Actualités thérapeutiques dans la cardiomyopathie

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Actualités thérapeutiques dans la cardiomyopathie hypertrophique
Marie L. Moonen (1), Luc A. Piérard (2).
AUTEURS :
(1) Aspirant F.R.S.-FNRS, candidat spécialiste. Service de Cardiologie, CHU Sart Tilman
B35, 4000 Liège. Tel + 3243667194, Fax +3243667195, [email protected]
(2) Professeur Ordinaire, Chef de Service. Service de Cardiologie, CHU Sart Tilman B35,
4000 Liège. Tel + 3243667194, Fax +3243667195, [email protected]
AUTEUR CORRESPONDANT :
Professeur Luc A. Piérard, Service de Cardiologie, CHU Sart Tilman B35, 4000 Liège.
Tel + 3243667194, Fax +3243667195, [email protected]
NOMBRE DE CARACTERES ESPACES COMPRIS : 14 639
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RESUME
Longtemps considérées comme des pathologies rares, les cardiomyopathies
hypertrophiques (CMH) apparaissent actuellement, grâce à la généralisation des examens
échocardiographiques, nettement plus prévalentes. Spécifiquement, la démarche clinique se
doit d’être orientée en fonction de l’identification de groupes à risque. Le traitement médical
possède une place importante et est fréquemment sous maximal. Une prise en charge
interventionnelle est l’option thérapeutique réservée aux patients présentant une CMH
obstructive et qui conservent des symptômes sévères sous traitement médical maximal. La
décision d’implantation d’un défibrillateur automatique reste controversée en prévention
primaire.
SUMMARY. New trends in treatment of hypertrophic cardiomyopathy.
The management of patients with hypertrophic cardiomyopathy has largely evolved
over the past two decades. One important finding is that medical treatment appears under
used. Invasive procedure are reserved to patients with obstructive hypertrophic
cardiomyopathy who remain symptomatic despite optimal medical treatment. Indications for
implantable cardiac defibrillator are still debated. A global and multidisciplinary approach of
the patient and of his family is mandatory.
3
INTRODUCTION
Le diagnostic de cardiomyopathie hypertrophique (CMH) se pose habituellement par
l’identification d’une hypertrophie ventriculaire gauche (VG) en l’absence d’étiologie patente.
Cette définition, d’application clinique difficile car faisant référence à l’organisation
histologique du myocarde pathologique, a récemment été mise à jour par la société
européenne de cardiologie qui propose une classification des cardiomyopathies à partir des
anomalies morphologiques macroscopiques constatées, distinguant les CMH, les
cardiomyopathies dilatées, les cardiomyopathies arythmogènes du ventricule droit et les
cardiomyopathies restrictives.1 Chacune de ces catégories est subséquemment divisée en
deux, différenciant les formes génétiques/familiales des formes non génétiques/non familiales
(idiopathiques ou acquises) (tableau 1). L’application de cette nouvelle classification au
champ des CMH en a modifié quelque peu la définition : les CMH sont actuellement définies
par la présence d’une augmentation de l’épaisseur pariétale ou de la masse VG en l’absence
d’élévation des conditions de charge suffisante pour expliquer le degré d’hypertrophie
constatée. L’implication pratique de cette approche est de mieux coller à la pratique
quotidienne, de sensibiliser les praticiens à l’existence d’une potentielle origine génétique à
toute atteinte cardiaque et, finalement, d’offrir un cadre de travail dans lequel organiser
l’exploration complémentaire.
Une hypertrophie VG, en l’absence d’hypertension ou de valvulopathie, est constatée
chez approximativement 1:500 dans la population générale.2 Les formes familiales de CMH
représentent 55% des cas et une étiologie génétique doit être recherchée même dans les
formes sporadiques. Lorsque l’atteinte est familiale, il s’agit d’un mode de transmission
autosomique dominant. Toutefois, la présentation clinique de la maladie dépend, non
seulement de la mutation impliquée, mais également de facteurs environnementaux traduisant
une pénétrance variable responsable de l’expression phénotypique différente d’une même
4
mutation au sein des membres d’une famille. Classiquement, l’hypertrophie est alors
asymétrique. En cas d’hypertrophie VG concentrique, l’étiologie est, de préférence, une
atteinte métabolique, une mitochondriopathie ou une anomalie du stockage du glycogène. Le
mode de transmission, la distribution de l’hypertrophie et l’atteinte syndromique
éventuellement associée représentent autant d’éléments additionnels orientant le diagnostic
étiologique.
ASPECTS GENETIQUES ET IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES
Au cours des 20 dernières années, de substantiels progrès ont été réalisés dans la
caractérisation des gènes impliqués dans la pathogenèse des CMH. Plusieurs centaines de
mutations sur plus de 27 gènes présumés sont actuellement décrites et impliquent, non
seulement des protéines structurelles des sarcomères ou des disques Z, mais également des
protéines des mitochondries et du métabolisme myocardique du calcium. Outre les
implications directes que la découverte de ces gènes offre à l’approche physiopathologique
des CMH, d’importantes implications cliniques, diagnostiques et thérapeutiques, en émanent
par l’intermédiaire d’un élargissement du dépistage génétique et de leur valeur pronostique
éventuelle associée.
Le dépistage génétique des CMH représente actuellement un outil à la disposition des
cliniciens. Un screening des mutations putatives les plus fréquemment impliquées est
réalisable chez le probant en quelques mois dans les centres spécialisés. Les deux mutations
les plus fréquemment rencontrées sont MYBPC3 (cardiac myosin-binding protein C) et
MYH7 (beta-myosin heavy chain) dont la prévalence est estimée entre 15 et 25% pour
chacune d’entre elles.3 Les implications psychologiques, éthiques et légales inhérentes à la
réalisation de tout dépistage doivent avoir fait l’objet, préalablement, d’une concertation avec
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le probant et sa famille, de sorte qu’une prise en charge pluridisciplinaire est généralement
primordiale dans ces circonstances.
IDENTIFICATION DES GROUPES A RISQUE
La CMH représente une affection cardiologique unique dont les symptômes peuvent
se manifester de l’enfance à un âge de plus de 90 ans. Longtemps considérée comme une
affection grevée d’un pronostic péjoratif, les données actuelles sont en faveur d’une
réorientation du pronostic des patients porteurs de l’affection, indiquant une mortalité
annuelle de l’ordre d’1%/an, proche de la mortalité constatée dans la population générale.4
Ces observations recadrent la prise en charge de la maladie. L’objectif premier est de ne pas
nuire au patient en l’exposant à une prise en charge inutilement invasive et risquée face à une
histoire naturelle de bon pronostic, avec plus de 55% des patients présentant une forme a- ou
paucisymptomatique et dont l’espérance de vie est normale. Néanmoins, parmi le spectre
clinique de la CMH, il existe des groupes à plus haut risque d’événements cardiovasculaires
qu’il convient d’identifier. La mort subite représente l’un d’eux, non seulement le plus
dramatique car survenant principalement entre 20 et 30 ans, mais également le plus
difficilement prévisible. Les autres modes de présentation clinique aggravant le pronostic
comprennent le développement d’une insuffisance cardiaque et la survenue d’événements
cardio-emboliques à la faveur d’accès de fibrillation auriculaire (FA). La prise en charge se
doit d’identifier précisément ces patients afin qu’ils bénéficient d’un suivi rapproché et d’une
prise en charge orientée.
PRISE EN CHARGE DES PATIENTS À HAUT RISQUE DE MORT SUBITE
Alors que la mortalité annuelle constatée est de l’ordre d’1% par an dans la population
des patients porteurs d’une CMH, le risque de mort subite demeure important dans la tranche
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d’âge des 20-30 ans, atteignant 6% par an.5 Toute la difficulté réside dans l’identification des
patients à risque, compliquée par le fait qu’il s’agit d’un événement inaugural dans 75% des
cas, que ces jeunes patients sont asymptomatiques et que, survenant le plus souvent au cours
d’un effort, il peut survenir également dans certains cas au repos.5 En outre, bien que moins
fréquent dans les autres tranches d’âges, le risque persiste. Différents facteurs de risque
majeurs sont identifiés et repris dans le tableau 2. Alors que leur valeur prédictive négative est
>90%, la valeur prédictive positive de chaque facteur individuel n’est pas suffisante pour
représenter un critère décisionnel robuste. Dès lors, une approche multifactorielle s’avère
nécessaire.6 La combinaison de 3 facteurs de risque permet d’identifier une population à
risque de mort subite de sorte que l’indication d’un défibrillateur automatique implantable
peut être posée. Des facteurs de risque additionnels permettent également d’attirer l’attention
du clinicien. En particulier, la présence d’un rehaussement tardif en IRM traduit la présence
de fibrose interstitielle et confère une valeur pronostique, tant en terme de survenue
d’insuffisance cardiaque que de mort subite (risque multiplié par 3 à 5).
DEPISTAGE DES ANOMALIES STRUCTURELLES DE LA VALVULE MITRALE
La présence d’une anomalie intrinsèque de la valvule mitrale peut rendre compte de
l’obstruction, mais également d’une insuffisance mitrale. Les lésions rencontrées
comprennent un épaississement des feuillets, un prolapsus ou une insertion anormale des
piliers, voire la présence d’un pilier surnuméraire ou de cordages aberrants. Ces anomalies
sont constatées dans près de 20% des cas, justifiant leur recherche systématique. Leur
contribution doit être hiérarchisée dans la genèse du gradient. Lorsqu’elles sont présentes, ces
anomalies constituent une contre-indication à une prise en charge percutanée.
7
TRAITEMENT MEDICAL
Un des objectifs fondamentaux du traitement médical est de soulager les symptômes
liés au caractère obstructif de la cardiomyopathie, à la dysfonction diastolique ou à la
survenue de FA, tout en améliorant la tolérance à l’effort. Seule option thérapeutique de la
majorité des patients qui ne présentent pas d’obstruction intraventriculaire, le traitement
médical est souvent insuffisamment prescrit chez les patients dont l’hypertrophie prend un
caractère obstructif.6 En effet, depuis le développement des procédures percutanées jugées
peu invasives, ces patients sont rapidement référés pour une prise en charge interventionnelle,
avant que le traitement pharmacologique n’ait été optimalisé.
Conventionnellement, le traitement médical est initié dès l’apparition de symptômes
tels que douleur thoracique, dyspnée, syncope ou vertiges.7 Les bêta-bloquants représentent le
premier choix en cas d’obstruction intraventriculaire alors que le vérapamil est l’option
retenue chez les patients pour lesquels il existe une contre-indication aux bêta-bloquants. Pour
chacune de ces substances, l’objectif est d’atteindre progressivement la posologie maximale,
correspondant à 320-480 mg par jour pour le propranolol et 480 mg par jour pour le
vérapamil. En troisième ligne, le disopyramide (200-600 mg), en association à des doses
moindres des deux précédents, est une option thérapeutique en cas de persistance de
symptômes ou de FA. Dans ce dernier cas, l’amiodarone est une alternative, mais jamais en
association au disopyramide en raison du risque d’arythmie ventriculaire. La stratégie
thérapeutique à appliquer en cas d’insuffisance cardiaque est celle préconisée dans les
recommandations internationales de prise en charge de l’insuffisance cardiaque.8 La FA
complique l’évolution d’un nombre substantiel de patients souffrant de CMH. L’incidence
annuelle d’accidents vasculaires imputables à un épisode de FA paroxystique ou persistante
est de 2.5%/an. De plus, la survenue de FA est généralement mal tolérée en raison de la
dysfonction diastolique associée à l’hypertrophie VG, de sorte qu’une stratégie de contrôle du
8
rythme cardiaque est préconisée.9 L’ablation par radiofréquence d’une FA ou du nœud
auriculo-ventriculaire a été proposée dans certains cas. En l’absence de contre-indications, il
est également recommandé d’initier une anticoagulation.7
APPROCHE THERAPEUTIQUE DES PATIENTS SYMPTOMATIQUES SOUS
TRAITEMENT MEDICAL MAXIMAL
Seuls les patients obstructifs restant sévèrement symptomatiques sous traitement
médical maximal sont redevables d’une mise au point afin de juger de l’intérêt d’une prise en
charge interventionnelle. Les études contrôlées concernant la stimulation double chambre se
sont révélées décevantes à court terme de sorte que l’indication actuellement retenue dans les
recommandations internationales fait référence aux patients sévèrement symptomatiques et
réfractaires au traitement médical en présence d’une obstruction de la chambre de chasse
(niveau IIbA), particulièrement en présence de troubles de conduction intraventriculaire
lorsqu’une procédure d’alcoolisation septale est prévue ou si l’indication de mise en place
d’un défibrillateur automatique implantable est posée.10 Les adaptations des délais auriculoventriculaires se révèlent souvent ardues de sorte que les réglages de ces dispositifs requièrent
l’expérience de grands centres d’électrophysiologie. En accord avec les lignes de conduite
internationales, il est nécessaire d’implanter un défibrillateur automatique en cas d’antécédent
de mort subite (niveau IC) et raisonnable en cas de tachycardie ventriculaire soutenue ou en
présence d’au moins un facteur de risque de mort subite (niveau IIaC).10 Néanmoins, 20 à
25% de la population des patients porteurs de CMH présentent au moins un de ces facteurs de
risque alors qu’ils ne mourront probablement pas subitement de sorte qu’il semble
déraisonnable d’envisager de tous les implanter.6 La prise de décision se révèle en
conséquence particulièrement difficile, d’autant qu’il s’agit d’une intervention grevée d’un
certain nombre de complications, jusqu’à 27% dans les dernières études.
9
L’alcoolisation septale, basée sur le principe de création d’une nécrose du bourrelet
obstructif par l’intermédiaire de l’injection intracoronaire d’alcool absolu, a rencontré un
grand succès depuis sa conception.11,12 L’indication d’une prise en charge percutanée est la
persistance de symptômes sévères en présence d’une CMH obstructive sous traitement
médical maximal lorsque le gradient intraventriculaire est 50 mmHg, tant au repos qu’à
l’effort, en présence d’une hypertrophie septale (18 mm) et en l’absence d’atteinte valvulaire
mitrale ou de coronaropathie. L’augmentation croissante du nombre d’interventions semble
en relation, d’une part, avec la simplicité et l’élégance de la technique et, d’autre part, avec
l’importante prévalence d’un gradient intraventriculaire significatif chez des patients, par
ailleurs, peu symptomatiques ou non traités médicalement.6 Le taux de complication de la
technique est compris entre 5 et 30%, avec principalement la survenue d’un bloc auriculoventriculaire complet, de bloc de branche droit, d’une dissection coronaire ou d’un infarctus
antéro-septal étendu. Les données de suivi à moyen terme sont actuellement disponibles et le
bénéfice net apparaît comparable à celui obtenu avec la septotomie. En accord avec les
recommandations actuelles, la septotomie de Bigelow représente l’option thérapeutique de
premier choix, surtout chez les sujets jeunes, alors que l’alcoolisation septale représente une
alternative intéressante chez les patients dont le risque opératoire est augmenté ou lorsque
l’on ne dispose pas localement d’une équipe chirurgicale expérimentée. En outre, l’approche
chirurgicale représente l’option de choix en cas de pathologie mitrale ou de coronaropathie et
offre la possibilité, par l’intermédiaire de l’intervention de Maze, de traiter une FA
éventuellement associée.
CONCLUSIONS
De nombreux progrès ont été réalisés dans la prise en charge de la CMH au cours des 20
dernières années, à l’origine d’un nombre croissant de procédures interventionnelles telles que
10
l’alcoolisation septale et l’implantation de défibrillateur automatique. Néanmoins, il apparaît
que ces thérapeutiques sont parfois proposées de façon abusive. La priorité reste le traitement
médical qui doit être progressivement optimalisé afin d’en améliorer la tolérance et
l’efficacité. La septotomie et l’alcoolisation septale sont des procédures réservées aux patients
qui présentent des symptômes sévères en dépit du traitement médical maximal et en présence
d’une obstruction de la chambre de chasse du VG. La décision d’implanter un défibrillateur
automatique en prévention primaire est toujours délicate et une approche pluridisciplinaire
dans des centres d’expertise permet de mieux poser cette indication.
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IMPLICATIONS POUR LA PRATIQUE

Le caractère génétique (familial ou acquis), le mode de transmission (autosomique
dominant ou récessif, lié à l’X) et la localisation anatomique de l’hypertrophie
(segmentaire ou concentrique) représentent des éléments orientant le diagnostic
étiologique.

Une approche pluridisciplinaire, dans un centre de référence, s’avère nécessaire au
moment du diagnostic de la CMH afin d’offrir au probant et à sa famille une prise en
charge orientée.

La stratification du risque de mort subite guide la décision d’implantation d’un
défibrillateur automatique.

La stratégie de prise en charge de la fibrillation auriculaire est basée sur un contrôle du
rythme. Une anticoagulation est requise en l’absence de contre-indication.

Le traitement médical reste l’option principale et est fréquemment sous-maximal.

Une prise en charge interventionnelle, chirurgicale ou percutanée, est l’option
thérapeutique réservée aux patients présentant des symptômes sévères lorsque la CMH
possède un caractère obstructif.
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QUESTION A CHOIX MULTIPLES
La prise en charge d’un patient de 62 ans qui présente, de façon aiguë, des signes et des
symptômes cliniques de classe fonctionnelle NYHA IV, en présence d’une CMH obstructive
diagnostiquée sur base d’un échocardiogramme comprend :
(Plusieurs réponses correctes)
A. La réalisation d’une épreuve d’effort couplée à l’échocardiographie.
B. La réalisation d’un angiogramme des artères coronaires à la recherche d’une cardiopathie
ischémique éventuellement associée.
C. L’initiation d’un bêta-bloquant à doses d’emblée maximale.
D. La réalisation d’une IRM cardiaque à la recherche de foyers de fibrose myocardique.
E. La recherche d’une fibrillation auriculaire.
Réponses correctes : B et E
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STRATEGIE DE RECHERCHE DANS MEDLINE ET CRITERES DE SELECTION
Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par une recherche dans Medline des
articles publiés en anglais ou en français dans le domaine des cardiomyopathies
hypertrophiques. Les articles inclus dans la liste de référence représentent, parmi le grand
nombre d’articles traitant du présent sujet, ceux qui ont contribué à la construction de la trame
du présent travail orienté sur la prise en charge de cette pathologie. Les mots clés utilisés ont
été : « hypertrophic cardiomyopathy », « atrial fibrillation », « implantable cardiac
defibrillator », « alcohol septal ablation », « medical treatment », « myomectomy » et
« outcome ».
14
RÉFÉRENCES :
1 Elliott P, Andersson B, Arbustini E, et al. Classification of the cardiomyopathies: a position
statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and
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2 Maron BJ, Gardin JM, Flack JM, et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a
general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the
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3 Bos JM, Towbin JA, Ackerman MJ. Diagnostic, prognostic, and therapeutic implications of
genetic testing for hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2009;54:201-11.
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5 Maron BJ, Olivotto I, Spirito P, et al. Epidemiology of hypertrophic cardiomyopathy-related
death: revisited in a large non-referral-based patient population. Circulation 2000;102:858-64.
6 **Hagège AA, Desnos M. New trends in treatment of hypertrophic cardiomyopathy. Arch
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7 **Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK, et al. American College of Cardiology
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15
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10 Epstein AE, DiMarco JP, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/HRS 2008 Guidelines for
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of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing
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Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices) developed in collaboration with the
American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll
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d’une cardiomyopathie hypertrophique obstructive. Rev Med Liege 2009;64:481-3.
12 Hoffer E, Bolland J. Traitement de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive par
ablation septale percutanée. Rev Med Liege 2002;57:433-7.
* à lire
** à lire absolument
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Tableau 1. Etiologie des cardiomyopathies hypertrophiques
Formes familiales/génétiques
Formes non familiales/non génétiques
Formes familiales, gène putatif non identifié
Obésité
Mutations des protéines des sarcomères
Enfants de mères diabétiques
(troponine I, troponine T, actine, myosine…)
Athlète, sportif de haut niveau
Anomalie du stockage du glycogène
Amyloïdose AL
Maladies lysosomiales
Anomalies du métabolisme des acides gras
Déficience en carnitine
Déficit en phosphorylase B kinase
Mitochondriopathies
CMH syndromiques (syndrome de Noonan,
ataxie de Friedreich…)
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Tableau 2. Facteurs de risque de mort subite dans la cardiomyopathie hypertrophique
Facteurs de risque majeurs
Facteurs de risque additionnels
Histoire personnelle de mort subite avortée
Fibrillation auriculaire
et/ou de tachycardie ventriculaire soutenue
Gradient de pression intraventriculaire 30
Syncope inexpliquée
mmHg au repos
Histoire familiale de mort subite
Ischémie myocardique démontrée
Epaisseur pariétale du ventricule gauche 30
Rehaussement tardif du gadolinium en
mm
imagerie par résonance magnétique nucléaire
Augmentation de la pression artérielle de
Mutations de la troponine T et I
<25-30 mmHg au cours de l’effort
Activité physique intense soutenue
Tachycardie ventriculaire 120/min non
soutenue