strategie d`etude des dystrophies musculaires en croatie

STRATEGIE D’ETUDE DES DYSTROPHIES MUSCULAIRES EN
CROATIE
Nina Canki-Klain1 , Niko Zurak1, France Leturcq2, Julien Forner 2, Jan Andoni
Urtizberea3
1.Service de neurologie, CHU de Zagreb, Kišpatićeva 12, 10000 Zagreb
2.Laboratoire de biochimie et Genetique Moleculaire, Paris, France
3.Institut de Myologie, Hopital de la Salpetriere, Paris, France
Les dystrophies musculaires(DM) forment un vaste groupe de maladies génétiques
distinctes transmises selon différents modes héréditaires, caractérisées par une
formule histologique de nécrose-régénération et par un affaiblissement progressif de
la masse et de la force musculaire. Bien qu’elles soient cliniquement connues depuis
longtemps, le défaut génétique responsable pour beaucoup d’elles n’a été identifié que
dans les dix dernières années.. D’après les données récentes(Neuromusc Disord 1999;
9/4: I-II) il correspond au total à au moins 32 locus morbides parmi lesquels 21 gènes
ont pu déjà être identifiés.
L’objectif de cette étude est de déterminer les différents types de DM et leur
fréquence dans la population de Croatie (4,8 millons d’habitants) pour but de:
1) Pouvoir assurer un conseil génétique correct
2) Connaitre les grandes lignes d’évolutivité du type de ces maladies pour pouvoir
administrer le meilleur traitement possible au malade lui-même
3) Pouvoir évaluer les effets d’une thérapeutique symptomatique(par ex.FSH-
Ventoline
4) Participer à l’accumulation des cas et d’aider la recherche en biologie moléculaire
en espérant qu’elle aboutira un jour au traitement réel de la maladie
5) Déterminer les plus fréquentes mutations-un préalable à une stratégie efficace de
screening de certains types de MD
Il s’agit d’une étude prospective de trois ans qui a débutée en collaboration avec
l’équipe du Pr J.C.Kaplan, Pr J. I. Feingold et dr.J.A.Urtizberea il y a un an.
L’absence des études étiologiques antérieures des DM et la possibilité de diagnostic
moléculaire sur place seulement de DMD et DM de Steinert nous ont incité à utiliser
une stratégie originale adaptée à notre pays .Cet approche est basé sur:
A)Echantillonnage multiple
B)Stratégie diagnostique
A)Echantillonnage multiple provient de différentes sources du pays: services de
neurologie, pédiatrie, immunologie, registres de biopsie, associations de malades,
établissements et écoles des handicapés physiques, médecins généralistes et
spécialistes, informations obtenues par des malades eux-mêmes.
B)Stratégie diagnostique

 Diagnostic clinique est basé sur
Anamnèse
-âge de début
-sélectivité de l’atteinte des differents groupes musculaires
-évolution
-perte de l’autonomie de marche
-mode de transmission héréditaire
Examen clinique
 Examen paraclinique
-créatine kinase sérique (C.K.)
-électrommyogramme (EMG)
-scanner musculaire(CT)
-electrocardiogramme (ECG)
 Analyse généalogique
Dans le but de déterminer la mode de transmission génétique l’accent est dirigé
sur l’étude approfondie de la famille du proposant avec la recherche intensive des
nouveaux malades nécessitant souvant l’examen de ses parents, ses enfants et/ou
ses frères et soeurs; recherche de la consanguinité; origine géographique des
parents
Pour avancer l’étude génétique nous avons d’abord séléctioné des familles ayant
au moins deux malades.
 Diagnostic moléculaire ou Western blot
En cas de dg.
-Dystrophinopathie PCR Multiplex
-Myopathie facio-scapulo-humérale
-Dystrophie myotonique de Steinert
-Calpainopathie (551delA)
-DM oculopharyngée
-DM d’Emery-Dreifuss (WB)
Diagnostic confirmé est suivi de conseil génétique
 Biopsie est faite en cas de diagnostic moléculaire negatif ou si le tableau clinique
et la transmission héréditaire sont en faveur d’un des diagnostics suivants:
-Myopathie des ceintures sévère
-Myopathie des ceintures récessive
-Myopathie des ceintures dominante
-Myopathie de Bethlem
-Myopatihe ou dystrophie congénitale
Par cette stratégie nous avons découvert plusieurs patients dans un village dans la
partie nord-ouest du pays à une cinquantaine de km de Zagreb. Sept hommes dont
deux déjà décédés et deux jeune filles âgés de17 à 55 ans présentaient une
sémiologie tout à fait superposable à celle qui avait été décrite par Pr
M.Fardeau(Brain 1996;119:295-308) dans une population circonscrite et
endogame de l’île de la Réunion.Ces malades présentaient une forme de

myopathie des ceintures, cliniquement semblable à la forme juvénile de
dystrophie musculaire respectant les muscles du visage et avec atteinte sélective
des muscles proximaux décrite par Erb(Dtsch Archiv Klin Med 1884;34:467-519).
L’analyse clinique et généalogique de ces neuf patients provenant apparemment
de cinq familles non apparentées nous ont permis d’identifier la liaison entre
différentes familles nucléaires. Les résultats préliminaires des trois famille ont mis
en évidence trois patients homozygotes (oncle et sa nièce dans une famille;un de
deux frères dans l’autre) pour la mutation 551delA. A notre plus grande surprise la
fille atteinte de troisième famille porte seulement un allèle 551delA. S’agit-il du
“paradoxe réunionnais”? Reste à répondre.
Il faut souligner que parmi 7 familles non apparentées (14 patients additionnels
atteints d’une dystrophie des ceintures récessive-LGMD2) deux familles sont
homozygotes, et deux hétérozygotes pour la mutation 551 del A. Dans une famille
hétérozygote 551delA l’autre allèle porte la mutation Y537X, un est encore
inconu. Le diagnostic de trois familles est en courts
Ces résultats préliminaires en accord avec quelques études publiées ( Richard et
al. Am J Hum Genet 1997; 60:1128-38; Topaloglu et al. Neuropediatrics 1997;
28:212-16) laissent supposer que les calpaïnopathies pourraient représenter une
fraction majeure des dystrophies autosomiques récessives progressives.
Il est intéresant de rappeler que parmi 97 mutations pathologiques distinctes de la
calpaïne 3 trouvées jusqu’à présent dans différents pays(Richard et al.Am J Hum
Genet 1999; 64:1524-40), la mutation 551delA- la plus fréquente pour le moment
en Croatie est trouvée parmis 50% LGMD2 patients des familles Turques
consanguines, dans une famille de Sicile et trois familles de la France
métropolitaine. En accord avec Richard et coll:(Am J Hum Genet 1997;60:1128-
38) nous pensons que cette mutation puisse être une vieille mutation parce que
l’analyse des haplotypes suggère l’origine commune plutôt que la mutation
recurrente. Notre hypothèse est que la mutation 551del A puisse être spécifique
d’un des pays méditerranéens d’où elle s’est dispersée.Dans ces spéculations il
faut souligner que deux mutations identifiées jusqu’à présent dans notre
population sont également retrouvée dans la population Turque
En dernier mais non per ordre d’importance, connaissance de spectre des
mutations trouvé dans le gène de CANP” pourrait aider dans stratégie d’un
screening éfficace des mutations de la calpaïne