Le but de SIDABLOG est d`exposer, par le biais de lettres d

Lettre bimensuelle n° 73 (16-31 janvier 2012)
Le but de SIDABLOG est d’exposer, par le biais de lettres d’informations bimensuelles accessibles à tous,
le contenu d’articles scientifiques récemment publiés dans les plus importantes revues internationales.
On a créé un anticorps neutralisant parmi les plus efficaces
Certaines personnes infectées produisent des anticorps capables de bloquer la majorité des souches
virales qui peuvent ralentir la progression de la maladie. Ces anticorps restent un grand espoir car leur
perfusion à des macaques semble empêcher l’infection. Les plus puissants de ces anticorps se placent sur
le site de fixation du CD4 de l’enveloppe virale, appelés HAADs 1. Parmi les plus puissants, on trouve les
VRC012, VRC03 et VRC-PG04, qui présentent toutefois des différences dans leur composition. Des
chercheurs américains ont alors vérifié si des corrélations structurelles pouvaient expliquer leur efficacité.
Pour cela, ils ont utilisé un anticorps dérivé de VRC01, NIH45-46. Ils ont montré tout d’abord que la
fixation au virus ne nécessite pas de changement de conformation majeur de l’anticorps. Complexé à
l’enveloppe virale, l’anticorps se fixe bien au site de fixation du CD4. Par rapport à VRC01 3, NIH45-46
présente une surface d’interaction totale avec l’enveloppe virale plus enfouie et de ce fait une interaction
plus étroite et une neutralisation accrue. Les chercheurs ont ensuite modifié NIH45-46 pour tenter
d’améliorer davantage cette reconnaissance.
Ils sont issus de deux gènes de chaines lourdes (VH) d’immunoglobuline apparentés portant des zones de contacts avec
gp120
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Voir lettre SIDABLOG n°43.
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NIH45-46 différent de VRC01 par l’insertion de quatre résidus d’acide aminé dans la région 3 de détermination de
complémentarité de la chaine lourde : CDRH3.
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Ils ont alors remplacé au niveau de la région HAADs un résidu glycine en tryptophane et ont observé
des propriétés de fixation plus haute et une dissociation plus lente de l’enveloppe virale. Ils ont également
montré que cet anticorps modifié présente une plus grande efficacité de neutralisation que VRC01 et
NIH45-46 en les testant in vitro sur lots de virus différents. L'amélioration de l’activité de neutralisation
implique que le Tryptophane créé en position 54 forme une interaction hydrophobe favorable avec la
cavité de gp120 observée également dans l’interaction VRC03-GP120.
L’immunisation passive d’anticorps neutralisants modifiés au laboratoire, ou leur expression par
thérapie génique, pourrait être une option supplémentaire dans la lutte contre l’infection par le VIH.
Grâce à leur efficacité, ils pourraient être utilisés à des concentrations plus faibles, ce qui réduirait les
effets secondaires néfastes. L’anticorps dérivé de VRC01, développé dans cette étude, apparait des plus
efficaces parmi ceux disponibles actuellement. Il pourrait fournir la base à des tests cliniques sur les
patients, seuls ou associés à d’autres anticorps neutralisants.
Increasing the potency and breadth of an HIV antibody by using structure-based rational design. Diskin R,
Scheid JF, Marcovecchio PM, West AP Jr, Klein F, Gao H, Gnanapragasam PN, Abadir A, Seaman MS,
Nussenzweig MC, Bjorkman PJ. Science. 2011 Dec 2;334(6060):1289-93.
On comprend mieux la transmission de cellule à cellule
Pendant la phase aiguë de l’infection par le VIH les patients subissent une virémie plasmatique très
haute contrôlée par une réponse immunitaire vigoureuse mais cependant inadaptée. Les raisons pour
lesquelles le virus arrive à outrepasser cette gigantesque réponse immunitaire restent inconnues. La
plupart des études se concentrent sur les infections de particules virales libres vers les cellules. Toutefois,
le transfert par contact direct entre cellules infectées semble plus efficace pour le VIH et lui permet de
résister à la réponse par les anticorps neutralisants. On comprend mieux aujourd’hui les mécanismes de ce
transfert de cellule à cellule.
Le passage du virus par contact cellule-cellule est rendu possible par une structure intercellulaire
appelée synapse virologique. Celle-ci se forme lorsque l’enveloppe virale présente à la surface de la
cellule infectée entre en contact avec le récepteur CD4 sur la cellule non infectée. Un grand nombre de
protéines cellulaires interviennent pour consolider cette structure (cholestérol, protéines du cytosquelette,
intégrine…). Suite à la formation de cette synapse, l’accumulation des virus dans la cellule hôte prend
plusieurs heures. On les retrouve dans les compartiments intracellulaires, les endosomes. Des chercheurs
américains ont étudié les mécanismes permettant au virus de fusionner avec les membranes pour qu’il
puisse se retrouver dans le cytoplasme.
Pour cela, ils ont utilisé la combinaison de techniques de cytométrie en flux et microscopie à
fluorescence. Ils ont montré tout d’abord que les anticorps présents dans le sérum des patients sont en
général beaucoup moins efficaces contre les infections par transfert de cellule à cellule que les virus
libres. Les anticorps monoclonaux agissent de la même façon sur les deux types d’infection alors que les
anticorps polyclonaux4 inhibent partiellement le transfert de cellule à cellule. Ils ont montré alors que les
particules virales subissent une fusion avec la membrane des endosomes suite à leur transfert à travers la
synapse virologique. Ils ont ensuite remarqué que cette fusion est retardée par rapport à celle de
l’infection des virus libres. Ils ont également observé que la fusion des particules virales et des
membranes cellulaires dépend de l’état de maturation des virus. Plus ils sont immatures moins les
particules virales pourront fusionner. Des analyses plus approfondies ont montré que celles qui sont
transférées via la synapse virologique sont sous forme immature. Elles deviennent matures dans les
endosomes sous la dépendance de la protéase virale et pourront ainsi fusionner avec la cellule. Cette étape
de maturation joue un rôle de régulation dans ce processus.
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Les anticorps polyclonaux sont un mélange d'anticorps reconnaissant différents épitopes sur un antigène donné.
Cette étude permet de mieux comprendre le mécanisme de transmission virale directe de cellule à
cellule. Ceci pourrait alors servir pour le design de nouveaux types de vaccins ou de drogues capables de
bloquer la formation de la synapse virologique.
Cell-to-cell transfer of HIV-1 via virological synapses leads to endosomal virion maturation that activates
viral membrane fusion. Dale BM, McNerney GP, Thompson DL, Hubner W, de Los Reyes K, Chuang FY, Huser
T, Chen BK. Cell Host Microbe. 2011 Dec 15;10(6):551-62.