Cycle du tractus génital
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D. Cycle du tractus génital A partir de la puberté jusqu’à la ménopause, des phénomènes cycliques vont se mettre à fonctionner. Le but est de préparer le tractus génital à un éventuel début de gestation. La plupart du temps, la gestation n’a pas lieu, le cycle recommence alors. S’il y a nidation, le cycle s’arrête, le tractus génital se réorganise pour permettre la gestation. Chez la femme, le cycle est classiquement de 28 jours, l’ovulation ayant lieu le 14ème jour. IL y a cependant des variations individuelles. Il y a une très grosse variabilité en termes de durée de cycle et en termes de répartition des phases du cycle, selon les espèces. La durée du cycle est variable selon les espèces et l’ovulation n’a pas forcément lieu au milieu du cycle. Par exemple chez la brebis ou chez la vache, la phase folliculaire est courte et la phase lutéales longue. Chez les rongeurs, le cycle dure 4 jours et l’ovulation a lieu au milieu. Les follicules peuvent commencer tout au long du cycle. Seuls ceux qui commenceront pendant la phase folliculaire (3 cycles avant) auront une chance de finir leur développement. Le corps jaune reste en activité une dizaine de jour. Il met ensuite un certain temps pour dégénérer. Lors de cette dégénération, le corps jaune émet des hormones qui vont inhiber le développement folliculaire de l’ovaire dans lequel il est présent : permet l’alternance entre l’ovaire droit et l’ovaire gauche pour la production folliculaire. Faux jumeaux : dérèglement au niveau de l’ovulation. Soit les deux ovaires ovulent en même temps, ce qui signifie que le corps jaune n’a pas inhibé le développement folliculaire dans l’un des deux ; soit le même ovaire produit 2 ovules. L’ovaire est durant tout le cycle une glande endocrine extrêmement performante. C’est essentiellement le follicule concerné par l’ovule qui sécrète des hormones. On a l’habitude de dire : 1ère partie du cycle = œstrogènes ; 2ème partie du cycle = progestérone. Attention : nuances Corps jaune : les cellules folliculaires deviennent des cellules lutéales (hypertrophie des cellules). Les cellules accumulent des gouttelettes lipidiques, ce qui donne la coloration jaunâtre à ces cellules (contiennent cholestérol). Le pic d’activité des cellules lutéales survient 4 ou 5 jours après la formation du corps jaune. (temps de la mise en activité des cellules) E. Hormones stéroïdes sexuelles 1. Structures Elles dérivent toutes du cholestérol. On a hydrolyse du cholestérol, puis ajout de groupements radicalaires. Différentes hormones vont en résulter selon le nombre de carbone et la nature des groupements ajoutés. On a d’abord coupure du cholestérol, ce qui forme un noyau prégnane à 21C, le prégnénolole. Celuici peut évoluer soit directement en progestérone, soit est modifier et perd des carbones : on a alors formation d’un noyau Androstane à 19C (androsténidium). Celui-ci peut soit être convertit directement en testostérone (19C également). Androstane peut perdre un carbone et on a alors formation d’un noyau Œstrane à 18C. Œstrane peut donner les œstrogènes : soit l’œstradiol (E2, O2), soit l’œstrone (E1, O1). Pour les œstrogènes on a un cycle aromatisé. L’aromatisation se fait grâce à une enzyme appelée aromatase. 2. Transport Ce sont des hormones : par définition elles circulent donc dans le sang. Cependant, ce sont des lipides, elles ne peuvent pas circuler librement dans le sang, qui est un milieu aqueux. Nécessite des protéines de transports : « Binding protéins ». Elles vont transporter les hormones dans toute la circulation. On retrouve donc les Hormones sexuelles sous forme lié dans le sang Voici les différentes protéines : - ABP : Androgene BP, qui transporte les androgènes SBP : Steroïd BP, qui transporte toute les stéroïdes SSBP : Sex Steroïd BP, qui transporte toute les hormones sexuelles Albumine : transport non spécifique, mais une petite partie des hormones sexuelles est transportée par l’albumine. Toutes ces protéine spécifiques de transport (sauf albumine) sont synthétisées par le foie et on une concentration plasmatique d’environ 3 mg / L. Chez les rongeurs, il n’y a pas de SBP mais l’α-fœtoprotéine est présente. 3. Catabolisme Si toutes les hormones ne sont pas utilisées, celle-ci subissent des hydroxylations et des réductions, visant à les rendre hydrosolubles. On a ensuite conjugaison avec l’acide glucuronique au niveau du foie. Cet ensemble conjugué se retrouve dans le sang et pourra passer la barrière de filtration rénale. Ils se retrouvent dans les urines. On dose ces conjugués dans les urines lors de contrôle antidoping. 4. Récepteur cellulaire au Hormones sexuelles Les Hormones sexuelles, passent par diffusion passive les membranes biologiques et se fixent à des récepteurs cyto-nucléaires. Tout n’est pas lié dans le sang : seules les hormones libres peuvent diffuser. il y a toujours une fraction libre constante d’hormones sexuelles, à un instant t. Les protéines de transport jouent le rôle de tampon, et libèrent des hormones quand d’autres diffusent à travers les membranes (dynamique chimique). 5. Production des Hormones sexuelles Au niveau ovarien, on trouve plusieurs sites de production, qui dépendent notamment de la phase du cycle, que l’on nomme glandes. - - Glande thécale : les cellules de la thèque interne (qui ne fonctionnent que pendant la première partie du cycle) produisent essentiellement des androgènes. Glande interstitielle : Structure non matures qui sont légèrement producteur d’androgènes (follicules primordiaux, follicules atrésiques) Glande folliculaire : granulosa, un peu la thèque : fabrique les œstrogènes. Glande lutéale : actif pendant phase lutéale o Petites cellules lutéales fabriquent les œstrogènes o Grandes cellules lutéales s’arrêtent à la progestérone Glande Hilaire : au niveau du hile de l’ovaire. Production continue d’œstrogènes. Si on a un dérèglement après la ménopause : femme à barbe. Pendant la 1ère partie du cycle, le follicule se sert des molécules fabriquées par la thèque (androgènes) pour fabriquer des œstrogènes : les androgènes sont fabriqués dans la thèque et migrent jusqu’à la glande folliculaire pour être converti en œstrogène. Les cellules lutéales, elles, produisent toutes les molécules, ce qui montre qu’un remaniement profond des cellules à lieu lors du passage en phase lutéale. Dans les cellules de la thèque : Synthèse de cholestérol, récupération du cholestérol circulant (LDL). Les récepteurs aux LDL fixe les LDL, on a internalisation : dégradation LDL, le cholestérol est récupéré par la cellule, les récepteurs sont recyclés vers la membrane. Le cholestérol va dans la mitochondrie, où il est dégradé, c’est le début de la biosynthèse des hormones sexuelles. On a sortie dans le cytosol des métabolites en résultant, où on va avoir synthèse des androgènes. Les androgènes subissent ensuite différents adressages : - Ils vont dans la granulosa (concerne la plupart des molécules) ou on va avoir synthèse d’œstrogènes (aromatisation…). Les œstrogènes partent ensuite (pour la plupart) dans la circulation sanguine. Le reste est adressé vers l’antrum. - Ils peuvent aussi aller dans la circulation Ils peuvent également aller dans l’antrum. Remarque : les cellules de la granulosa peuvent elles aussi internaliser les LDL ou bien fabriquer le cholestérol. Cependant, elles laissent cette tâche aux cellules de la thèque et travaillent en collaboration avec celles-ci, dans un soucis d’économie d’énergie. Dans la granulosa, l’enzyme responsable de l’aromatisation est le cytochrome P450 Aromatase. 6. Hormones influençant la synthèse des Hormones sexuelles Les cellules de la thèque sont influencées principalement par la LH, et les cellules de la granulosa par la LH, la FSH, le VIP ou encore la prolactine. Cellules de la thèque interne : la LH fonctionne via un système à protéine G couplé à l’adénylate cyclase. L’augmentation de la concentration en AMPc active la PKA, qui va phosphoryler et activer les éléments nécessaires (enzymes) à la synthèse des hormones sexuelle, depuis la prise en charge du cholestérol. Cellules de la granulosa : La LH et la FSH ont le même effet que pour les cellules de la thèque. Elles activent également l’enzyme responsable de l’aromatisation. Le VIP active lui aussi l’AMPc. La prolactine agit au moment de la lactation. La femme met en place un système qui arrête le cycle. La prolactine inhibe le système de synthèse. Pendant la période de sevrage des nouveaux né, des mécanismes hormonaux se mettent en place pour stopper le cycle. 7. Action dépendante des proportions hormonales Les hormones agissent donc sur des récepteurs cytosolique et/ou nucléaires. Au niveau des gènes régulés, on a des séquences sur lesquelles se fixe le complexe Hormone-Récepteur. On appelle, ces séquences, SRE : Stéroïd response elements. Quand ce site est activé, on a modification de l’expression du gène visé. PRA et PRB : ce sont deux récepteurs aux hormones sexuels codés par le même gène (promoteurs différents). Leur action est différente PRA : c’est un inhibiteur de la transcription : quand la progestérone s’y fixe, on a un arrêt de la transcription, notamment des gènes responsables de la synthèse des récepteurs aux hormones sexuelles. PRB est un activateur. C’est la quantité des différentes hormones qui détermine l’action des récepteurs. Les œstrogènes activent les synthèses de récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone alors que la progestérone, via PRA inhibe cette synthèse. La présence d’œstrogène entraine la suite des événements. L’œstradiol ou 17-β-œstradiol est l’œstrogène qui a l’activité biologique la plus importante. Il est 10 fois plus actif que l’œstrone. Dans le sang on trouve également de l’œstriol, qui est le métabolite des deux autres œstrogènes. Ce dernier n’a pas d’activité biologique. Les œstrogènes peuvent se répandre dans l’environnement de leur synthèse (action paracrine) mais peuvent également être pris en charge par l’artère ovarienne et partir dans la circulation générale (action endocrine). On remarque que la progestérone n’est pas présente en grande quantité en début de cycle. La production est moindre et la zone susceptible d’être productrice de la progestérone (granulosa) est peu vascularisée. La progestérone a un effet local mais pas endocrine à ce moment du cycle. Par la suite, le corps jaune possèdera une très grande vascularisation, on aura alors une libération de progestérone en plus grande quantité. Œstradiol Œstrone Progestérone Sécrétion (mg/24H) Taux circulant (pg/mL de sang) PFP : 0,07 PFT : 0,4 à 0,8 PL : 0,25 PFP : 0,08 PFT : 0,25 à 0,5 PL : 0,16 PF : 15 PL : 25 PFP : 50 PFT : 120 ; PPO : 220 PFT : 120 PFP : 40 PFT : 65 PL : 80 PF : 300 PL : 13000 Attention aux idées reçues : le taux de progestérone circulant en phase folliculinique est supérieure au taux circulant d’œstrogènes. Ce sont les proportions entre les différentes hormones qui sont importantes : le taux de progestérone explose en phase lutéinique. Demi-vie des hormones : Ostradiol : 90 minutes Progestérone : 20 minutes Cette demi-vie est assez longue car les hormones sont liées aux protéines plasmatiques de transport. 8. Action des hormones ovariennes Pour constater l’action des hormones, on peut réaliser une ovariectomie puis réimplanter des ovaires. On constate des effets différents selon le moment de la vie de l’animal : - - Pré-pubert : o on constate un défaut de développement des caractères sexuels primaires et secondaires. o Tractus génital reste infantile o Chez certaines espèces, il n’y a pas de reproduction possible o Absence de pilosité corporelle o Pas de développement des glandes mammaires. Adulte non gestante o Atrophie de l’utérus o Disparition des contractions du myomètre utérin o Cycle utérin, vaginaux stoppés o Régression des glandes mammaires par atrophie o Acceptation du mâle ne se fait pas lors de l’accouplement (sauf chez la femme) o Apparition de signe d’ostéoporose Effets normaux des hormones ovariennes : - Œstrogènes o Permet le développement de l’utérus (développement des cellules, activation de la contractibilité musculaire) o Sécrétion de glaire cervicale (plus filante) et détente du col de l’utérus o Sensibilise l’utérus à l’ocytocine o Permet la prolifération des cellules du vagin (cellules à petit noyau) o Chez les rongeur, on a une kératinisation du vagin. - Progestérone o Ne peut pas fonctionner isolément : elle a besoin des œstrogènes pour fonctionner (œstrogènes permettent notamment la synthèse des récepteurs à la progestérone). o Prépare une éventuelle nidation dans l’utérus : elle transforme les cellules du chorion. Les cellules conjonctives sont transformées en cellules déciduales, qui, s’il y a nidation, vont participer à l’élaboration du placenta maternel. o Permet la mise en place d’enclaves à glycogène dans l’endomètre : les glandes utérines stockent le glycogène sous l’action de cette hormone. o Inhibition des contractions du myomètre : permet la mise en place d’un environnement calme pour la nidation. o o o o Transformation du vagin : les cellules à petit noyau évoluent vers des cellules à gros noyau. Diminution des sécrétions de la glaire cervicale : devient plus dense, les spermatozoïdes ont plus de mal à franchir le col de l’utérus.Fermeture du col de l’utérus Induit le développement des acini excréteurs du lait. Stimule les glandes mammaires (développement et maintient de la structure). Inhibe la lactation par inhibition de la synthèse de prolactine. Au moment de la naissance, le placenta, qui secrète de la progestérone, est évacué. L’inhibition de la synthèse de la prolactine est alors levée, la lactation est déclenchée. A forte dose, la progestérone est un inhibiteur de l’ovulation. Elle fait notamment partie des phénomènes qui inhibent l’ovulation pendant la gestation. Présente dans des médicaments contraceptifs, anti ovulatoires. Application non humaine : zootechnie : maitrise de la reproduction animale. Utile lorsque l’on veut synchroniser les œstrus d’un troupeau. On introduit dans le vagin des femelles, une sorte d’éponge qui contient des progestatifs de synthèse, qui va libérer régulièrement des progestatifs et donc inhiber l’ovulation. On enlève le dispositif en même temps sur toutes les femelles qui vont alors avoir des œstrus coordonnées. En dehors de la sphère sexuelle, ces hormones jouent également un rôle. - Œstrogènes ont une action sur l’ossature de l’organisme en augmentant la fixation du calcium sur les os. Ce phénomène est très important au niveau de la puberté. Au moment de la ménopause, le taux d’œstrogène chute, ce qui provoque une résorption osseuse : on a en fait sortie du calcium des os vers la circulation sanguine. Des traitements substitutifs existent pour prévenir cette ostéoporose. - Les œstrogènes favorisent la production protéique par le foie : facteurs de coagulation, transporteur aux hormones, angiotensinogène (jouant sur l’équilibre minéral). - Les œstrogènes induisent la féminisation du comportement : phénomène encore mal compris - Chez l’animal, l’acceptation du mâle ne se fait qu’au moment du pic d’œstrogènes. - Les hormones sexuelles jouent sur le métabolisme hydrominéral : effet à la fin du cycle et pendant la grossesse. Action sur le système rénine angiotensine : provoque une rétention de sodium et donc d’eau, ce qui induit la formation d’œdème. - Les œstrogènes ont des conséquences anaboliques. Ils améliorent l’effet de l’insuline, ce qui facilite l’entrée du glucose, ce qui permet notamment la synthèse d’énergie nécessaire aux réactions anaboliques activées par cette hormone. Dans le cas de maladies ovariennes, d’ovariectomie, on peut développer une résistance à l’insuline, provoquant alors une pathologie de type diabète de type II. - Lipogenèse : influence au niveau de la répartition : on a une répartition gynoïde (fesse, hanches). On a aussi une diminution du taux de triglycéride circulant, augmente l’activité de la lipoprotéine lipase : on a donc favorisation de la lipogenèse. Sans œstrogènes, on constate une prise de poids et une organisation androïde du tissu adipeux (ventre). - - Effet sur le métabolisme du cholestérol : Si pas d’œstrogènes : plus de stimulation de la formation du tissu adipeux entraine l’augmentation des LDL : problèmes cardiovasculaires. Augmentation des LDL due aussi au fait qu’il n’y a plus d’hormones sexuelles produites. La progestérone est hyperthermisante. Durant la 2ème partie du cycle, la température augmente. Avant les femmes surveillaient leur courbe de température pour savoir à quel moment du cycle elles se trouvaient. F. Relation Hypothalamus – Hypophyse – gonadique Le système hormonal sexuel est très régulé par le SNC, via l’axe hypothalamo-hypophysaire. Ce système sécrète des hormones appelées gonadotrophines que sont la LH (hormone lutéinisante) et la FSH (hormone folliculo-stimulante). Ces hormones induisent la fabrication des gamètes et régulent l’activité des gonades (sécrétion, hormones, peptides...). On ne connait, à ce jour, aucune autre action de la FSH et de la LH. 1. L’hypophyse a) Hypophysectomie Pour connaitre son rôle, une des expériences réalisée fut la suivante : l’hypophysectomie. ON observe ensuite la conséquence, et on peut donc en déduire le rôle. Chez la femelle on observe un arrêt du cycle ovarien, avec ensuite une atrophie des ovaires puis de tout le tractus génital (effet comparable à l’ovariectomie). La gamétogenèse est bien entendu interrompue. On peut redémarrer le système par des injections d’extraits hypophysaires, cependant, on ne retrouve pas le fonctionnement cyclique originel. On en déduit alors que l’hypophyse nécessite une ou plusieurs autres structures régulant son activité pour induire les cycles sexuels. b) Anatomie fonctionnelle Chez l’humain, elle pèse 0,5 g. Elle est située dans une cavité osseuse, l’os sphénoïde (selle turcique). Elle se compose de 2 tissus très différents : la posthypophyse et l’adénohypophyse (hypophyse antérieure. La posthypophyse est un lieu de libération de 2 neuro-hormones qui sont la vasopressine (ADH) (équilibre osmotique) et l’ocytocyne (qui, elle, joue un rôle au niveau du tractus génital). Ce sont des nonapeptides. On constate, au niveau de cette zone, un réseau capillaire important dans lequel vont être sécrétées ces neuro-hormones. On y trouve les terminaisons synaptiques des neurones qui forment des liaisons neuro-vasculaires avec les capillaires sanguins. Ce sont des neurones de quelques millimètres qui débutent au niveau de l’hypothalamus et dont les axones vont jusqu’au niveau de la posthypophyse. L’adénohypophyse, aussi appelée hypophyse antérieure, possède, elle, une fonction endocrine. Elle produits un certain nombre de molécules (dont certaines ont d’ailleurs des similitudes de séquences) : - - TSH : tyroïde stimulating hormon : stimule la production de T3 et T4 ACTH : stimulation de la glande corticosurrénale : production de cortisol Hormone somatotrope : GH (growth hormon) ; hormone de croissance qui permet la croissance jusqu’au stade adulte puis le maintient de ce stade. Elle agit à différent niveau sur plein de tissu au niveau du métabolisme intermédiaire. Permet également la formation de stomatomédines au niveau du foie qui va agir sur la croissance osseuse et celle des tissus mous. Prolactine : Agit sur le développement des glandes mammaires ainsi que sur la sécrétion de lait LS et FSH : ce sont les gonadotrophines. Elles ont des actions de stimulation ciblées au niveau des gonades. Les cellules qui les produisent représentent 7 à 10 % des cellules de l’antéhypophyse. Chez la plupart des tétrapodes, on constate que l’hypophyse est présente. C’est donc une structure qui s’est mise en place très tôt dans l’évolution et qui s’est conservée. Son action en fait une structure indispensable. c) Le Système LH et FSH Les cellules qui synthétisent les gonadotrophines ont une morphologie classique des cellules endocrines ou de cellules de synthèse protéique importante, à savoir, beaucoup d’ARNm, un RER développé, des vésicules de sécrétion importante, une maturation des protéines dans le golgi… méthode de pulse chase permet de prouver ceci : marquage d’acides aminés puis suivit cellulaire). C’est toujours le pool d’hormones le plus récent qui sera libéré. Si les vieilles molécules ne sont pas sécrétées, elles sont dégradées. En cas d’arrêt de synthèse (ce n’est qu’une hypothèse, en réalité la synthèse est continue in vivo), la cellule aurait assez de réserves pour sécréter des hormones pendant 3 jours. Rien ne permet de distinguer une cellule à LH d’une cellule à FSH. 80% des cellules peuvent synthétiser les deux : par contre lorsque la cellule s’est engagée dans la synthèse de l’une des deux hormones, elle ne synthétisera que celle-ci. 20% des cellules ne synthétiserait que l’une ou l’autre des gonadotrophines. Les cellules sécrètent de façon pulsative. Structure biochimique de ces hormones : Ce sont des Glycoprotéines. Elles possèdent 2 sous unités distinctes : une alpha et une béta. Pour la LH, la FSH et la TSH, la base de la sous unité α est la même. C’est la sous unité β qui différentie les hormones. Dans la cellule, on a un pool de sous unités α (celle-ci à une concentration constante) ; la concentration en β est limitante pour la synthèse des hormones : l’expression de β détermine la synthèse de telle ou telle hormone. Cette sous unité est codée par des gènes différents situés sur des chromosomes différents. Chez l’homme : la LH fait 29 kDa α = 89 aa ; β = 115 aa La FSH fait 31 kDa α = 92 aa ; β = 118 aa Les glycosyls représentent 20 % de la masse de ces glycoprotéines. On retrouve un ose particulier qui est l’acide sialique : c’est un nonose appelé aussi NANA (n acétyl neuraminic acid). Il représente 5 % de la masse de la FSH et 1% de la LH. Cet ose est important dans la reconnaissance, en donnant une conformation telle à la protéine que celle-ci peut reconnaitre son récepteur. Si on coupe l’acide sialique (par une neuraminidase) on perd l’activité biologique de l’hormone. Ces hormones sont des molécules conservées chez les différentes espèces (ressemblances). Les gonadotropines sont sécrétées au sein d’un réseau capillaire très important. d) HCG (Human chorionic gonadotropin) Chez les primates, le placenta joue le rôle de glande endocrine. Il fabrique un certain nombre d’hormones, d’ont l’HCG. L’activité biologique de cette molécule placentaire est extrêmement proche de la LH. On parle de LH like. Celle-ci est fabriquée très tôt par le placenta et maintient le corps jaune en place (ce sont les signaux envoyés par l’embryon aux ovaires pour maintenir la sécrétion de progestérone dans le but de préserver la structure utérine en vue d’une gestation). On se sert d’anticorps dirigés contre l’HCG comme test de grossesse. On peut le savoir très tôt car dès que l’ovule est fécondé, l’HCG est produite. On trouve des CG pour chaque espèce : les primates sont très productifs. e) Action de la LH et FSH La FSH permet la fabrication d’AMPc par les cellules de la granulosa. Ceci permet la croissance et la maturation des follicules (vu précédemment dans le cours). Si on administre un anticorps dirigé contre la FSH, on arrête le développement folliculaire. Si on traite la FSH, on va avoir une augmentation du nombre de follicule mûr. C’est d’ailleurs une technique utilisé pour la fécondation in vitro : on peut alors féconder plusieurs ovocytes et alors les implanter pour augmenter les chances de réussite. Parfois tout les ovocytes se développent, dommage ca fait beaucoup de gamins… La FSH augmente la synthèse de ses propres récepteurs, ainsi que celle des récepteurs à la LH et HCG. En effet, on constate que la réponse LH est plus importante en présence de FSH. FSH stimule l’action de l’aromatase des cellules folliculeuses, qui permet la synthèse d’œstrogènes à partir des androgènes. La LH et la FSH joue également un rôle sur la prise en charge du cholestérol et donc de la synthèse globale de stéroïdes. Cependant si la LH est majoritaire, on s’arrête à la synthèse de progestérone (pic de LH au moment de l’ovulation engendre synthèse progestérone). FSH joue un rôle anabolique sur les cellules folliculaires. Aide également à l’entrée du glucose pour apporter l’énergie nécessaire aux différentes synthèses. Si on injecte de la LH après une hypophysectomie, on constate une prolifération des cellules de la thèque, ainsi qu’une augmentation de l’activité sécrétoire d’androgènes. Il y a une vraie complémentarité entre les deux hormones. Pour que LH puisse agir, il faut préalablement que FSH est stimulée la synthèse des récepteurs à LH. LH permet l’augmentation de la synthèse des stéroïdes et FSH permet la synthèse d’œstrogènes. LH termine la maturation du follicule et permet l’expulsion de l’ovule, puis permet la lutéinisation. Au pic de LH, on a un profond remaniement du follicule en corps jaune, après l’ovulation. Le taux de récepteurs à la LH chute par la suite, permettant ainsi la dégénérescence. Dans le cas où il y a nidation, l’HCG est sécrété par l’embryon ce qui évite la baisse des récepteurs LH. La prolactine joue aussi ce rôle. Les cellules lutéales possèdent des récepteurs à la prolactine : celle-ci influence les cellules lutéales à recruter du cholestérol pour la synthèse de stéroïdes. Elle permet également une augmentation des récepteurs à la LH et inhibe la dégradation de la progestérone. Le corps jaune se maintient. Chez les rongeurs : la prolactine évite le démarrage d’une nouvelle gestation pendant l’allaitement. Chez l’HUMAIN : Tumeur hypophysaire : adénome à prolactine Femme : Aménorrhée (plus de règles), Galactorrhée (lactation) Homme : Galactorrhée possible + développement mammaire... Dommage ! f) Récepteurs Ce sont de récepteurs à 7 domaines transmembranaires, associés à une protéine Gs. Activation de l’adénylate cyclase : concentration en AMPc augmente. On a un système de sureté qui permet une reconnaissance spécifique de la LH sur son propre récepteur et de la FSH sur son propre récepteur. g) Catabolisme Au niveau du foie, les hormones sont dégradées par des peptidases et les produits de dégradation (peptides et aa) sont excrétés par le rein. 2. L’hypothalamus Possède une fonction gonadotrope. On l’a d’abord trouvé chez les lapins, les porcs, les moutons… On a constaté que cette structure sécrétait un facteur stimulant la sécrétion de LH, d’abord appelé LHSH ou LHRH. Expériences : on sectionne la tige hypophysaire : suppression de manière très importante des sécrétions de LH et de FSH (donc arrêt du cycle génital) Greffe d’une hypophyse fonctionnelle : toujours atrophie et anoestrus On greffe près de l’hypothalamus… Plus on greffe près de l’hypothalamus, plus la physiologie normale se rétablit. On constate donc la nécessité d’un lien physique entre HT et HP pour l’action de HT sur HP. C’est donc un système non endocrine. a) Anatomie C’est une structure située à la base du cerveau, qui sert de planché au 3ème ventricule. On y retrouve 2 grands systèmes de fabrication d’hormones : Vasopressine, ocytocyne Hypophysiotrope : agit sur l’hypophyse par des neurophysines (molécules de transport le long de l’axone). On a des neurones sécréteurs qui vont sécrétés les hormones dans le système porte Hypothalamohypophysaire. C’est un système vasculaire qui possède des réseaux capillaires en bas de l’hypothalamus. Ce système, au lieu de basculer en veinule pour rejoindre la circulation générale, va se prolonger le long de la tige pituitaire, pour se redévelopper dans l’antéhypophyse où il y aura libération des produits hypothalamiques. On a donc libération locale au niveau de l’antéhypophyse. L’hypothalamus a donc un rôle hypophysiotrope : libération de molécules, dans les capillaire sous hypothalamiques, véhiculées jusqu’aux capillaires de l’hypophyse. C’est un système endocrine avec une distance réduite, et donc une libération privilégier vers l’hypophyse. Remarque : le système porte est un système vasculaire qui va transporter les molécules. De même, les cellules hypophysaires vont libérées la LH et la FSH qui vont aller dans la circulation générale, où l’on retrouve également des hormones hypothalamique (mais beaucoup moins concentrées). On retrouve un système porte hépatique qui emmène les molécules absorbées par l’intestin jusqu’au foie, qui les redistribuera ensuite dans l’ensemble de l’organisme. La dopamine est capable de modifier l’activité de ses synapses neurovésiculaire. On est dans un système sanguin à basse pression, la vitesse est faible, le sens privilégier est Artère vers veine, mais parfois, si la pression artérielle diminue, le sang peut remonter ce sens de circulation vers le système capillaire sous hypothalamique et ainsi exercer un rétrocontrôle court mais négligeable dans le rôle. b) Rôle des hormones Hypothalamiques sur l’hypophyse La répartition de la sous unité αFSH est sans doute proche de celle de la sous unité βLH mais différente de celle de la βFSH. Pendant un moment, du fait de cette répartition, on pensait donc qu’il existait deux hormones différentes : une LH-RH et une FSH-RH. Ceci a donné plein de noms différents à cette hormone. En réalité, il n’y en a qu’une seule : la GnRH, Gonadolibérine. Remarque : Il existe beaucoup de facteurs, issus de neurones, ayant pour vocation de moduler l’action de l’hypophyse. Les cellules productrices de GnRH, sont réparties de manière diffuse, un peu partout dans la glande : il n’y a pas d’organisation prédéfinis réelle. Leur nombre est faible. On en trouve 800 chez la souris, 1300 chez le rat, 2400 chez le babouin, un peu comme chez l’homme. Ce nombre est assez faible mais reste logique par rapport au système porte qui permet une concentration des produits. Ce système a sans doute été mis en place pour éviter un nombre important de neurones au niveau de l’hypothalamus. Les cellules proviendraient d’une différentiation et d’une migration de cellules de la placode olfactive, qui donnera l’épithalamus olfactif. La pathologie Kallman : Anosmie, perte de la faculté à sentir les odeurs + agénésie des gonades, pas de caractères sexuels secondaires (sexe infantile, problème de croissance). Ceci est lié à un problème de croissance embryonnaire : pas ou mauvaise formation de la placode, la gnRH n’est pas produite, donc pas de LH/FSH, donc pas de gonades. Il existe une sorte de différentiation sexuelle de l’hypothalamus : sécrétion et pulsativité très cyclique chez la femme mais pas chez l’homme. La production est également très différente. L’hypothalamus est sexualisé par les hormones sexuelles avant la naissance. Chez la souris, cela se produit 6 jours après la naissance (différences entre ce qui se passe in utéro chez la souris et chez l’Homme). Souris : Chez un nouveau né mâle, si on coupe les testicules à la naissance, on a une féminisation de l’hypothalamus. Si on injecte des hormones mâles à une femelle, juste après la naissance, on engendre une masculinisation de l’hypothalamus : problème au niveau des cycles, problèmes de reproductions. Chez la souris, on a plusieurs embryons qui s’implantent dans les cornes utérines. Les mâles et les femelles sont-ils répartis au hasard ou bien de manière ordonnée ? En effet, on voit que les femelles se regroupent préférentiellement dans une même corne. On distingue 2 catégories de femelles : (1) des femelles très femelle et (2) des femelles masculines qui quittent facilement le clan pour en fonder un nouveau. En effet, une femelle entourée par 2 mâles sera plus masculine, car elles reçoivent des androgènes masculins. L’environnement fœtal influx donc sur le développement embryonnaire et l’orientation du sexe. Ceci se voit également chez les faux jumeaux avec une masculinisation des femelles en contact embryonnaire avec un mâle. La femelle produit naturellement de la testostérone (ovaire et surrénale). Quand elle synthétise de l’adrénaline en grande quantité, elle synthétise également beaucoup de corticoïdes et notamment des androgènes. On voit alors que chez les animaux, si la femelle est stressée pendant la grossesse, on a synthèse d’androgènes qui agissent alors sur le développement embryonnaire. On peut même provoquer la stérilité des individus nouveaux nés femelles. c) Caractéristiques de la GnRH C’est un décapeptide, fait à partir d’un précurseur beaucoup plus gros : la préproGnRH de 92 aa. Peptide signal GnRH GAP : GnRH associated peptide (peut être dosé) préproGnRH Cette séquence est très conservée entre les différentes espèces, ce qui montre que c’est un système fondamental. Chez les vertébrés, on retrouve plusieurs formes de GnRH, compatibles et produites chez une même espèce en parallèle. L’évolution a apporté une hétérozygotie mais la GnRH fonctionne de la même façon. d) Les récepteurs à la GnRH C’est une protéine membranaire, d’abord identifiée chez les rongeurs. La GnRH stimule le gène activant la transcription de son propre récepteur, seulement si la GnRH est produite de manière pulsatile (phénomène encore incompris). L’œstradiol a également une activité sur la synthèse de ces récepteurs. La fixation de l’hormone entraine la dimérisation du récepteur. GnRH DAG Canaux calciques PiP2 + + + Prot G PLC GTP PKC GDP Ca++ + IP3 Complexe calmoduline Ca++ Récepteurs à GnRH dimérisés Sortie du Ca++ du REL Augmentation [Ca++] intracellulaire Activation du gène, augmentation du nombre d’ARNm, néosynthèse de LH, FSH Augmentation de l’exocytose Sécrétion LH et FSH augmente La quantité de GnRH libérée est faible : 20 à 800 pg/mL pontal (= bas / haut du pic). Différent du taux général égal à 0,5 pg/mL. T1/2 = 5 min : temps court On constate que les pulses de GnRH sont suivit par les pulses de LH. La sécrétion de LH est induite par celle de la GnRH au niveau de l’hypothalamus. Si on lèse l’hypothalamus du singe, il n’y a plus de GnRH, donc plus de LH, donc pas de reproduction possible, ni de cycles. Si toutes les heures, on injecte la GnRH, on rétabli la pulsatilité de LH et en plus un pic typique pré ovulatoire de LH. Si on met la même quantité en continu, cela ne marche pas. Les cellules hypothalamiques sont différentiées pour fabriquer de la GnRH, la synthétisent de manière pulsatile spontanément : pas de régulation qui initie ce rythme, mais possibilité de le moduler. C’est un mode de fonctionnement intrinsèque. Plusieurs facteurs peuvent jouer sur cette pulsatilité : - Modifications environnementales : modification saisonnières des pics de LH, ce qui peut influencer les accouplements. - Il semble que le NO (oxyde nitrique) soit très important dans la synchronisation de tous les neurones à GnRH, permettant les pulses. La prolactine également est très importante et permet ces pulses : rôle inhibiteur sur la GnRH. On a remarqué que les pics des naissances en occident ou ailleurs, se situaient lors de la période de l’année la plus clémente : avril-juillet ; et inversement dans l’hémisphère sud. - Au cours du cycle femelle, que ce soit chez les primates, les rongeurs ou autre, les quantités de GnRH libérées accessibles à l’hypophyse augmentent, bien que la production hypothalamique soit le même. Au alentour de l’ovulation, la densité de cellules gliales est plus importante (plus prenante) : on va avoir un renforcement de l’efficacité de la synapse, de par son étanchéité ainsi renforcée. Ceci est sous le contrôle des œstrogènes. Lorsque le corps a moins besoin de LH et FSH, la quantité d’œstrogène baisse, la synapse est moins prenante. C’est la plasticité cérébrale. G G Neurone Tanicyte Capillaire G - On a remarqué, chez les vertébrés, que la faculté d’apprentissage augmentait si la femelle était gestante : Plasticité cérébrale : expansions d’épines neurales au niveau de l’hippocampe (zone impliquée dans la mémoire) e) Contrôles et rétrocontrôle (1) Du SNC Ce contrôle est variable selon les espèces. Si on coupe les liaisons chez le rat, tout s’interrompt ? La même expérience chez le singe montre que tout reste fonctionnel. Cependant, chez la femme, les facteurs psychiques modifient la régularité des cycles : aménaurée Il y a un rapport avec le système limbique : gestion des aspects émotionnels. Il y a un rapport avec la glande pinéale : gère les rythmes biologiques. La dopamine et les opioïdes diminuent la synthèse et la libération du GnRH. La prolactine active la libération de Dopamine et d’opioïdes donc inhibe indirectement la libération GnRH. (2) Du SNP Cette régulation se fait principalement par les gonades : par les stéroïdes gonadiques. Chez tous les vertébrés, quelque soit le sexe, une ablation des gonades provoquent une augmentation de la fréquence et de l’amplitude des pulses de GnRH, et donc de la LH et de la FSH. L’administration de stéroïdes provoque une baisse de la GnRH et donc également de la LH et FSH. La fréquence des pulses de GnRH, LH et FSH est beaucoup plus élevée en phase lutéale. Le pic de LH est uniquement lié aux œstrogènes, même si la progestérone varie. On ne sait pas trop comment et où cela agit : on parle de feedback négatif, ou rétrocontrôle négatif. Œstrogènes : Feedback négatif : - Action sur Hypothalamus indirecte, par l’intermédiaire de neurones qui synthétisent des amines biogènes, possédant des récepteurs aux œstrogènes, et qui seraient en contact avec des neurones à GnRH. - Action directe sur l’hypothalamus : Possède des récepteurs aux œstrogènes. La mise ne contact d’œstrogènes avec les neurones à GnRH provoque une hyperpolarisation (le neurone à GnRH est donc moins excitable). - Lors d’une castration, les sous unités α et βLH sont plus exprimées. Castration = absence d’œstrogènes. On a une baisse jusqu’à la valeur basale des gènes quand on met de l’œstradiol. On a également une baisse de la sensibilité aux gonadotropes. - Le feedback négatif joue essentiellement au niveau de la FSH dont le taux baisse. Feedback positif : - La réponse de l’hypothalamus dépend de la dose et de la durée : o Quand la concentration est faible, on a un effet négatif o Quand l’imprégnation aux œstrogènes est élevée et prolongée : l’effet est positif : on a alors une vague de GnRH accompagnée d’une augmentation de LH et FSH. - L’hypophyse est une zone privilégiée pour ce rétrocontrôle positif : l’œstradiol stimule la région hypophysaire : le nombre de récepteurs à la GnRH va augmenter (à l’inverse du rétrocontrôle négatif) - Brebis ovariectomisée : on mesure la concentration plasmatique de LH, après implantation d’un cristal d’œstradiol (permet une libération faible et constante). On voit une diminution de la réponse hypophysaire (feedback négatif) puis un retour à la normale. Puis par la suite, on a une augmentation avec de violent pulses puis on a un retour à la normale : feedback positif : On a ici un effet bi-phasique. La Progestérone joue un rôle de feedback + et 6 : double effet. Feedback négatif : au cours de la phase lutéale, là où la progestérone est synthétisée en grande quantité par le corps jaune : diminution de la fréquence et de l’amplitude des pulses de LH. Influence également la GnRH. Feedback positif : autour de la phase préovulatoire ; augmentation de la progestérone joue, avec l’œstradiol, sur le pic de LH. Régulation par les peptides ovariens : ont également un rôle non négligeables. L’ase HT-HP est activé par l’activine et inhibibée par l’inhibine. La follistatine possède également une activité inhibitrice. Ces molécules produites par le follicule en développement induisent un contrôle négatif, l’inhibine ayant une activité majoritaire, sur la production de LH et de FSH. 3. Conclusion Le parfait fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysaire et de tous ces feedback sont indispensables au bon déclenchement de la mécanique ovulatoire et aux cycles mentruels. L’ovulation est induite par une décharge exceptionnelle de LH. Le pic de FSH en parallèle, serait un épiphénomène dû à l’emballement de tout le système et ne servirait logiquement à rien. Ce sont les stéroïdes sécrétés uniquement par le follicule mûr qui permettent la décharge, et cela seulement si les récepteurs de l’axe hypothalamo-hypophysaire reçoivent, au préalable, une quantité d’œstradiol suffisamment élevée et de longue durée. Le pic d’œstrogènes final est uniquement induit par la FSH. La GnRH a un rôle permissif obligatoire : permet mais n’est pas au cœur de l’action (sans lui rien ne se passe). La LH, est en finalité essentiel pour plein de choses : - Conduit les cellules de la thèque à la synthèse d’œstrogènes - Redémarre la méiose de l’ovocyte - Production, en fin de développement folliculaire, de la progestérone, ce qui provoque un œdème qui abouti à l’ovulation - Fait la bascule : cellule folliculaire à cellule lutéale - Maintient du corps jaune La FSH permet tout le développement folliculaire et stimule l’enzyme aromatase Le rôle d’inhibition locale permet une ovulation unique. La progestérone a un rôle anti-ovulant
