II-Physiopathologie
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Mécanismes physiopathologiques de l’auto-immunité Chantal André, Frédéric Batteux, Marie Agnès Dragon-Durey, Aude Gleizes, Joëlle Goetz, , Guy Gorochov, Sophie Jégo-Desplat, Lionel Prin I-Introduction ......................................................................................................................... 2 II-Physiopathologie ................................................................................................................ 2 II-1.Les intervenants de la réponse immune ...................................................................... 2 II-1-a.Les auto-antigènes................................................................................................ 2 II-1-b.Les lymphocytes T et les lymphocytes B auto-réactifs .......................................... 2 II-1.c.Les cellules dendritiques ....................................................................................... 3 II-2.Facteurs génétiques, prédisposition génétique ............................................................ 3 II-2-a.Maladies auto-immunes multigéniques ................................................................. 3 II-2-b.Maladies auto-immunes monogéniques ................................................................ 3 II-3.Facteurs déclenchants ................................................................................................. 4 II-4.Mécanismes hypothétiques de déclenchement de l’auto-immunité .............................. 4 II-4-a.Activation des cellules auto-réactives ignorantes .................................................. 4 II-4-b.Activation des cellules auto-réactives anergiques ................................................. 5 II-5.Les mécanismes lésionnels des effecteurs auto-immuns............................................. 6 II-5-a.Les auto-anticorps : des facteurs lésionnels majeurs ............................................ 6 II-5-b.Les effecteurs lymphocytaires T ............................................................................ 8 II-5-c.Composante inflammatoire des maladies auto-immunes....................................... 9 1 I-Introduction L’auto-immunité résulte de défauts dans la mise en place ou le maintien de la tolérance au soi (cf. livre L2). Les maladies auto-immunes surviennent quand la rupture de la tolérance au soi entraîne des lésions cellulaires ou tissulaires induites par des lymphocytes T et/ou des lymphocytes B produisant des auto-anticorps spécifiques d’autoantigènes. Les maladies auto-immunes sont fréquentes (prévalence : 5 %) et sont la troisième cause de mortalité dans les pays développés. Elles sont très hétérogènes et sont classées habituellement en deux groupes : - les maladies spécifiques d’organes dans lesquelles les anticorps ou les lymphocytes T sont dirigés contre des antigènes restreints à une distribution tissulaire ou à un organe (exemples : diabète de type 1, thyroïdite de Hashimoto) - les maladies non spécifiques d’organe où la distribution des auto-antigènes est ubiquitaire et où la formation de complexes immuns circulants aboutit à une maladie systémique avec des atteintes diffuses et polymorphes (exemple : les connectivites dont le lupus érythémateux systémique) (tableau 1). Ce sont des maladies multifactorielles (terrain génétique prédisposant, facteurs environnementaux, facteurs hormonaux) mais d’étiologie inconnue dans la majorité des cas. Leur évolution est le plus souvent chronique sur plusieurs années et les associations de maladies sont fréquentes. Les traitements actuels ont pour objectifs de réduire la réponse immune et l’inflammation et de pallier les conséquences fonctionnelles des atteintes cellulaires ou tissulaires. Chez l’animal et chez l’homme la rupture de tolérance au soi du système immunitaire conduit à l’activation de lymphocytes B et T entraînant la production d’anticorps ou de cellules effectrices reconnaissant des constituants de l’hôte et responsables de lésions cellulaires et tissulaires. II-Physiopathologie II-1.Les intervenants de la réponse immune II-1-a.Les auto-antigènes Ils sont soit spécifiques d’organes car présents dans un seul organe (thyroperoxydase dans les thyrocytes) ou à la surface d’un seul type cellulaire (antigènes de globules rouges dans les anémies hémolytiques auto-immunes), soit ubiquitaires et présents dans toutes les cellules (ADN, nucléoprotéines, mitochondries). Les épitopes reconnus sont souvent communs à plusieurs espèces. II-1-b.Les lymphocytes T et les lymphocytes B auto-réactifs Leur activation et leur expansion sont étroitement contrôlées chez l’individu sain (tolérance périphérique). En l’absence d’anomalie de la tolérance centrale, les lymphocytes auto2 réactifs sont des cellules dont l’affinité pour l’auto-antigène est insuffisante pour induire leur délétion au niveau central mais suffisante pour induire leur anergie. C’est la levée de l’anergie par des mécanismes pathologiques divers qui conduit à leur activation. Dans le cas d’antigènes séquestrés, les lymphocytes auto-réactifs sont naturellement présents en périphérie car l’absence de la circulation de l’antigène n’a pas permis leur délétion ou leur anergie. C’est l’apparition de l’antigène qui déclenchera la réaction auto-immune. II-1.c.Les cellules dendritiques Elles jouent un rôle important dans l’auto-immunité. Elles peuvent être soit tolérogènes (cellules dendritiques immatures induisant une délétion de lymphocytes T auto-réactifs ou une expansion de lymphocytes T régulateurs), soit stimulantes des lymphocytes T ou B autoréactifs après activation par des phénomènes inflammatoires. Par exemple, les cellules dendritiques plasmacytoïdes jouent un rôle important dans la sécrétion d’interféron type 1 dans le lupus érythémateux systémique. II-2.Facteurs génétiques, prédisposition génétique Le développement de l’auto-immunité dépend de gènes de susceptibilité comme le suggère l’existence de maladies auto-immunes familiales. La majorité des maladies auto-immunes sont polygéniques et associées à de multiples loci, mais certaines sont monogéniques. II-2-a.Maladies auto-immunes multigéniques L’association entre le système HLA et les maladies auto-immunes est reconnue. Elle peut impliquer la tolérance centrale, en influençant la sélection positive ou négative thymique. Elle peut aussi intervenir au niveau périphérique par l’aptitude de certains allèles HLA à présenter des auto-antigènes particuliers aux lymphocytes T. On peut citer des exemples d’associations : spondylarthrite ankylosante et allèle HLA B27, diabète de type 1 et allèles HLA DR3/DR4, polyarthrite rhumatoïde et allèle DR4, maladie cœliaque et allèles HLA DQ2, DQ8. D’autres gènes non HLA du Complexe Majeur d’Histocompatibilité sont aussi impliqués. Par exemple, les déficits homozygotes en certaines protéines du Complément (C1q, C2 et C4) sont fortement associés au développement du lupus érythémateux systémique. Des polymorphismes de gènes intervenant dans la régulation des réponses immunes sont aussi associés à diverses maladies auto-immunes comme les gènes codant des cytokines, ou des récepteurs au Fc des immunoglobulines (FCRIIb). II-2-b.Maladies auto-immunes monogéniques Des mutations sur les gènes de certains facteurs de transcription sont responsables de maladies extrêmement rares mais très sévères chez l’homme. Les mutations sur le gène AIRE (auto-immune regulator, impliqué dans la sélection thymique) sont à l’origine du syndrome polyendocrinien auto-immun (APS/APECED). Les mutations sur le gène Foxp3 3 entraînent un déficit en cellules T régulatrices associé au syndrome IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked syndrome). Des mutations sur les gènes codant pour Fas ou FasL, entraînant une anomalie de l’apoptose, sont à l’origine de syndromes prolifératifs auto-immuns. II-3.Facteurs déclenchants Sur un fonds génétique particulier, divers facteurs environnementaux se surajoutent pour déclencher une auto-immunité pathologique. Les agents infectieux : dans plusieurs modèles expérimentaux il a été montré que les infections jouaient un rôle dans l’activation des lymphocytes auto-réactifs selon différents mécanismes. Des infections aiguës (Mycoplasma, Pneumonia et anémie hémolytique à agglutinines froides) ou des infections chroniques peuvent déclencher une maladie autoimmune. Dans le diabète ont été impliqués des entérovirus (par mimétisme entre antigène de Coxsackie B4 et glutamic acid decarboxylase (GAD)), dans la thyroïdite de Hashimoto des réo virus, dans le lupus le virus d’Epstein Barr (EBV). Le rôle de la flore intestinale est actuellement étudié. Différents agents physicochimiques peuvent participer au déclenchement des maladies autoimmunes: les rayons Ultra-Violets dans le lupus, de nombreux médicaments dans le lupus ou certaines thrombopénies et anémies hémolytiques auto-immunes, le tabac, la silice, mais aussi des protéines alimentaires (gliadine et maladie cœliaque). Certaines maladies auto-immunes sont déclenchées par un traumatisme (antigènes exclus du cristallin et uvéite post traumatique, cf. infra) ou d’origine néoplasique. Les maladies auto-immunes sont plus fréquentes chez la femme et le rôle des hormones sexuelles (œstrogènes) a bien été montré dans divers modèles expérimentaux. II-4.Mécanismes hypothétiques de déclenchement de l’auto-immunité Dès 1897, Paul Ehrlich postulait que toute anomalie dans les mécanismes de tolérance immunitaire pouvait altérer la reconnaissance du soi et du non soi et déclencher l'apparition d'une réaction immunitaire contre un ou plusieurs des constituants de l'organisme, entraînant son auto-destruction. Il venait de définir la pathologie auto-immune. L'approche fondamentale des mécanismes effecteurs de l'auto-immunité a été largement facilitée par la mise au point de modèles expérimentaux. Si les mécanismes immunologiques mis en jeu au cours de l'auto-immunité sont aujourd'hui mieux connus, les causes du déclenchement de la réaction auto-immune demeurent en revanche énigmatiques. II-4-a.Activation des cellules auto-réactives ignorantes - Auto-antigènes séquestrés : un certain nombre d’antigènes sont ignorés du système immunitaire car leur localisation anatomique ne les met pas en contact avec des cellules 4 immuno-compétentes (ignorance immunitaire) ; c’est le cas, par exemple, des antigènes du cristallin et des spermatozoïdes. Leur passage dans le sang au cours d’un traumatisme peut être à l’origine de l’activation de lymphocytes B et T. Ainsi, un traumatisme à l’un des deux yeux conduit à la libération de protéines antigéniques intra-oculaires. Les antigènes libérés diffusent par voie lymphatique jusqu’au ganglion afférent et sont pris en charge par les cellules présentatrices d’antigènes qui activent les lymphocytes T spécifiques d’antigènes oculaires. Les propriétés migratoires des lymphocytes T activés leur confèrent la capacité de migrer vers l’œil malade mais aussi vers l’œil sain et d’induire une ophtalmie sympathique. - Antigènes cryptiques : normalement, seuls quelques fragments peptidiques issus de l’apprêtement d’un antigène sont présentés par les molécules de CMH. Les cellules lymphoïdes ne sont tolérantes qu’à ces épitopes présentés par les molécules de CMH. D’autres épitopes, appelés épitopes cryptiques, sont ignorés du système immunitaire, non en raison de leur localisation histologique ou anatomique, mais à cause de leur localisation au sein de la molécule antigénique. Ces épitopes présents au sein des auto-antigènes, mais vis-à-vis desquels les cellules lymphoïdes n’ont pas acquis de tolérance, peuvent susciter une réaction auto-immune si, à l’occasion d’une réaction inflammatoire, ils se trouvent présentés par les molécules du CMH. C’est le cas, par exemple, de certains peptides cryptiques de la protéine basique de la myéline dans la sclérose en plaques. II-4-b.Activation des cellules auto-réactives anergiques - Le mimétisme moléculaire : la théorie du mimétisme moléculaire repose sur le fait que certains antigènes d’un agent infectieux viral ou bactérien peuvent partager des épitopes communs avec des antigènes du soi. Ainsi, certaines infections virales sont parfois associées au déclenchement ou à l’exacerbation de maladies auto-immunes. Il est vraisemblable que, dans ces cas, l'agent infectieux présente simultanément des épitopes identiques à ceux d’auto-antigènes de l'organisme infecté, et des épitopes qui lui sont propres. Ces derniers entraînent une réponse immunitaire vigoureuse car les lymphocytes T spécifiques d’antigènes du micro-organisme ne sont pas tolérants. La réponse immunitaire qui se développe favorise la présentation des déterminants auto-antigéniques dans un contexte propice à la levée de l’anergie des lymphocytes T auto-réactifs (expression de molécules de co-stimulation par la cellule présentatrice d’antigène, production de cytokines par les lymphocytes T auxiliaires spécifiques d’épitopes xénogéniques). Parmi les exemples de mimétisme moléculaire, on peut citer l’auto-antigène GAD impliqué dans le diabète autoimmun qui partage un épitope commun avec le virus Coxsackie. - Activation des cellules présentatrices d’antigènes : certaines maladies autoimmunes peuvent être induites expérimentalement en immunisant un animal par l’autoantigène émulsionné en adjuvant complet de Freund. Cet adjuvant favorise la présentation de l’auto-antigène en augmentant sa phagocytose par les cellules présentatrices 5 d’antigènes. La présence, au sein de l’adjuvant, de mycobactéries tuées stimule les récepteurs Toll-like favorisant l’activation des cellules présentatrices d’antigènes et leur maturation. Ces dernières produisent alors des cytokines pro-inflammatoires et des niveaux élevés de molécules de co-stimulation. Ce phénomène conduit à la levée de l’anergie des lymphocytes T spécifiques de l’auto-antigène et à l’apparition des stigmates cliniques d’autoimmunité. En pathologie humaine, l’interféron- (IFN-), utilisé notamment dans le traitement de l’hépatite C, peut favoriser l’activation des cellules dendritiques et in fine des lymphocytes T auto-réactifs induisant l’émergence de maladies auto-immunes, en particulier de thyroïdite (2 à 10% des patients traités avec de l’IFN-). - Rôle d’une stimulation polyclonale non spécifique : si, dans les deux mécanismes précédents, la levée de l’anergie est liée au renforcement des capacités de présentation des auto-antigènes aboutissant à l’activation des lymphocytes auto-réactifs, on peut aussi induire expérimentalement l’apparition d’auto-anticorps, et même de manifestations cliniques d’autoimmunité, par une stimulation polyclonale non spécifique des lymphocytes B. Cette activation polyclonale peut, si elle est suffisante, conduire à la levée de l’anergie de cellules potentiellement auto-réactives. - Défaut de délétion des cellules auto-réactives : plusieurs études ont montré que le couple Fas/FasL est impliqué dans la délétion périphérique des clones T auto-réactifs et dans la délétion des lymphocytes T activés par un antigène exogène. Les mutations des gènes Fas et FasL des souris MRL lpr et glp sont associées à un phénotype auto-immun avec levée de l’anergie des lymphocytes B auto-immuns qui se caractérise par un syndrome de type lupique. - Défaut des cellules régulatrices : des déficits dans le nombre ou dans les fonctions des lymphocytes régulateurs ont été prouvés au cours de maladies auto-immunes. L’’élimination de lymphocytes T régulateurs CD4+, CD25+, FoxP3+, ou la thymectomie trois jours après la naissance (empêchant leur développement) entraîne chez les animaux le développement de nombreuses manifestations auto-immunes : diabète insulino-dépendant, thyroïdite, gastrite. Chez ces animaux, l’injection de cellules régulatrices CD4+, CD25+, FoxP3+ inhibe la réaction auto-immune. L’existence de déficits en lymphocytes B régulateurs a aussi été démontrée. II-5.Les mécanismes lésionnels des effecteurs auto-immuns II-5-a.Les auto-anticorps : des facteurs lésionnels majeurs Dans un certain nombre de maladies auto-immunes (mais pas toutes), l’effet lésionnel des auto-anticorps sur le tissu cible est prépondérant. Le caractère pathogène des auto-anticorps est prouvé par la capacité de transférer la maladie, chez l’animal par le sérum des porteurs 6 de maladies auto-immunes, ou dans l’espèce humaine de la mère au fœtus par le transfert transplacentaire des auto-anticorps IgG de la mère. Ainsi, la myasthénie, l’hyperthyroïdie, le pemphigus peuvent-ils être induits chez la souris par le transfert d’IgG isolées à partir du sérum de malades. Il existe quatre principaux mécanismes par lesquels les auto-anticorps induisent des lésions cellulaires ou tissulaires. – Induction d’une cytolyse de la cellule cible : Cette cytolyse peut être réalisée par l’activation du complément. Au cours des anémies hémolytiques les anticorps anti-I fixés à la surface des érythrocytes activent la voie classique du complément ce qui aboutit à la formation du complexe d’attaque membranaire qui forme des pores dans la membrane du globule rouge et induit la lyse cellulaire. La cytolyse peut aussi faire intervenir des cellules monocytaires/macrophagiques. Ces dernières peuvent fixer par leurs récepteurs du fragment Fc des IgG (FcR) les cellules cibles recouvertes des auto-anticorps spécifiques d’un antigène qu’elles expriment, les phagocyter et enfin les détruire. La phagocytose des plaquettes par les macrophages au cours des thrombopénies auto-immunes illustre ce mécanisme. Enfin, le mécanisme de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) peut aussi être mis en jeu. Cette cytotoxicité est exercée par des cellules mononucléées en particulier les cellules NK (‘‘natural killer’’). Elles s’activent via l’interaction entre leurs FcR et les autoanticorps recouvrant les cellules-cibles et libèrent des granules lysosomiaux, contenant de la perforine et des granzymes (sérines-estérases) qui induisent la mort de la cellule cible. Ce mécanisme interviendrait dans la destruction des cardiocytes au cours des myocardites. – Modification de la fonctionnalité de l'antigène cible. Certains auto- anticorps ont la capacité de se lier à des récepteurs membranaires et d’en modifier l’expression ou les fonctions biologiques. Dans la myasthénie, les anticorps dirigés contre le récepteur à l’acétylcholine en fournissent l’illustration. Des cultures de lignées de cellules musculaires exprimant le récepteur à l’acétylcholine réalisées en présence de sérum de malades atteints de myasthénie ont montré que le pontage des récepteurs par les autoanticorps s’accompagne de leur internalisation et d’une augmentation de leur dégradation. Un second mode d’action de ces auto-anticorps pourrait être le blocage par encombrement stérique de la liaison de l’acétylcholine à son récepteur. Ces modifications entraînent le défaut de transmission du signal synaptique qui caractérise la maladie. Au contraire, dans la maladie de Basedow, les auto-anticorps anti-récepteurs de la TSH (Thyroid Stimulating Hormone) sont capables d’activer ces récepteurs et ainsi d’induire une hyperthyroïdie avec sécrétion accrue d’hormones thyroïdiennes. D’autres auto-anticorps sont dirigés contre des antigènes solubles dont les fonctions sont alors perturbées : c’est le cas des anticorps anti-facteur intrinsèque ou anti-insuline. 7 Formation de complexes immuns. Les complexes antigène-anticorps peuvent se former dans la circulation puis se déposer au niveau des tissus. Parfois, l’antigène se dépose en premier lieu sur les tissus avant d’être reconnu par les auto-anticorps circulants. Ces mécanismes de formation de dépôt de complexes immuns conduisent à l’activation du complément, à la libération des anaphylatoxines C3a et C5a capables de recruter et d’activer les polynucléaires neutrophiles qui participent aux lésions inflammatoires. Les glomérulonéphrites observées au cours du lupus érythémateux systémique en constituent un bon modèle. Les auto-anticorps se fixent à leurs cibles, notamment l’ADN libre et les constituants du nucléosome, insérés dans la membrane basale des glomérules. L’altération de la membrane basale glomérulaire est due à plusieurs mécanismes. Un mécanisme direct implique le dépôt et l’accumulation de complexes immuns. Les anticorps et le complément modifient les propriétés électrostatiques de la membrane basale, avec pour conséquence la fuite de protéines du sérum dans les urines et la perte du pouvoir filtrant des glomérules. Un mécanisme indirect met en jeu le recrutement de polynucléaires neutrophiles qui secrètent des enzymes digérant la membrane basale. II-5-b.Les effecteurs lymphocytaires T Le diabète de type 1 et la sclérose en plaques représentent deux prototypes de maladies auto-immunes provoquées par des lymphocytes T. Les modèles de diabète de type 1 spontané (chez la souris NOD ou chez les rats BB) ont démontré que la destruction des cellules β, caractéristique de la maladie humaine, est dépendante et assurée par les lymphocytes T, les cellules T CD4+ et CD8+ étant toutes deux nécessaires. Le diabète de type 1 est caractérisé chez l’homme par l’infiltration cellulaire des îlots pancréatiques (insulite). Le rôle prépondérant des effecteurs T dans le développement de la maladie est démontré par son transfert adoptif à l’aide de lymphocytes T. Des lymphocytes T purifiés à partir de la rate de souris diabétiques peuvent en effet transférer le diabète à des souris receveuses syngéniques non atteintes dépourvues de lymphocytes B et T, les souris NODSCID. L’induction du diabète chez l’animal receveur n’est possible que si les deux populations T CD4+ et CD8+ sont transférées et ne nécessite la présence pas de lymphocytes B, ni du donneur, ni du receveur. Un mécanisme lésionnel provoqué par des lymphocytes T est également impliqué dans le développement de la sclérose en plaques chez l’homme, et dans l’encéphalomyélite autoimmune expérimentale qui reproduit cette maladie auto-immune chez la souris. Cette affection peut également être induite passivement par le transfert de lymphocytes T CD4+ auto-réactifs à des animaux syngéniques. 8 Il est toutefois essentiel de rappeler que ces maladies s’accompagnent aussi de la production d’auto-anticorps, par exemple d’anticorps anti-insuline ou anti-îlots de Langerhans au cours du diabète, anticorps anti-MOG au cours de la sclérose en plaques qui constituent de bons marqueurs d’une réponse auto-immune spécifique. Dans ce cas, ces anticorps n’ont pas de rôle pathologique direct, mais peuvent être utiles au diagnostic. II-5-c.Composante inflammatoire des maladies auto-immunes L’inflammation est une réponse des tissus vivants, vascularisés, à une agression. Elle accompagne pratiquement toujours le processus auto-immun. C’est un phénomène dynamique qui évolue sur un mode chronique au cours des maladies auto-immunes sans tendance à la guérison spontanée. La première phase de l’inflammation, la phase aiguë vasculo-exsudative, passe souvent inaperçue car elle est brève ou asymptomatique. Dans d’autres cas, elle se traduit cliniquement par les quatre signes cliniques cardinaux de l’inflammation (douleur, tumeur, rougeur, chaleur). C’est par exemple le cas des poussées actives de synovite au cours de la polyarthrite rhumatoïde. A côté de la congestion active et de l’œdème inflammatoire, la diapédèse leucocytaire est un phénomène majeur de cette phase puisqu’elle permet l’accumulation des cellules immunitaires dans le ou les foyers lésionnels. Dans la plupart des maladies auto-immunes, ces cellules s’organisent ensuite en un granulome inflammatoire avec une prédominance de lymphocytes et de plasmocytes. Ceci s’observe notamment dans les thyroïdites, les hépatites auto-immunes ou encore la maladie cœliaque. Des tentatives de réparation tissulaire peuvent avoir lieu, souvent peu efficaces et s’accompagnant de fibrose. De nombreux médiateurs chimiques interviennent à tous les stades de l’inflammation: amines vaso-actives, monoxyde d’azote, médiateurs lipidiques, protéases plasmatiques, protéines du système du complément, notamment C3a et C5a, facteurs de croissance et cytokines. Les cytokines ont un intérêt particulier dans les maladies auto-immunes car elles constituent depuis quelques années des cibles thérapeutiques de première importance Ainsi, le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a été transformé par l’introduction des molécules anti-TNF alpha. Le tableau 2 regroupe divers mécanismes physiopathologiques impliqués dans les principales maladies auto-immunes. 9 A retenir. L’auto-immunité résulte de la rupture de tolérance aux antigènes du soi. Les réactions auto-immunes apparaissent chez des sujets prédisposés génétiquement sous l’influence de divers facteurs environnementaux dont les infections. Différents mécanismes des réponses immunitaires classiques sont impliqués dans les phénomènes d’induction de l’auto-immunité ainsi que dans la production d‘effecteurs qui mènent aux lésions cellulaires ou tissulaires. Les mécanismes physiopathologiques impliqués sont étudiés et expliqués par de nombreux modèles expérimentaux et leur meilleure connaissance est à la base des traitements actuels visant à diminuer l’activation immunitaire. Les explorations de l’auto-immunité dites «de routine» sont basées essentiellement sur la recherche d’auto-anticorps circulants et sur l’étude, dans les biopsies tissulaires accessibles, de l’infiltrat cellulaire et des dépôts d’immunoglobulines et de complément (cf FLASH). 10 Tableau 1 Comparaison des maladies auto-immunes dites spécifiques d’organes et non spécifiques d’organe Spécificité d’organe Antigène Pas de spécificité d’organe essentiellement localisé dans répandu dans l’organisme entier un organe donné Lésions l’antigène tissulaire est la cible dépôts de complexes immuns de l’attaque immunologique circulants, en particulier dans les reins et les articulations Associations 11 avec d’autres anticorps ou des avec d’autres anticorps ou des maladies spécifiques maladies non spécifiques d’organes d’organes Tableau 2 : Maladies auto-immunes et mécanismes physiopathologiques impliqués Maladies auto-immunes monogéniques Nom Anomalie génétique IPEX : Immune dysregulation, ployendocrinopathy, Mécanismes phsyiopathologiques Défaut des Gène Foxp3 lymphocytes T Phénotype Entérocolite sévère, diabète auto-immun, thyroïdite régulateurs enteropathy, X linked APECED : Autoimmune Défaut d’expression Diabète de type I, thyroïdite polyendocinopathy, Gène AIRE (facteur de thymique des antigènes et parathyroïdite auto- candidiasis ectodermal transcription thymique) du soi, absence de immunes, uvéite, candidose dysplasia tolérance centrale Anémies hémolytiques et ALPS : Autoimmune lymphoproliferative syndrome Fas, Fas ligand Défaut d’élimination thrombopénies auto- des lymphocytes auto- immunes, réactifs Prolifération lymphocytaire T (CD4-CD8-) 12 Tableau 2 : Maladies auto-immunes et mécanismes physiopathologiques impliqués (suite) Autres maladies auto-immunes Prédisposition / Maladie Lupus Erythémateux Systémique Polyarthrite Rhumatoïde déclenchement Maladie génétique multifactorielle Maladie génétique multifactorielle HLADR4 Thyroïdite autoimmune : maladie - Prédominant aux articulations, possiblement systémique thyroïdiens, hypothyroïdie Hyper-thyroïdie maladie de Graves Systémique Microsomes d’Hashimoto auto-immune Atteinte tissulaire Récepteur de la - TSH, hyperthyroïdie Basedow Mécanismes primaires Production d’autoanticorps Mécanismes secondaires complexes immuns, anticorps Production d’autoanticorps Antigènes non connus (Collagène II ?) Inflammation systémique Infiltration lymphocytaire T 13 Thyropéroxydase, thyroglobuline - Auto-anticorps anti-récepteur de la TSH stimulants Cellules β des ilots de Langerhans : (HLA DR3/DR4) Cellules β des ilots Infections virales de Langerhans Coxsackie) (FR), anticorps anti-peptides cycliques Thyropéroxydase, thyroglobuline multifactorielle (Entérovirus, Auto-anticorps : Facteur Rhumatoïde citrullinés (CCP) Maladie génétique Diabète de type I Constituants des noyaux, dont l’ADN activation du Complément granulomes Production d’auto- les plus fréquents Formation et dépôts de Médiation cellulaire, formation de Antigènes cibles/Auto-anticorps Médiation cellulaire Pro-insuline, insuline, antigènes GAD, Production d’auto-anticorps IA-2, ZnT8 Maladie cœliaque HLA DQ2DQ8 Villosités Ingestion de gluten intestinales Peptides déamidés de la gliadine / Prolifération intravillositaire de Production d’auto-anticorps lymphocytes T Anticorps anti-transglutaminase tissulaire (IgA +/- IgG)(anticorps antiendomysium Maladie génétique multifactorielle Myasthénie Association à un thymome Synapses neuro- Production d’auto- Activation du complément musculaires anticorps Rôle des lymphocytes T ? IgG anti-récepteur de l’acéthylcholine Anticorps anti-MusK, anti-titine Membrane basale Syndrome de Goodpasture HLA-DR2 des glomérules Facteurs rénaux et des environnementaux alvéoles Production d’autoanticorps Activation du Complément Chaine α3 du collagène IV Activation du Complément Desmogléine 3, ou 1 pulmonaires Pemphigus Pemphigoïde bulleuse Sclérose en plaques Anémie de Biermer / Gastrite auto- 14 HLA-DR4 (médicamenteux) Desmosomes, (jonctions des kératinocytes) Hemi-desmosomes - (jonction dermoépidermique) HLA DR2 Rôle de l’EBV ? - Production d’autoanticorps Production d’autoanticorps Activation du Complément Médiation cellulaire, Oligodendrocyte LT CD4+ et CD8+ Bullous pemphigoid antigen (BPAG1 et 2), BP180 Protéines de la myéline : MAG (myelin Production d’auto-anticorps associated glycoprotein), MOG (myelin oligo-dendrocyte glycoprotéine Cellules pariétales Médiation cellulaire, gastriques LT CD4+ et CD8+ Production d’auto-anticorps Anticorps anti-ATPase H+/K+ Anticorps anti-facteur intrinsèque immune Prise médicamenteuse Anémies Infections hémolytiques auto- (mycoplasma immunes pneumoniae) Globules rouges Production d’auto- Activation du Complément Antigènes des systèmes Rhésus, P ou anticorps Phagocytose I Production d’auto- Activation du Complément anticorps Phagocytose Mutation Fas/FasL dans l’ALPS Infections virales Purpura Prises thrombopénique médicamenteuses idiopathique Mutation fas/Fas Plaquettes Antigènes plaquettaires (GPIIb/IIIa) ligand dans l’ALPS Anticorps anti-nucléaires, anti-muscles Hépatites autoimmunes lisses (F actine), anti-LKM1 HLA-DR3 Hépatocytes Médiation cellulaire Production d’auto-anticorps (Cytochrome P2D6), anti-cytosol du foie (une cyclodésaminase, LC1), antiSLA (soluble liver antigen, tRNP ser) Cirrhose biliaire primitive - Canaux biliaires Médiation cellulaire Production d’auto-anticorps Vascularites à ANCA (anti- Prise cytoplasme des médicamenteuse/ polynucléaires infections neutrophiles) 15 vaisseaux Production d’autoanticorps Activation des polynucléaires neutrophiles Anticorps anti-mitochondries de type 2 (pyruvate deshydrogénase, PDC-E2) Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles, myéloperoxydase (MPO), Protéinase3 (PR3)
