Biothérapies des MICI Définition : Définies par une récente famille

Biothérapies des MICI
Définition :
Définies par une récente famille de médicaments dérivés de molécules biologiques
produites par l’organisme.
Intérêt de la question :
Apport incontestable dans le pec des MICI
Elargissement du ttt des formes graves (CAG) sauvant de la colectomie
2 grandes questions : stratégie thérapeutique top down, utilisation associée des
autres immunosuppresseurs avec les risques de lymphome hépato splénique.
Utilisation à long terme ?
Physiopathologie :
Les MICI résultent d’une activation chronique du système immunitaire muqueux
sous l’influence de facteurs génétiques et environnementaux.
Tumor necrosis factor alpha est une cytokine pro inflammatoire, elle est
augmentée dans le sang, les selles et la muqueuse intestinale au cours des MC et
de la RCH.
Le blocage de celui-ci par les anti TNFα a prouvé sont efficacité dans le traitement
des MICI.
L’infliximab (Remicad®), un anticorps chimérique monoclonal anti TNF α (humain
75% et murin 25%) est le premier traitement « biologique » des MICI. Il s’agit d’une
IgG1 composée d’un fragment constant humain et de séquences variables murines.
Les autres molécules anti TNF qui ont démontré leur efficacité : adalimumab
(Humura®) anticorps monoclonal humain et certolizumab (Cimzia®) anti corps
humanisé pégylé.
Nous présenterons d’abord l’infliximab, chef de file avec ses indications, son mode
d’utilisation ses risques, la surveillance du ttt
Infliximab :
Première fois utilisée pour la MC en 1995
Son apport est spectaculaire :
- diminue le recours à la chirurgie
- réduit le nombre d’hospitalisations
- sevrage en CTC et cicatrisation endoscopique
- améliore la qualité de vie des malades

- rémission durable de la maladie dans un tiers des cas
Indications pour la MC: traitement de la MC active, sévère, chez les patients
n’ayant pas répondu à un traitement approprié et bien conduit par un corticoide et/ou
un immunosuppresseur ou chez lesquels ce traitement est CI ou mal toléré et le ttt
de la MC fistulisée après echec du ttt par ATB, drainage et immunosuppresseurs.
(Targan et al, ACCENT I, Present et al, ACCENT II) seul anti TNF pour cette
indication
Concernant le ttt d’entretien de la MC : chez les sujets ayant répondu à un ttt
d’induction et réfractaires ou intolérants à un ttt d’entretien par immunosuppresseurs
et chez les corticodépendants après echec des immunosuppresseurs. (ACCENT I et
II) Seul anti TNF pour cette indication
Indication dans la RCH : depuis le 28 fev 06 : AMM en Europe pour la RCH active,
modérée à sévère, chez les patients n’ayant pas répondu à un ttt conventionnel
comprenant un corticoide et un analogue des purines (AZA ou 6 mercaptopurine), ou
lorsque ce ttt est CI ou mal toléré. (ACT-1 et ACT-2)
Dans les formes sévères : alternative à la ciclosporine dans les colites aigues
graves.
Autres indications : (résultats d’études controlées plus modestes) Efficace dans la
MC pédiatrique (permet d’éviter le retard de croissance induit par les corticoides),
dans les arthrites périphériques, les spondylarthropathies, le pyoderma
gangrénosum, la MC métastatique, les plaies périnéales après protectomie, la MC
orofaciale, les uvéites antérieure et postérieure, la MC oesophagienne, les
complications après anastomose iléo anale, les manifestations neurologiques.
Faibles résultats dans les colites indéterminées.
Effets indésirables :
- Réactions immédiates et retardées à la perfusion.
Immédiate (15%), de type anaphylactoïde (bouffées de chaleur, prurit, rash, fièvre
avec frissons, céphalées, douleur thoracique, dyspnée). Plus fréquente lorsqu’il
existe des Ac anti infliximab, plus faible chez les patients sous immunosuppresseurs.
CAT : Arrêt temporaire de la perfusion, Atarax®, corticoides IV, reprise de la
perfusion à un débit plus faible. Atarax® et prednisolone avant la perfusion suivante.
CI la poursuite de l’infliximab
Nécessité de disposer d’un matériel de réanimation à proximité du patient
Une réaction immédiate n’est pas une CI à la poursuite du ttt en dehors des cas
sévères.
Le recours alors à un autre anti TNF est recommandé (Adalimumab)
2 à 3% de réaction retardée.(polyarthralgies, prurit, urticaire, œdème du visage,
des mains, céphalées, dysphagie).
Cela CI la poursuite des anti TNF

La survenue des Ac anti infliximab est associée à un risque accru de réaction à la
perfusion et à un risque de baisse d’efficacité de l’infliximab
Cela explique la poursuite des immunosuppresseurs au cours des perfusions
d’infliximab même si ceux-ci ont été précédemment inefficaces.
- Lupus induit : 44% développent des ACAN et 22% des Ac anti DNA double brin.
Un faible taux de patient développent un lupus clinique. En dehors de ces cas, il
n’est pas indiqué de stopper les perfusions d’anti TNF.
- Démyélinisation : 1 cas. CI en cas d’ATCD personnels ou familiaux de SEP
- Infections : respiratoires hautes et urinaires, quelques pneumopathies ou sepsis
graves. Cause la plus fréquente de décès par infliximab. Sa prescription doit être
reculée en cas d’infection non contrôlée.
Tuberculose avec un délai médian de survenue de 12 semaines (40% de formes
extra pulmonaires (miliaires, ganglionnaires, pleurales, péritonéales)).
Elle peut survenir pendant un ttt anti TNF et jusqu’à 6 mois après son arrêt
La conduite à tenir est préconisée par l’AFSSAPS concernant l’IDR et ses résultats
Autres infections opportunistes comme les histoplasmoses, pneumocystoses,
listérioses, aspergilloses parfois mortelles.
Globalement : 3 à 4% d’infections sévères.
- Néoplasies : 12 cas de lymphome T hépatospléniques décrits sous infliximab
chez des patient sous azathioprine ce qui fait réfléchir sur la durée d’association avec
l’azathioprime.
- Insuffisance cardiaque : aggravation chez les patients de stade III-IV d’où
utilisation avec grande prudence.
- Décès : un patient sur 1000 : facteurs de risque : age> 50 ans, MC grave, CTC
ou IS associé, co morbidité, prescription hors AMM.
En pratique :
- Bilan préthérapeutique : Interrogatoire (ATCD infectieux, contage tuberculeux,
zone d’endémie, vaccination BCG, résultats des précédents IDR),
Examen clinique à la recherche d’un foyer infectieux (dentaire, ORL, cutané)
Biologie : NFP (risques de thrombopénie, leucopénie), EPP (recherche de
pathologie lymphoproliférative), enzymes hépatique (toxicité hépatique)
Sérologies VHB, C, VIH, EBV, CMV réalisées selon les centres, βHCG, bilan
hépatique
IDR à la tuberculine et RP.
Toute induration de l’IDR > 5mm (AFSSAPS): avis pneumo et Rifanah® 2cp/j au
moins 3 mois. Début de l’infliximab après 3 semaines de ttt.
En cas de tuberculose maladie : rifampicine isoniazide pendant 3 mois
Intérêt futur du Quantiferon dans le dépisatge à la place de l’IDR même chez les
immunodéprimés

- Frottis col utérin car risque de cancer du col ?
- Posologie : 5mg/kg. Si l’effet du ttt d’entretien diminue : passer à 10mg/kg ou
raccourcir les interdoses (toutes les 6 voire 4 semaines)
- Traitements associés : AZA, 6 mercaptopurine, méthotrexate : effet bénéfique
observé jusqu’à 54 semaines, meilleur tolérance, baisse des Ac anti infliximab.
Même en cas d’échec antérieur avec cet immunosuppresseur. Maintien à long terme
non systématique (6 mois). (8 cas de lymphomes T hépatospléniques ?)
- Traitement d’induction : S0, S2, S6 puis traitement d’entretien toutes les 8
semaines : meilleur qu’un traitement à la demande, les concentrations sanguines
considérées comme thérapeutiques pendant 8 semaines. On ne sait quand arrêter
les perfusions. Possibilité de sevrage tout en continuant les IS ?
- Surveillance : interrogatoire, examen clinique, NFS, enzymes hépatiques, CRP
Frottis cervical annuel
Consultation dermatologique annuelle
Revoir le malade 15 puis un mois après le début du ttt puis tous les mois pendant
3 mois puis tous les 3 mois au long cours (anti TNF par voie SC)
- Efficacité : 30% des patients ne répondent pas à l’infliximab. Facteurs de bonne
réponse : âge jeune, localisation colique, ttt IS associé, pas de tabagisme, CRP
élevée. Obtention d’une cicatrisation endoscopique
- CI en cas de grossesse ou d’allaitement mais il n’y a pas d’indication
d’avortement thérapeutique si une grossesse survient sous traitement et une
discussion au cas par cas en cas de nécessité. Pas d’effet thératogène reconnu.
- Vaccins vivants atténués CI. Attendre l’arrêt de 3 mois d’infliximab avant de
pouvoir faire un vaccin vivant
- Cout efficacité : Perfusion chère mais ce ttt entraine une diminution des
hospitalisations.
Adalimumab (Humura®) :
Ac totalement humanisé. Efficacité prouvée dans le ttt d’induction et d’entretien de
la MC luminale active (CLASSIC et CHARM) AMM dans cette indication. Efficace
dans la MC fistulisée (CHARM) à confirmer. Peut aussi permettre de rattraper les
échecs de l’infliximab.
Quelques données préliminaires dans la RCH
Schéma d’administration : 80mg à S0, 40mg à S2. Voire 160mg en 4 injections par
jour ou 2/j sur 2 jours si efficacité rapide demandée.
Puis 40mg toutes les 2 semaines
Associé aux corticoïdes.
Certolizumab (Cimzia®) :

Ac humanisé pégylé. Pégylé donc de demi vie plus longue. D’où réduction des
intervalles d’injection
Moins immunogène que l’infliximab et administré en SC. Peut permettre de
rattraper les échecs de l’infliximab. Efficacité significative sur la rémission vs placebo.
Non étudié dans les LAP
Que faire en cas de perte d’efficacité ou d’intolérance aux anti TNF ?:
Raccourcir les injections à 2 semaines si les symptômes apparaissent à 6
semaines ou augmenter la dose à 10mg/kg en cas de symptômes entre.
Pour l’adalimumab : raccourcir les injections à 2 semaines
Faire une coloscopie si il existe une discordance entre symptômes et biologie
En cas d’intolérance, changer d’anti TNF
Quand arrêter le traitement anti TNF ?
Il n’y a pas actuellement d’étude pour le dire.
Mais les experts s’accordent à dire qu’il faut le poursuivre au-delà sans préciser
combien de temps
Faut’ il systématiquement associer un IS (AZA, MTX) aux anti TNF ?
Réduit significativement la formation d’Ac anti infliximab
La survenue de 12 cas de lymphome T hépatosplénique plaide pour le non.
Les experts pensent associer l’infliximab avec de l’azathioprime pendant 6 mois et
d’arrêter l’AZA et pour les 2 autres anti TNF, les donner en monothérapie
Quelle chronologie d’administration ?
- Stratégie top down (infliximab et AZA) (vs step up):
Avis divergeants. : Trop d’un coup car on ne sait quand arrêter les anti TNF et
risque infectieux et de néoplasie
Par contre semble plus efficace en terme clinique et de cicatrisation endoscopique
Plutôt réservé aux mauvais prognostics: âge < 40ans lors du Dc, LAP, CTC dès la
première poussée. Et patients ASCA+, NOD2+ ?
Quel anti TNF choisir en première intension ?
Difficile de répondre à cette question, la comparaison étant trop difficile en fonctin
de l’histoire thérapeutique différente de chaque patient précédant la mise sous anti
TNF.
Il faut savoir que tous les anti TNF sont immunogènes
Les risques infectieux sont les mêmes