Que faire si suspicion de prédisposition génétique au cancer colo

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QUAND SUSPECTER UN SYNDROME DE PREDISPOSITION
GENETIQUE AU CANCER COLO-RECTAL ET QUE FAIRE ?
Contenu
1. Introduction ..................................................................................................................................... 2
2. Polypose Adénomateuse Familiale ................................................................................................. 2
a. Quand suspecter ? ....................................................................................................................... 2
b. Que faire ? ................................................................................................................................... 3
i. Consultation de génétique ...................................................................................................... 3
ii. Analyses de génétique ............................................................................................................. 3
c. Quelle prise en charge si confirmé ? ........................................................................................... 4
d. Et quid des apparentés « sains » ? .............................................................................................. 4
3. Syndrome de Lynch ......................................................................................................................... 4
a. Quand suspecter ? ....................................................................................................................... 4
b. Que faire ? ................................................................................................................................... 6
i. Consultation de génétique ...................................................................................................... 6
ii. Analyses de génétique ............................................................................................................. 6
c. Quelle prise en charge si confirmé ? ........................................................................................... 7
d. Et quid des apparentés « sains » ? .............................................................................................. 7
4. Polypose associée à des mutations du gène MYH (ou MUTYH)...................................................... 8
a. Quand suspecter ? ....................................................................................................................... 8
b. Que faire ? ................................................................................................................................... 8
i. Consultation de génétique ...................................................................................................... 8
ii. Analyses de génétique ............................................................................................................. 9
c. Quelle prise en charge si confirmé ? ......................................................................................... 10
d. Et quid des apparentés « sains » ? ............................................................................................ 10
5. Autres syndromes de prédisposition au cancer colo-rectal .......................................................... 10
a. Quand suspecter ? ..................................................................................................................... 10
b. Que faire ? ................................................................................................................................. 11
i. Consultation de génétique .................................................................................................... 11
ii. Analyses de génétique ........................................................................................................... 11
c. Quelle prise en charge si confirmé ? ......................................................................................... 12
d. Et quid des apparentés « sains » ? ............................................................................................ 12

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1. Introduction
Le cancer colo-rectal touche environ 1 personne sur 20 dans la population générale.
La grande majorité sont dits « sporadiques », c’est-à-dire, surviennent « par malchance ».
Environ 20 à 30% des cas surviennent dans un contexte « familial », mais sans être liés à une
prédisposition génétique majeure (probablement lié à l’association de plusieurs facteurs génétiques
mineurs, associés à l’influence de facteurs environnementaux et de mode de vie).
Cependant, environ 5 à 10% des cancers colo-rectaux sont dus à une prédisposition génétique
majeure, responsable, chez les sujets porteurs de cette prédisposition, d’un risque élevé de cancers
colo-rectaux, et éventuellement de certaines autres tumeurs.
Il est important de ne pas « manquer » ces cas de prédisposition génétique majeure, on dit
généralement que ne pas diagnostiquer un syndrome de Lynch (syndrome de prédisposition au
cancer colo-rectal le plus fréquent) revient à « manquer » 3 à 8 cas (compte-tenu des apparentés
touchés par le même syndrome, éventuellement encore non symptomatiques).
2. Polypose Adénomateuse Familiale
a. Quand suspecter ?
La Polypose Adénomateuse Familiale (PAF) est un syndrome rare (de l’ordre de 1/10.000 personne
est touchée, concernerait environ 1% des cancers colo-rectaux) de prédisposition majeure au cancer
colo-rectal, typique du jeune adulte (age moyen au diagnostic de cancer invasif = 42 ans), mais
survenant parfois à un âge très jeune (12 ans).
La pathologie se caractérise par la présence de multiples polypes adénomateux (> 100 dans la forme
classique, mais il existe des formes atténuées de la maladie, avec parfois de 10 à 100 polypes).
L’histoire la plus typique est celle de la découverte de multiples polypes adénomateux lors d’un
examen colonoscopique, associés (ou pas) à un cancer colo-rectal, à un âge jeune (<40 ans).
Le plus souvent, l’histoire familiale met en évidence plusieurs histoires de cancer colo-rectal à un âge
particulièrement jeune dans l’une des branches ; mais il arrive (10 à 30% des cas) que l’histoire
familiale soit tout-à-fait banale.
Parfois, d’autres pathologies (chez le patient ou chez certains de ses apparentés) peuvent mettre sur
la piste d’une PAF, comme le développement de
- tumeur desmoïde (en général de localisation différente (tête/cou, tronc, paroi abdominale, intra-
abdominale) que les tumeurs desmoïdes non liées à une PAF, qui sont plus souvent localisées au
niveau des membres)
- tumeur cérébrale (médulloblastome)
- tumeur de la thyroïde (papillaire)
- tumeur duodénale ou jéjunale
- hépatoblastome
- adénomes gastriques ou ailleurs le long du tractus digestif
- ostéomes
etc

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L’association de l’une ou plusieurs de ces pathologies chez un patient ou chez un ou des apparenté(s)
d’un patient présentant une histoire personnelle et/ou familiale de multiples polypes ou de cancer
colo-rectal, devrait faire évoquer le diagnostic de PAF et devrait conduire à la réalisation d’une
colonoscopie (si pas déjà réalisée récemment) et à une consultation de génétique.
Dans la majorité des cas, la PAF est due à une mutation hétérozygote dans le gène APC
(Adenomatous Polyposis Coli). Mais d’autres gènes peuvent être responsables de certains cas de
PAF ; en particulier, certaines PAF « atténuées » sont liées à la présence de mutations sur les deux
copies du gène MUTYH (homozygote ou « hétérozygote composé »).
b. Que faire ?
i. Consultation de génétique
En cas de suspicion de Polypose Adénomateuse Familiale, une consultation de génétique est
indiquée pour plusieurs raisons :
- décortiquer l’histoire personnelle et familiale complète, à la recherche de caractéristiques
pouvant mettre sur la piste de ce syndrome
- programmer certains examens complémentaires pour étayer le diagnostic éventuel (examen
du fond d’œil à la recherche d’une hyperplasie congénitale de l’épithélium pigmentaire de la
rétine, panorex (à la recherche de certaines anomalies pouvant être associées à ce syndrome
etc)
- orienter les analyses génétiques vers le gène à tester en priorité (APC, versus MUTYH par
exemple)
- discuter des implications du diagnostic et du résultat des analyses génétiques sur le suivi
médical du patient mais également de ses apparentés
- permettre un encadrement de cette démarche diagnostique par une approche combinée
généticien-psychologue (spécialisé dans ces questions de transmission familiale de certaines
pathologies)
ii. Analyses de génétique
Les délais de rendez-vous en consultation de génétique sont parfois longs, et les résultats des
analyses génétiques ne sont en général disponibles que plusieurs mois après la réalisation du
prélèvement.
Il est donc tout-à-fait compréhensible que certains cliniciens souhaitent prescrire les analyses
génétiques, dès avant la consultation de génétique.
Plusieurs principes doivent être respectés pour permettre une gestion la plus efficace possible :
- Des analyses génétiques ne peuvent être prescrites, en dehors d’une consultation de
génétique, que chez un patient symptomatique, que l’on appelle le « proband » ou le « cas
index » (les tests génétiques chez les apparentés « à priori sains » ne se réalisent que dans le
cadre d’une consultation intégrant le généticien et le psychologue « généticien » et seront
donc arrêtées en dehors de ce contexte)
- Noter sur la demande d’analyses génétiques les informations cliniques en rapport avec
l’analyse demandée
- Joindre à la prescription d’analyses génétiques un formulaire de consentement signé par le
patient (téléchargeable sur notre site web : consentement adulte, consentement mineur) :
en dehors du fait que le consentement du patient est une étape essentielle dans la
réalisation d’une analyse génétique, le coût élevé (pris en charge pour sa quasi-totalité par la

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mutuelle, sauf si le patient n’est pas couvert : alors jusqu’à environ 1500 euros) nous impose
de vérifier que le patient est d’accord d’assumer ce coût le cas échéant
- La transmission du résultat devrait se faire dans le cadre d’une consultation de génétique
c. Quelle prise en charge si confirmé ?
Lorsque l’analyse génétique confirme le diagnostic de PAF (et parfois même si l’analyse génétique se
révèle normale d’ailleurs, selon l’histoire personnelle et familiale), une attitude de prévention sera
discutée avec le patient :
- colectomie prophylactique
- surveillance digestive haute périodique
- au cas par cas (selon l’histoire personnelle/familiale) : dépistage des tumeurs desmoïdes ? ,
autre ?
d. Et quid des apparentés « sains » ?
Une fois qu’une mutation a été mise en évidence chez un individu symptomatique (le « proband »),
l’on peut proposer aux apparentés à priori sains, un « test génétique pré-symptomatique », dans le
cadre d’une consultation de génétique, avec l’encadrement psychologique adéquat.
La recherche d’une mutation familiale chez un apparenté sain ne se réalisera PAS en dehors d’une
consultation de génétique, en accord avec les recommandations nationales et internationales.
Dans le cadre d’une histoire familiale de PAF, on recommande une consultation de génétique dès
l’âge de 10-12 ans.
Le « test génétique pré-symptomatique » aboutira à la conclusion, pour 50% des sujets
apparemment sains :
- qu’ils sont porteurs de la maladie, nécessitant la mise en place d’un programme de
surveillance et de chirurgie prophylactique
- qu’ils ne sont pas porteurs et ne doivent donc plus être soumis à un programme de
surveillance inutile pour eux
3. Syndrome de Lynch
a. Quand suspecter ?
Le syndrome de Lynch (ou encore appelé « Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer », HNPCC,
pour le différencier du syndrome de Polypose Adénomateuse Familiale, car dans le syndrome de Lynch, même si
le développement d’un cancer colo-rectal passe par l’étape de polype, l’on ne retrouve pas de multiples polypes
coliques) est un syndrome de prédisposition majeure au cancer colo-rectal, et au cancer de
l’endomètre principalement, mais également, à un risque faible à modéré d’autres tumeurs :

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Type de cancer
Risque pour la
population générale
Syndrome de Lynch
(chez les hétérozygotes MLH1 ou MSH2)
Risque
Age moyen au
diagnostic
Colon
5%
50-80%
45-60 ans
Endomètre
2.5%
25-60%
45-60 ans
Estomac
<1%
6-13%
55 ans
Ovaire
1.6%
4-12%
42 ans
arbre biliaire
<1%
1-4%
Arbre urinaire
<1%
1-4%
55 ans
Intestin grêle (y
compris duodénum)
<1%
3-6%
49 ans
Cerveau/SNC
<1%
1-2%
50 ans
Tumeurs sébacées
<1%
1-5%
On considère que ce syndrome est responsable d’environ 3% des cancers colo-rectaux (1 sujet sur
400-500 environ serait porteur de ce syndrome dans la population).
Dans la majorité des cas, le syndrome de Lynch est dû à une mutation (ou anomalie) hétérozygote
dans un des quatre gènes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 de l’un des systèmes de réparation des
dommages à l’ADN (« MisMatch Repair system » ou MMR). La présence d’une mutation dans l’un de
ces gènes conduit généralement (en tout cas en ce qui concerne les cancers colo-rectaux, pas
toujours vrai pour les autres tumeurs associées au syndrome de Lynch) à une perte d’expression de
l’une ou l’autre des protéines correspondantes à l’examen immunohistochimique de la tumeur et à
une « instabilité des régions microsatellites » détectable par biologie moléculaire sur la tumeur.
La présence d’au moins 1 critère de Bethesda (ou l’association des critères d’Amsterdam) doit
conduire à la réalisation d’analyses complémentaires :
Critères de Bethesda
Critères d’Amsterdam
o Cancer colorectal <50 ans
o Cancer colorectal synchrone, métachrone ou
associé à un autre cancer du spectre HNPCC
élargi (*)
o Cancer colorectal <60 ans avec histologie
évoquant une instabilité des microsatellites
(MSI)
o Cancer colorectal et  1 parent du 1er degré
avec un cancer du spectre HNPCC élargi (*), 1
des 2 cancers < 50 ans
o Cancer colorectal et  2 parents du 1er ou 2ème
degré avec un cancer du spectre HNPCC élargi
(*), quelque que soit l’âge
o Au moins trois apparentés avec un cancer associé
au syndrome HNPCC (*) et
- Un apparenté doit être apparenté au 1er degré des
deux autres
-  deux générations successives atteintes
-  un des cas diagnostiqué < 50 ans
- Polypose adénomateuse familiale exclue
- Diagnostics confirmés par un examen
histopathologique
(*) Cancers associés au syndrome HNPCC (spectre élargi) : côlon, rectum, endomètre, intestin grêle, voies urinaires
excrétrices (uretère, bassinet), estomac, ovaires, pancréas, voies biliaires, SNC (glioblastome dans le syndrome de Turcot) ;
adénomes ou carcinomes des glandes sébacées et kératoacanthomes (syndrome de Muir-Torre).