Cours du 05/02/2008. 17h30 – 19h00. Pr. Sterkers REPONSE LYMPHOCYTAIRE T PLAN 1- Généralités 2- Lymphocytes T naïfs 2-1 Répertoire 2-2 Migration programmée 2-3 Phénotype 2-4 Etude des lymphocytes circulants chez l’Homme 3- Présentation de l’antigène par les cellules dendritiques 3-1 Généralités 3-2 Dynamique 3-3 Synapse immunologique 4- Activation des lymphocytes 4-1 1er signal : intéraction TcR/MHC-Ag 4-2 2eme signal : intéraction CD28/CD80-86 4-3 3eme signal : rôle de l’Il2 4-4 Compétition entre signaux positifs et négatifs pour l’acquisition d’une fonction 5- Prolifération des lymphocytes T 5-1 Expansion 5-2 Contraction 6- Différenciation fonctionnelle des lymphocytes T 6-1 T CD4 Th1 6-2 T CD8 cytotoxiques 6-3 Rôle des T CD4 pour l’acquisition d’une fonction cytotoxique 6-4 Modifications phénotypiques 7- Mécanismes de lyse 7-1 Sécretion des granules 7-2 Contenu des granules 7-2.1 Perforine 7-2.2 Granzyme B 7-2.3 Granzyme A 7-2.4 Granulosine 7-3 Déficits en molécules de mort 7-3.1 Déficit en perforine 7-3.2 Déficit en granzyme B 7-3.3 Déficit en granzyme A 7-3.4 Déficit en granzyme A et B 7-3.5 Déficit en cathepsine 7-4 Lyse dépendante de Fas 7-4.1 Voie d’activation de Fas 7-4.2 Déficit de la voie Fas / FasL 7-5 Immunopathologie 7-5.1 Hépatite fulminante 7-5.2 Chorioméningite lymphocytaire 7-6 Immunothérapie 8- Exploration lymphocytaire T Je vous ai exposé le plan dans son intégralité, mais la prof n’a pas tout traité. J’ai retranscris mot à mot son cours. Nous allons traiter de la dynamique de la réponse immunitaire cytotoxique. 1- Généralités sur les CTL Appartenance à l’immunité cellulaire Il existe deux façons d’aider les hôtes immunoincompétents à se défendre contre les agents infectieux. L’immunité humorale : transférable par le sérum et due aux Ig. L’immunité cellulaire transférable par des cellules. (transfert d’une protection, à un individu naïf ou immuno-incompétent, par des cellules immunes) L’immunité cellulaire est une immunité déclenchée par la reconnaissance de l’antigène, elle intervient en 2e plan après l’immunité naturelle. Les cellules spécifiques de l’antigène vont donc proliférer et augmenter ainsi l’efficacité du système notamment par la différenciation. Il existe 2 types de réponses effectrices de l’immunité cellulaire : - L’hypersensibilité retardée qui dépend pour son déclenchement des LT de type Th1 (qui sécrètent de l’interféron ɣ). Exemple : les réponses immunitaires contre les bactéries, en particulier les réponses immunitaires contre le BK et l’exploration de cette immunité cellulaire, c’est l’intradermoréaction. - L’immunité déclenchée par les LTCD8 cytotoxiques et c’est celle là dont on va parler aujourd’hui. 2- Lymphocytes T-CD8 naïfs Définition : lymphocyte T-CD8 n’ayant pas encore rencontré l’Ag dont il est spécifique 2-1 - Répertoire pré-immun diversité du répertoire (évaluée par la technique de immunoscope) 2 x 106 T-CD8. Pour pouvoir déclencher des réponses immunitaires efficaces, il faut qu’ils soient capables de reconnaître les antigènes exogènes de la nature. Cette diversité est réalisée dans le thymus où les thymocytes vont se différencier en LT. Au cours de cette différenciation, il va y avoir des réarrangements des récepteurs T selon des mécanismes qui seront générer par des recombinaisons VDJ, conduisant à une diversité de l’ordre de 1015 spécificités. Après une double sélection dans le thymus pour éliminer les clones T susceptibles de reconnaître des Ag du soi, si bien que le nombre de clones T résiduels est de l’ordre de 108 à 1012. Les récepteurs T vont reconnaître des fragments peptidiques de 9 à 15 résidus présentés par des molécules du CMH. Il manque quelques clones, c’est ce que l’on appelle des trous de répertoire mais globalement cette diversité permet au système immunitaire de reconnaître la quasi-totalité des Ag exogènes. Donc ces LT matures après cette recombinaison et cette double sélection vont sortir du thymus et constituent le répertoire T naïf très divers. Ces LT naïfs vont avoir une seule chose à faire initialement c’est à essayer de rencontre l’Ag dont il est spécifique. Pour cela, il existe un système de migration programmée qui est assez efficace et qui permet aux LT naïfs de reconnaître les Ag exclusivement dans les ganglions qui limitent l’espace dans lequel les LT vont pouvoir rencontrer leurs Ag. 2-2 Migration programmée Les lymphocytes naïfs émergent du thymus et passent dans la circulation, et dans la circulation et migrent de ganglions en ganglions dans l’organisme. A chaque fois qu’ils arrivent dans un ganglion, l’Ag spécifique du lymphocyte sera dans le ganglion, et sera donc reconnu et se différencie en L mémoire qui eux changent de phénotype, et au lieu de migrer de ganglion en ganglion, ils vont rester vers les tissus et en particulier le tissu infecté à ce moment là. Ils jouent donc leurs rôles de lymphocytes effecteurs dans le tissu infecté. Comment rencontrent- ils l’Ag dans le ganglion ? C’est parce que les CPA en réponses primaires sont les cellules dendritiques, qui ont une migration programmée inverse des LT naïfs, à savoir qu’elles résident dans le tissu, et que lors d’infection, non seulement ces cellules dendritiques vont capter l’Ag, mais l’inflammation locale va leur donner un signal de migration vers le ganglion drainant où se retrouvent alors les Ag. Les CPA une fois qu’elles ont présenté l’Ag meurent dans le tissu infecté. - permet la rencontre entre le lymphocyte et l’antigène dont il est spécifique. - cette migration est inversée par rapport aux cellules dendritiques qui sont dans les tissus et migrent vers les ganglions en présence de l’antigène Migration programmée 1.1.1.1.2.1.1.1 Lym phoc ytes naïfs Cellules dendritiques chargées d’Ag lymphocytes mémoires 1.1.1.1.1.1.1 1.1.1.1.1.1.1.2 T i s s u s 2-3 Phénotype : 1.1.1.1.2 A g+ A g1.1.1.1.1.1.1.1 G a n g l i o n 1.1.1.1.1.1.1.3 C i r c u l a t i o n Ces LT naïfs vont dans le ganglion grâce à leur phénotype particulier qui exprime une molécule qui est CD62L qui leur permet de pénétrer dans le ganglion en traversant les cellules endothéliales. Ces LT naïfs expriment à leur surface une autre molécule CD45RA qui est une phosphatase jouant un rôle dans l’activation. Ces L naïfs, on peut les numérer dans le sang périphérique chez l’Homme notamment dans certaines situations pathologiques pour donner une idée de la thymopoièse. 2 exemples : -Chez les malades infectés par HIV, lors des multi thérapies, on aura une première phase pendant laquelle ils vont récupérer des L mémoires, mais la reconstitution immunitaire finale dépendra de la capacité à reconstituer un pool naïf, et on peut être amenés chez ces malades à évaluer pas seulement le nombre de LT4 ms le nombre des LT4 naïfs et donc capables de régénérer un répertoire. - Dans le cadre de greffe de précurseurs hématopoïétiques, après avoir mis un malade en aplasie, on lui greffe des cellules souches hématopoïétiques et là encore il y aura une première phase de prolifération des LT matures du donneur mais la récupération d’une bonne fonction immune cellulaire dépendra de la capacité du malade à générer un répertoire naïf divers. 2-4 Etude des lymphocytes circulants On a accès chez l’Homme principalement au sang circulant, contrairement au rat chez qui d’autres explorations sont possibles. Le sang circulant est un lieu de passage qui ne reflète pas obligatoirement la masse totale des lymphocytes. Ils représentent environ des L. totaux avec une variabilité en fonction de l’age. Les enfants ont une hyper lymphocytose physiologique. Ces L. recirculent et ne sont pas toujours le reflet du pool total de L. Exemple : lors d’une inflammation, on a du TNF circulant accompagnée d’une lymphopénie dans le sang circulant alors que le pool total de L. est maintenu. Les L. contrairement aux autres cellules hématopoïétiques d’une production dans les organe centraux (moelle et thymus), mais aussi d’une prolifération périphérique. Exemple des PN : ils sont produits par la moelle et au cours d’une infection, on en aura une production augmentée se traduisant par une hyperleucocytose. Pour les lymphocytes, c’est différent il y a une production des progéniteurs dans la moelle, puis une différenciation dans le thymus puis une sortie de thymus des LT naïfs, qui vont proliférer en périphérie après la rencontre de l’Ag dont ils sont spécifiques avec une expansion pouvant être considérable. Certains d’entre eux persisteront sous forme de L. mémoires. 3- Présentation de l’Ag par les cellules dendritiques. Ce sont les seules CPA en réponse primaire qui vont présenter l’Ag à un L. naïf (différent des LB qui n’agiront que dans le cas d’une réponse secondaire). Ces CPA auront un phénotype différent selon qu’elles sont quiescentes ou activées dans un tissu infecté. Donc ces cellules présentent des molécules du CMH + le peptide antigénique. Elles possèdent des marqueurs qui sont des molécules d’adhésion aux LT, et des molécules d’activation : CD40, CD80 et CD86. Fonction de capture de l’Ag. Processing de l’Ag en fragments peptidiques. Capacité de présentation de l’Ag aux LT. Quand elles sont sous forme quiescentes, elles ont une capacité de capture de l’Ag très importante mais dans un tissu infecté, une fois qu’elles ont été activées par la capture d’un Ag, elles perdent cette capacité de les capter mais vont acquérir une capacité de présentation de l’Ag pour migrer avec l’Ag du tissu infecté vers le ganglion. 4– Activation des Lymphocytes Cette activation va comporter 3 types de signaux : 4-1 Premier signal : Reconnaissance de l’Ag : C’est un pré requis obligatoire. Une réponse immunitaire peut être déclenchée par une multitude de peptides (pour un même virus par exemple) mais il existe des peptides dits « immunodominants ». Notion d’épitopes immunodominants : - interaction lente entre TCR et HLA/peptides - suggère une adaptation possible des interfaces TCR/pMHC - confirmée par des études cristallographiques (une douzaine de TCR/pMHC actuellement) impliquant des peptides immuno dominants Applications : - Application à l’exploration de l’immunité cellulaire - Application aux stratégies vaccinales 4 -2 Deuxième signal : interaction CD28/CD80 -86 C’est un signal de costimulation. Parmi ces molécules on a CD40 sur les cellules dendritiques ainsi que CD80 et CD86 qui sont exprimées de façon constitutive sur les CPA et dont l’expression augmente lorsqu’il y a présentation de l’Ag interagissent avec CD28 qui est une molécule constitutive exprimée sur le LT. CD40 est une molécule qui est exprimée de façon constitutive sur les CPA et qui interagit avec une molécule sur les LT qui est CD40L qui est une molécule inductible au cours de la reconnaissance de l’Ag. Ces interactions moléculaires préviennent l’anergie (= phénomène actif déclenché par une reconnaissance de l’Ag et qui rend le LT inerte, c’est un mécanisme de tolérance) et entraînent aussi une survie des LT en prévenant l’apoptose (qui est aussi un mécanisme de tolérance car le LT ne sera plus jamais réactivé). 4-3 Troisième signal : cytokines La plus connue est l’IL2. Quand le LT sera reconnu par l’Ag spécifique, il exprimera de novo le récepteur de l’IL2. Les LT vont produire de l’IL2 et l’interaction avec son récepteur va permettre la prolifération des lymphocytes T ayant reconnu l’Ag mais va assurer aussi un signal de costimulation pour une pleine activation des LT et leur différenciation en effecteur. Il existe aussi d’autres cytokines dont on ne traitera pas. 4-4 Compétition entre signaux positifs et négatifs pour l’acquisition d’une fonction. Il existe en plus des signaux de costimulation vus précédemment des signaux inhibiteurs. Parmi eux, on parlera exclusivement d’un signal induit par la molécule CTLA4 , c’est une molécule inductible sur les LT qui va reconnaître CD80 – 86 avec une affinité plus forte que l’affinité qui lie CD80 à CD86. Dans un premier temps, le LT qui reconnaît l’Ag possède CD28 et va lier CD 80 et CD86 augmentant ainsi la réponse du LT CTLA4 apparaît, interagit avec CD80 CD86 avec une plus forte affinité éteignant ainsi la costimulation. On a donc à la fois des systèmes amplificateurs et inhibiteurs. Dans les transplantations d’organe, on essaye d’induire une tolérance grâce à cette coopération pour développer une molécule immunosuppressive et qui interagit avec CTLA4. - signaux de costimulation positifs *CD28 (constitutif)/CD80-CD86 ICOS (inductible)/LICOS négatifs CTLA-4 (inductible)/CD80-CD86 PD-1/PD-L1 - la mise en action des signaux positifs et négatifs pourraient dépendre de l’affinité du TCR pour le p-MHC - Si forte affinité : Translocation de ZAP 70 actif (phosphorylé) Phosphorylation de Zeta (activation) - Si faible affinité : Translocation de ZAP-70 inactif Phosphorylation partielle de zeta (désactivation) - Forte ou faible affinité Phosphorylation par p56lck d’une phosphatase SHP-1 assurant un retrocontrole négatif en déphosphorylant Zap et Zeta L’association de p-SHP1 à Lck est impossible si Lck est phosphorylée par ERK (seul les peptides de haute affinité active ERK) Deux conséquences : « on » si forte affinité (rôle probable dans la sélection d’un répertoire immun de haute affinité et efficace) « of » si la concentration de l’antigène diminue à la fin d’une réponse immunitaire 5-Prolifération des LT : 5-1 Expansion Cette phase d’expansion peut etre très importante. Exemple d’expansion des LTCD8 : Virus de l’EBV qui entraîne la MNI qui se caractérise par une hyperlymphocytose et une adénopathie très importantes. Les lymphocytes responsables de cette hyperlymphocytose et de l’adénopathie sont des LTCD8 cytotoxiques. Autre exemple : CMV Au cours de la MNI dans le sang périphérique on a une hyperlymphocytose de lymphocytes TCD8 activés, ont un aspect bleuté, et expriment à leur surface une molécule d’activation qui est HLA-DR. Chez les malades qui sont immuno-incompétents, qui auront déjà eu une primo-infection à l’EBV peuvent avoir des réactivations EBV dans lesquelles on sera amener à phénotyper ces lymphocytes périphériques. Tous ces LTCD8 sont spécifiques des peptides de l’EBV. A la fin de l’infection l’adénopathie et l’hyperlymphocytose disparaissent. Derrière une expansion clonale spécifique de l’EBV est apparue ce qu’on appelle une contraction. 5-2 Contraction : C’est une mort par apoptose de l’énorme majorité des lymphocytes spécifiques : seuls vont rester certains lymphocytes réactivables par l’EBV beaucoup plus facilement et c’est cela qui va constituer la mémoire. Au décours d’une réponse immunitaire - 90 à 95% des effecteurs disparaissent - les T-CD8 immuns pourraient se repartir en 2 sous catégories : 1) central mémoire : ayant perdu l’expression de la molécule CD45RA mais qui ont conservé l’expression de CD62L. Ces lymphocytes sont très importants car lors d’une réinocculation du même virus, c’est eux qui vont reconnaître l’Ag du virus dans le ganglion ; ils vont permettre de maintenir une mémoire de longue durée. 2) effecteurs mémoire : ont perdu CD45RA et aussi CD62L, ils vont donc rester dans les tissus, ils n’ont pas la capacité de prolifération qu’ont les lymphocytes central mémoire. phénotype homing fonction prolifération Central Memory (CD8CM) CD62L+ CCR7+ ganglion ++ Effecteur Memory (CD8EM) CD62L- CCR7- tissue CD8CM = défense de réserve (forte prolifération) CD8 EM = 1ère ligne de défense 2 lignées séparées ou à des stades de différenciation distincts ? Rôle ++ des CD8CM dans la protection. ± ± CTL IFN ++ ± ++ 6-1 T-CD4 Th1 Elle est sous le contrôle des LTCD4 de type Th1 qui vont interagir avec l’Ag et recevoir les autres signaux de costimulation. Ils sont capables de produire de l’’INFɣ en réponse à la stimulation antigénique. Cet INF est indispensable à la différenciation des LTCD8 en effecteurs cytotoxiques. Exemple : Dans l’infection par le virus du SIDA on observe une déplétion des LTCD4, par contre, à la phase initiale les LTCD8 sont efficaces permettent de contrôler le virus. Mais les LTCD4 sont indispensables à la différenciation des LTCD8 et aussi au maintien de la mémoire et de l’efficacité des LTCD8. On aura une période de latence avec un bon contrôle de la réplication virale et ensuite une reprise de cette réplication qui va aboutir à la disparition des LTCD4 et en phase terminale une lymphopénie TCD8. 6-2 Différenciation des LTCD8 du stade pré-CTL au stade CTL TCR p HLA classe I 1.1.1.1.1.1.1.1.1 C. dendritique CD80 CD28 TCR 1.1.1.1.2.1.1.2 D 8 IFN C pré-CTL étape 1 : reconnaissance étape 2 : différenciation de l’antigène influencée par les CD4 cible CTL étape 3 : lyse Un LTCD8 non activé s’appelle un pré-CTL (non tueur). 3 signaux : 1) Reconnaissance de l’Ag par le pré- CTL 2) Interaction avec les molécules de costimulation (CD28/ CD80-86) 3) Cytokines : IL2 et INFɣ. Cette étape de différenciation est influencée par les LTCD4. Ils ont une première fonction : production de l’INF par les Th1 permettant la différenciation des pré-CTL en CTL. Mais aussi coopération cellulaire avec les CD8 par l’interaction CD40/ CD40L ; cette coopération joue un rôle important dans l’acquisition d’une mémoire pour les LTCD8. Autre rôle de CD40/ CD40L : Dans l’immunité humorale, si on a un déficit en CD40L, on ne possèdera que des IgM car CD40L joue un rôle dans la commutation isotypique. Les enfants atteints font aussi des pneumocystoses qui elles sont liées à l’immunité cellulaire. Ces cellules se différencient en CTL, ils rencontrent alors une cellule infectée par le virus, la seule interaction du TCR avec le CMH1 qui exprime le peptide viral va déclencher une dégranulation des CTL et tuer la cible. Seuls les lymphocytes spécifiques d’un peptide viral donné vont permettre la différenciation des LTCD8 en cellules tueuses. Et pour tuer ces cellules il faut de nouveau qu’elles reconnaissent l’Ag. TRES IMPORTANT : 2 étapes : 1) Reconnaissance de l’Ag présenté par les cellules dendritiques conduisant à la différenciation. 2) Etape de lyse des cellules infectées (présentant les molécules du CMH1 sur lequel le peptide viral. Ces cellules infectées ne présentent ni molécules de costimulation, ni cytokines… La simple reconnaissance de l’Ag est suffisante pour déclencher la libération des protéines de lyses et la mort de la cellule infectée. La différenciation des LTCD8 en LTCD8 cytotoxique est due à l’accumulation de protéines de lyse dans des granules. Cette lyse nécessite la reconnaissance de l’Ag, CD28 n’est pas indispensable. 7 – Mécanisme de lyse Ce mécanisme de lyse se fait lors d’une interaction extrêmement étroite entre le CTL et la cible infectée. Au cours de cette coopération, le CTL va libérer ces protéines de lyse sans que lui-même soit tué, 2 catégories de protéines de lyses : Perforine et granzyme. 7-1 Perforine La perforine va créer des petits canaux dans la cellule cible par lesquels elle va injecter les granzymes qui vont activer les caspases qui elles vont être responsables de la mort de la cible par apoptose. Les perforines sont des glycoprotéines synthétisées sous forme d’un précurseur. (ces mécanismes de lyses sont les mêmes pour les cellules NK à la différence que pour ces dernières , elle expriment de manière constitutives ces protéines de lyse contrairement aux LTCD8 qui doivent d’abord être différenciés). Cette libération se fait par exocytose. 7-2 Granzymes Les granzymes sont des sérines-protéases qui sont elles aussi libérées par dégranulation et qui ont pour cible le système des caspases et donc qui induisent une mort par apoptose avec dégradation de l’ADN. 7-3 Déficit en granzymes Il existe des déficits immunitaires congénitaux : LA Maladie de Chediak Higashi et le syndrome de Gricelli qui sont dus a des anomalies de dégranulation. 7-4 Déficits en perforines Sont essentiellement responsables de lymphohistiocytoses familiales. Ce sont des pathologies rares dues à des anomalies génétiques empêchant l’action des perforines. Il en existe différentes sortes. 7-5 Lyse dépendante de Fas 2eme mécanisme de lyse : interaction Fas /FasL mis en évidence par des modèles animaux. Selon les virus on aura un mécanisme de lyse perforine/granzyme prédominant ou Fas/FasL prédominant. 7-6 Déficit de la voie Fas/ FasL C’est un déficit immunitaire congénital des voies Fas/FasL entraînant des pathologies avec des modèles murins. Chez l’Homme : Déficit de Fas OU de FasL entraînant des hyperlymphocytoses et des autoimmunités. Phénotype des déficits en molécules de mort Model murin Pathologie Equivalent chez l’homme Fas Lpr auto-immunité oui trouble de l’homéostasie Fas L gld auto-immunité oui trouble de l’homéostasie Granzyme A Granzyme B KO KO susceptibilité aux infections perturbation de la virales dégranulation (chediak incidence moindre des GVH Higashi) Perforine KO susceptibilité aux infections pas de phénotype virales lié à un déficit T-CD8 chediak Higashi : - albinisme partiel - absence de sécrétion (lyposomes géant par défaut de fusion des membranes) - altération du gene CHS-1 en LYST Syndrome de Griscelli : - albinisme - absence d’activité CTL - déficit en Rab 27a (GTP binding protein) - morphologie normale des granules - anomalie isolée de la dégranulation (migrations n’atteignent pas la membrane plasmatique) - Rab 27a a un rôle dans le transport des protéines 1.1.1.1.1.1.1.1.2 Lympho hitiocytose familiale - hémophagocytose - lymphocytose CD8 dans les tissus - mutation du gène de la perforine - suppose un rôle de la perforine dans l’homéostasie lymphocytaire - accélère le syndrome lymphoproliferatif dû au déficit de FasL 7-7 Immunopathologie : Cette utilisation des LT cytotoxiques est indispensable pour éradiquer des pathogènes à réplication intracellulaire comme les virus parce que les réponses humorales avec les Ac ne sont efficaces que pour les pathogènes à réplication extracellulaires. Mais ce système de lyse passe par la destruction de cellules de l’hôte pouvant entraîner des phénomènes immuno-pathologiques. Exemple : l’hépatite fulminante. 7-7-1 Hépatite fulminante Il existe 3 types de manifestations cliniques de l’infection par les virus de l’hépatite : -L’infection aigue dont on guérit - Les infections chroniques où le virus persiste - Les hépatites fulminantes se traduisant par une fonte du foie. On ne sait pas si chez l’Homme le mécanisme de l’hépatite fulminante est le même que dans le modèle murin que nous allons traiter à présent. On fait des souris transgéniques exprimant HBs Ag dans les hépatocytes - transfert de CTL anti HBs 1ère phase : signes d’apoptose hépatocytaire en quelques heures 2ème phase : inflammation (12 – 24h) amplifiant les phénomènes de cytolyse pouvant être prévenue par Ac IFN 3ème étape : lyse massive insensible aux Ac IFN Ces réponses cytotoxiques sont donc très efficaces mais lorsqu’elles sont exagérées peuvent entraîner des phénomènes immuno-pathologiques. 7-7-2 Modèle LCMV C’est aussi un modèle expérimental murin. Quand un bébé naît, il naît avec un déficit immunitaire physiologique par immaturité, il se retrouve face à environnement riche en pathogènes, il faut donc essayer d’éviter les réponses dans tous les sens qui risqueraient d’être mortelles pour lui. L’inconvénient c’est que les défenses immunitaires du nouveau né sont faibles, et que si ils sont infectés pendant la période anté-natale ou péri-natale, ils feront des infections particulierement severes. Dans les modèles murins, les souriceaux sont encore plus déficitaires que les nouveaux nés humains. Chez eux on s’est rendu compte que lorsqu’on leur injectait en intratéchal du virus LCMV, ils continuaient à vivre normalement, ils ont quand même du LCMV dans le SNC mais qui n’est pas assez pathogène pour entraîner toute pathologie. Par contre si on fait la même chose chez des souris adultes immunocompétentes, elles vont développer une pathologie neurologique mortelle. On en déduit donc que lorsqu’un virus n’est pas très virulent, il vaut mieux que l’hôte le tolère plutôt qu’il ne le détruise (entraînant ainsi la pathologie) Récapitulatif : Injection intratéchale à des souriceaux nouveau-nés (partiellement immunocompétents) persistance de l’infection pas de problème neurologique Infection à des souris immunocompétentes clearance du virus mort d’encéphalite 7-8 Immunothérapie Il existe 2 types d’immunité : - l’immunité humorale transférable par les Ig et donc pour laquelle on peut protéger les malades par sérothérapie - l’immunité cellulaire qui n’est transférable que par les cellules (on peut transférer des cellules immunes chez des malades) Exemple du CMV : quand les malades sont immuno-incompétents (s’ils ont reçu un traitement immunosuppresseur ou s’ils sont infectés par le virus du HIV) ils ont un déficit de l’immunité cellulaire, ils auront des réactivations de CMV symptomatiques qui peuvent être mortelles. On a essayé chez ces patients de faire des sérothérapies avec des sérums immuns antiCMV, mais ça n’a absolument aucune efficacité. Connaissant les mécanismes de l’immunité cellulaire et ayant démontré que les LTCD8 cytotoxiques étaient différenciés au cours des infections à CMV, seules des cellules immunes pourraient guérir leur infection. Principe Infection de CTL (au stade pré-CTL ou effecteur selon les protocoles) chez des sujets immuno-incompétents Indications - Infusion de CTL & EBV autologues ou allogéniques (provenant du donneur) en transplantation d’organe ou médullaire dans les PTLD (Post Transplant Lymphoproliferative disease) chez les malades immuno-incompétents. - Infusion de lymphocytes alloréactifs (provenant du donneur de moelle) au receveur après la greffe (effet GVL attendu) Références d’articles Roussa P and Robey H : Dynamics of CD8 T-cell priming by dendritic cells in intact lymph nodes Nature Immunol 2003 ; 4 : 579-585 Chau-Ching Liu, Lucy H.Y. Young and John Ding-E Young. Lymphocyte-mediated cytolysis and disease. The New England Journal of Medicine 1996 335 ; 22 : 1651-9 Gideon Berke. The CTL’s kiss of death. Cell. 1995 ; vol 81 ; 9-12 Douglas R. Green. Apoptotic pathways : the roads to ruin. Cell. 1998 ; vol 94, 695-8