Syndrome de Lynch
Syndrome de Lynch
Le syndrome de Lynch est une forme héréditaire non polyposique de cancers colorectaux responsable d'environ
2 à 5 % de l'ensemble des cancers colorectaux. Il s'agit d'une prédisposition génétique à transmission
autosomique dominante liée une altération génétique constitutionnelle d'un gène impliqué dans le système
d'identification et de réparation des mésappariements de l'ADN : le système MMR pour MisMatch Repair. Quatre
gènes sont essentiellement touchés : MLH1 et MSH2, responsables d'au moins deux-tiers des cas, MSH6 et
PMS2, plus rarement impliqués.
A l'origine d'un risque accru de cancer colorectal, les mutations constitutionnelles des gènes MMR peuvent
également jouer un rôle dans la genèse de toute une série d'autres cancers touchant un grand nombre d'organes
:
l'endomètre principalement,
les ovaires, les voies excrétrices urinaires (bassinet et uretère), l'estomac, l'intestin grêle et les voies
biliaires dans une moindre mesure.
Les données endoscopiques n'étant généralement pas évocatrices d'un syndrome de Lynch, le diagnostic est
évoqué devant une agrégation familiale de cancers et/ou la précocité de la survenue du cancer. Des critères
cliniques ont ainsi été établis pour orienter le patient vers une consultation d'oncogénétique ou mettre en œuvre
une analyse complémentaire, génétique et immunohistochimique (IHC), de la tumeur. On parle dans ce dernier
cas de pré-criblage somatique.
Critères d'Amsterdam II préconisant l'orientation directe vers une consultation d'oncogénétique :
au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre du syndrome de Lynch,
chez des apparentés au premier degré,
sur au moins deux générations successives,
dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans,
une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue.
Critères de Bethesda révisés préconisant la mise en œuvre préalable d'un pré-criblage somatique :
cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans,
cancer colorectal diagnostiqué entre 50 ans et 60 ans, avec histologie évocatrice,
cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez un même
patient, quel que soit son âge,
cancer colorectal chez un patient avec antécédents familiaux de cancer(s) du spectre du syndrome de
Lynch (chez au moins un apparenté au premier degré diagnostiqué avant 50 ans ou chez au moins deux
apparentés, au premier ou second degré, quels que soient les âges).
Les cancers survenant dans un contexte de syndrome de Lynch sont caractérisés par une perte de fidélité de la
réplication de l'ADN se manifestant par une instabilité des séquences microsatellites (on parle de phénotype MSI
pour MicroSatellite Instability) et par un défaut d'expression de la protéine MMR normalement codée par le gène
muté. La recherche de ce phénotype tumoral, par pré-criblage somatique, est par conséquent une étape
importante dans l'identification des patients pouvant bénéficier d'une étude constitutionnelle des gènes MMR. En
pratique, il est recommandé de réaliser ce pré-criblage somatique pour tous les patients répondant aux critères
de Bethesda révisés.
L'instabilité des microsatellites n'est cependant pas spécifique des cancers survenant dans un contexte de
syndrome de Lynch puisqu'elle est observée dans environ 15 % des cancers coliques sporadiques. Dans ce cas,
celle-ci n'est pas due à une mutation d'un gène MMR mais à une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1,
par ailleurs fréquemment associée à une mutation du gène BRAF. En complément du pré-criblage somatique, il
est donc possible de mettre en œuvre une recherche de méthylation du promoteur du gène MLH1 et une
recherche de mutation du gène BRAF.
Ainsi, les patients répondant aux critères de Bethesda, qui présentent une tumeur de type MSI, sans mutation
BRAF, ni méthylation du promoteur du gène MLH1, sont les plus susceptibles d'être porteurs d'une mutation
constitutionnelle des gènes MMR. Ils doivent par conséquent être orientés vers une consultation d'oncogénétique
qui prescrira éventuellement un test génétique MMR.
Le pré-criblage somatique, qui comprend une recherche d'instabilité microsatellitaire et une étude de l'expression
des protéines MMR en immunohistochimie, permet donc :
de sélectionner les patients candidats à une analyse constitutionnelle des gènes MMR en cas de statut
MSI,
d'orienter cette analyse constitutionnelle en fonction de la perte d'expression sélective de l'une ou l'autre
des protéines MMR.
Chez les patients répondant aux critères d'Amsterdam II et orientés directement vers une consultation
d'oncogénétique, le pré-criblage somatique est mis en œuvre à la suite de cette consultation.
Les personnes porteuses d'une mutation MMR doivent se voir proposer une stratégie de prise en charge
spécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, adaptée aux différents risques tumoraux
associés à l'altération génétique identifiée.
Le dispositif national d'oncogénétique
Date de la dernière mise à jour : 21/02/2013
L'activité d'oncogénétique a pris un véritable essor en France grâce à un premier soutien financier apporté en
2002 par le ministère de la santé. La structuration de cette activité a ensuite été renforcée par quatre appels à
projets (DGOS - INCa) lancés entre 2003 et 2007 et par un ajustement des financements en 2010 et 2011. Le
dispositif national d'oncogénétique s'organise aujourd'hui autour de 113 sites de consultations
d'oncogénétique et de 25 laboratoires.
Organisation
En pratique
Données d'activité
Organisation
Le dispositif national d'oncogénétique s'organise tout d'abord autour de 48 établissements de santé (ou
associations d'établissements) effectuant des consultations d'oncogénétique. Certains établissements ayant mis
en place des consultations délocalisées (encore appelées consultations avancées), 113 sites de consultation, se
répartissant dans 76 villes, sont dénombrés sur l'ensemble du territoire (France métropolitaine et départements
d'outre-mer).
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