Physiopathologie de l`autophagie

UE11 - Parcours 3 – Cours n° 3
28/10/2015
Dr. Patrick Gonzalez
[e-mail]
RT : Salma Al Kahf
Agathe Ancel
RL : Adèle Triboulet
Physiopathologie des processus de mort cellulaire et
de l’autophagie :
« la mort et la destruction pour la vie »
Plan :
I. Physiopathologie de l’autophagie
A- Introduction
B- Fonctions de l’autophagie
C- Mécanisme de l’autophagie
D- Régulation de l’autophagie
E- Méthodes d’étude de l’autophagie
F- Physiopathologie de l’autophagie :
1) Autophagie et obésité
2) Autophagie et immunité
3) L’autophagie dans le développement embryonnaire
4) L’autophagie : un processus anti-âge ?
5) L’implication de l’autophagie dans les maladies
neurodégénératives
6) La dualité de l’autophagie dans le cancer
II. Physiopathologie des processus de mort cellulaire
A- Apoptose
B- Nécrose
C- Implication pathologique de la mort cellulaire et stratégie
thérapeutique
Abréviations :
TA = tissu adipeux TTT = traitement NN = nouveau-né AA = acide aminé AG = acide gras

I. Physiopathologie de l’autophagie
Objectifs :
- Définir le processus de l’autophagie
- Connaitre la voie principale de régulation de l’autophagie et les cibles thérapeutiques qui
modulent l’activité autophagie
- Connaitre les limites actuelles à l’exploitation thérapeutique de l’autophagie
- Comprendre les implications physiologiques et pathologiques de l’autophagie
A) Introduction
 Définition
L’autophagie est un processus régulé d’autodégradation vésiculaire et de recyclage des
constituants intracellulaires (protéines, lipides, organelles) et exogènes (ex : bactéries, virus).
Caractéristiques :
- Phénomène régulé
- Machinerie moléculaire spécifique
- Dans un compartiment délimité : l’autophagosome
On distingue plusieurs types d’autophagies :
- La microautophagie : dégradation par endocytose dans les lysosomes.
- L’autophagie réalisée par l’intermédiaire des chaperonnes : fixation des chaperonnes aux
protéines pour les envoyer vers les lysosomes pour être dégradés.
- La macroautophagie (=autophagie) : dégradation de matériel cellulaire ou exogène à
l’intérieur d’autophagosomes. C’est le type d’autophagie traité dans ce cours.

Il existe différents types d’autophagie, sélective et non sélective, en fonction du contenu à
dégrader dans l’autophagosome :
Type d’autophagie
Contenu vésiculaire à
dégrader
Autophagie non
sélective
Cytoplasme
Mitophagie
Mitochondries
Lipophagie
Vésicules lipidiques
Xénophagie
Bactéries
Virus
Autophagie basale = dégradation 1.5% des protéines cellulaires par heure.
B) Fonctions de l’autophagie
L’autophagie contribue au métabolisme et à l’homéostasie cellulaire.
Métabolisme  recyclage des produits de dégradation pour la synthèse de protéines et de
membrane et la production d’énergie
Homéostasie  préservation de l’intégrité de la cellule.
 Adaptation au stress :
L’autophagie permet aux cellules de survivre dans des conditions de stress (nutritif ou
hypoxique).
 Fonction métabolique chez le NN :
L’autophagie permet au NN de survivre à la carence nutritive, liée à l’arrêt de l’alimentation
ombilicale.

Expérience de Knock-Out : des souris capables ou non d’autophagie ne sont pas nourries (stress
nutritif). Les souris non capables d’autophagie meurent bien plus précocement que les souris qui
en sont capables, à cause de leur incapacité à recycler leur contenu cellulaire et en produire de
l’énergie.
 Rôle dans l’homéostasie des tissus
L’autophagie permet de maintenir l’intégrité de la cellule.
Expérience : souris KO pour ATG7 (protéine impliquée dans l’autophagie) = génération d’une
hépatomégalie non proliférative, liée à une augmentation de la taille des cellules. Celles-ci sont
incapables de dégrader leur contenu cellulaire qui s’accumule et rompt l’homéostasie tissulaire.
C) Mécanismes de l’autophagie
L’autophagie se déroule en 3 étapes :
Machinerie moléculaire à 32 protéines, appelées ATG+n°, conservées à travers les espèces.
1) Induction du phagophore
Formation de l’autophagosome à partir d’un phagophore, un embryon de membrane (mb
cytoplasmique, du Golgi, du RE ou mitochondriale).
Modèle du « berceau » pour la mb du RE
2) Elongation et complétion (=fermeture) du phagophore
Le phagophore s’allonge et se referme sur le contenu à dégrader, pour former l’autophagosome.
LC3-II est une protéine indispensable à la fermeture du phagophore en recourbant la membrane
et constitue un marqueur de l’autophagie.
Cette protéine est présente à l’état basal dans le cytoplasme sous la forme LC3-I. Sous l’influence
de protéines ATG, LC3-I est clivée puis lipidée (liaison covalente avec la
phosphatidyléthanolamine (PE)). Ainsi formée, LC3-II est intégrée à la vésicule autophagique.

3) Fusion avec le lysosome
L’autophagosome fusionne avec le lysosome pour former l’autophagolysosome qui dégrade et
recycle le contenu vésiculaire.
Les produits de dégradation sont recyclés :
AA = production d’ATP ou synthèse de protéines d’adaptation au stress.
AG = production d’ATP ou fabrication de membranes.
D) Régulation de l’autophagie
Inhibition de l’autophagie :
Les signaux de survie, tels que les nutriments ou les facteurs de croissance, inhibent
l’autophagie en agissant sur la voie des PI3Kinase de classe 1, Akt et mTOR. Ces derniers sont
des facteurs oncogènes qui inhibent la formation du complexe protéique responsable de
l’autophagie (ULK1/FIP200/ATG13 qui active Beclin-1/VPS34 = PIKinase de classe 3)