînes appelées γ/δ (d'où le nom de LT γ/δ).
On dit que leur TCR est un TCR1 car ce sont les premiers lymphocytes T qui sortent du thymus. Ces
lymphocytes reconnaissent l'antigène présenté par CD1 et l'antigène tel quel.
Cette population ne présente en général pas CD4 – CD8.
Le CD1 a un très faible polymorphisme. On pense que ces lymphocytes reconnaissent les protéines
de stress. On les trouve très peu dans les tissus lymphoïdes mais ils sont concentrés dans les
épithélia (ils font partis de l'immunité innée → première ligne de défense).
e) Gènes de TCR
Il y a jusqu'à 1011 TCR différents, mais identiques sur une même cellule. Ces récepteurs sont issus
de phénomènes de réarrangement. Le polymorphisme dépend donc de l'organisation des gènes et
des réarrangements.
Une chaîne est codée par plusieurs gènes.
Les chaînes α et γ vont être codées par 3 gènes chacune:
- un gène V (partie variable)
- un gène J (jonction)
- un gène C (partie constante)
Pour les chaînes β et δ, il va y avoir 4 gènes:
- un gène V (partie variable)
- un gène D (diversité)
- un gène J (jonction)
- un gène C (partie constante)