Sujet proposé 2016 Titre : Facteurs de risque génétiques des

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Sujet proposé 2016
Titre : Facteurs de risque génétiques des cancers différenciés de la thyroïde : analyses de fine-mapping.
Présentation du sujet :
* Contexte
L'incidence des cancers différentiés de la thyroïde est caractérisée par de fortes variations ethniques et
géographiques dans le monde. Les taux d’incidence se situent généralement aux alentours de 10 à 20
pour 100 000 personnes-années chez les femmes et de 3 à 5 pour 100 000 chez les hommes. De forts
taux d’incidence ont été observées dans les îles du Pacifique, en particulier les taux d’incidence les plus
élevés (>70 /100 000) ont été observés chez les femmes mélanésiennes de Nouvelle-Calédonie. Au cours
des trois dernières décennies, l'incidence de ces cancers a augmenté en France et dans le monde
probablement, ce qui pourrait être dû en partie à l’évolution des pratiques médicales qui permettent un
meilleur dépistage de ce type de tumeur, mais aussi au mode de vie ou à des expositions
environnementales particulières.
Le seul facteur de risque bien établi du cancer différencié de la thyroïde est l’exposition aux radiations
ionisantes durant l’enfance. Plusieurs études épidémiologiques indiquent également que le surpoids
pourrait être associé à une incidence accrue de cancers thyroïdiens, ainsi que les facteurs hormonaux et
reproductifs chez la femme, la consommation de tabac et d’alcool, la consommation de crucifères, ou
l’exposition à différents composés chimiques ayant des effets de perturbation endocrinienne.
Le cancer de la thyroïde est l’un des cancers dont la composante héréditaire est la plus importante, mais
les facteurs de susceptibilité génétiques de ce cancer sont paradoxalement très mal connus.
Entre 2009 et 2013, 4 études pangénomiques sur les cancers thyroïdiens ont été menées et ont
identifiés 4 principaux loci de susceptibilité : 9q22.33 (FOXE1), 14q13.3 (entre les gènes PTCSC3 et NKX2-
1 ), 2q35 (près de DIRC3 ) et sur 8p12 (près du gène TG) (Nagy & Ringel, 2015). Les variants identifiés
dans les études pangénomiques sont la plupart du temps des variants intergéniques qui n’ont pas de
fonction biologique connue mais qui peuvent être marqueurs de variants causaux qui restent à
déterminer. La caractérisation de tels variants permettra de mieux comprendre les mécanismes
biologiques impliqués dans l’étiologie du cancer différencié de la thyroïde et d’identifier des cibles
thérapeutiques. Si des analyses de fine-mapping (Tcheandjieu et al. 2016) et des études fonctionnelles
(He et al. 2015 ; Jendrzejewski et al. 2012) ont été récemment entreprises sur les loci 9q22 et 14q13,
encore peu d’études se sont intéressées aux loci 2q35 et 8p12.
* Objectif
L’objectif général de la thèse sera de mieux caractériser les facteurs de risque génétiques des cancers
différenciés de la thyroïde dans différentes populations (Européenne, Polynésienne, Mélanésienne et
Cubaine).
- Des analyses de cartographie fine (ou « fine-mapping ») de 2 régions du génome en particulier qui ont
été peu étudiées dans la littérature (2q35 et 8p12) seront menées afin de prioriser les variants qui sont
potentiellement causaux. Des outils d’annotations fonctionnelles de ces variants permettront de
déterminer les gènes cibles pouvant jouer un rôle dans la cancérogénèse.
- Des analyses d’interaction seront entreprises entre les facteurs de susceptibilité génétiques identifiés et
les facteurs de risque liés au mode de vie connus ou suspectés dans les cancers thyroïdiens (indice de
masse corporel, facteurs hormonaux et reproductifs, consommation d’alcool et de tabac, etc).

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- Enfin, nous déterminerons également si la fréquence de l’ensemble des polymorphismes
nucléotidiques (SNPs) associés aux cancers différenciés de la thyroïde varie entre les différentes
populations étudiées. Des risques attribuables relatifs seront calculés pour déterminer dans quelle
mesure la différence de prévalence des SNPs entre les populations pourraient expliquer les différences
d’incidence de cancers thyroïdiens observées.
Méthode
Populations étudiées
Ce projet de thèse s’appuiera sur les données du réseau EPITHYR. Il est constitué d'un ensemble
d’études cas-témoins, réalisées de manière homogène et coordonnée dans des populations contrastées,
tant sur le plan génétique que sur le plan de l’environnement et du mode de vie: France métropolitaine
(1650 cas, 1650 témoins), Polynésie Française (220 cas, 270 témoins), Nouvelle-Calédonie (230 cas, 270
témoins), Cuba (200 cas, 200 témoins). Ainsi constitué, EPITHYR est actuellement la plus grande étude
cas-témoins réalisée sur le cancer différencié de la thyroïde.
Données génétiques
Les sujets de ces études sont actuellement en cours de génotypage à l’aide de la puce Onco-Array qui a
été développée en 2014 et qui intègre environ 570 000 SNPs d’intérêt pour les cancers les plus fréquents
(cancer du sein, de la prostate, de l’ovaire, du côlon et du poumon). Environ 11 000 SNPs
supplémentaires liés aux cancers de la thyroïde ou au métabolisme des hormones thyroïdiennes ont été
sélectionnés par le groupe EPITHYR et intégrés dans la puce pour génotyper les 5000 sujets inclus dans le
projet.
Méthodes statistiques
Des méthodes classiques de régression conditionnelles ainsi que des méthodes bayésiennes plus
récentes (Spain & Barrett, 2015) seront utilisées pour prioriser un groupe de SNPs potentiellement
causaux dans chaque région chromosomique étudiée. Nous utiliserons également des méthodes
spécifiques telles que MANTRA (Morris AP, 2011) pour prendre en compte l’aspect multiethnique de la
population dans les analyses.
Résultat attendu
Du fait de la forte composante héréditaire mise en évidence dans le risque de cancers de la thyroïde et
du petit nombre de variants délétères identifiés à ce jour pour ce cancer, l’identification de nouveaux
gènes impliqués dans l’étiologie de ce cancer permettra de mieux comprendre les mécanismes
biologiques impliqués dans la cancérogenèse thyroïdienne. De plus, l’identification de SNPs spécifiques
aux différentes populations aidera à comprendre les fortes variations ethniques observées dans
l'incidence de la DTC et d’identifier les populations à risque
Références bibliographiques
He H, Li W, Liyanarachchi S, et al. Genetic pre- disposition to papillary thyroid carcinoma: involvement of
FOXE1, TSHR and a novel lincRNA gene, PTCSC2. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:E164–72.
Jendrzejewski J, He H, Radomska HS, et al. The polymorphism rs944289 predisposes to papillary thyroid
carcinoma through a large intergenic noncoding RNA gene of tumor suppressor type. Proc Natl Acad Sci
USA 2012;109:8646–51
Morris, AP. Transethnic meta-analysis of genomewide association studies. Genet. Epidemiol. 2011 35,
809–822

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Nagy, R. & Ringel, M.D., 2015. Genetic Predisposition for Nonmedullary Thyroid Cancer. Hormones and
Cancer, 6, pp.13–20.
Spain SL and Barrett JC. Strategies for fine-mapping complex trait. Hum Mol Genet. 2015 Oct 15; 24(R1):
R111–R119.
Tcheandjieu C, Lesueur F, Sanchez M, Baron-Dubourdieu D, Guizard AV, Mulot C, Laurent-Puig P,
Schvartz C, Truong T, Guenel P. Fine-Mapping of two differentiated thyroid carcinoma susceptibility loci
at 9q22.33 and 14q13.3 detects novel candidate functional SNPs in Europeans from metropolitan France
and Melanesians from New Caledonia. Int J Cancer. 2016 Mar 16.
Profil souhaité du candidat
Formation en épidémiologie, statistique ou génétique nécessaire (niveau M2 minimum). Des
connaissances en bioinformatique et en génomique seraient un plus.
Maîtrise des logiciels d’analyse statistique de données : R, SAS ou STATA
Bonne maîtrise de l’anglais (lecture d’articles scientifiques et rédaction d’articles en anglais)
Cadre de la thèse
Ecole Doctorale : EDSP
Etablissement de préparation de la thèse : Université Paris Sud
Spécialité : santé publique - épidémiologie
Unité de recherche :
Institut Curie – Inserm U900
CESP - Inserm U1018 – Equipe Epidémiologie des cancers : gènes et environnement
Directeur de thèse : Fabienne Lesueur
Coencadrement : Thérèse Truong
La thèse sera co-encadrée par Fabienne Lesueur (U900) et Thérèse Truong (U1018). Le lieu de travail
sera principalement dans les locaux du CESP à l’hôpital Paul Brousse, Villejuif. Des réunions régulières
seront organisées à l’institut Curie ou au CESP avec Fabienne Lesueur.
Candidature par mail à :
fabienne.lesueu[email protected]
therese.truon[email protected]