UV_306_PATHO_NUT
publicité
PATHOLOGIE NUTRITIONNELLE UV 306 OXYDATION HYPERCHOLESTEROLEMIE GLYCOGENOSES P.Pilardeau 1 PROCESSUS OXYDATIFS L’oxygène est une substance toxique dont l’organisme doit continuellement se protéger, mais qu’il utilise également pour lutter contre des substances étrangères, dites xénobiotiques. = La protection contre l’hyperoxydation a lieu dans le plasma, les érythrocytes et les cellules périphériques. Les globules rouges chargés de transporter l’oxygène disposent de deux systèmes particulièrement efficaces, l’hème qui isole l’oxygène du reste de la globine, la SOD et la glutathion réductase chargées de lutter contre l’apparition d’anions superoxydes. Le plasma dispose également de ces enzymes Les cellules présentent en plus deux systèmes vitaminiques, la vitamine C dont l’action est particulièrement efficace dans le milieu aqueux et la vitamine E, liposoluble, destinées à la phase lipidique membranaire. = La lutte contre les xénobiotiques se déroule à la fois dans les mitochondries et dans le cytoplasme cellulaire (système microsomial). = La synthèse des stéroïdes gonadiques et surrénaliens et de nombreuses autres substances comme les prostaglandines… I – PROTECTION CONTRE LES XENOBIOTIQUES Ces mécanismes utilisent des enzymes transporteurs d’électrons, les cytochromes. = Cytochrome P 450 Le cyt P 450 se trouve engagé dans des réactions d’oxydoréduction au niveau des microsomes cytoplasmiques mais aussi dans la mitochondrie. + Oxygénase microsomique Le cytochrome P 450 appartient à un système microsomique destiné à lutter contre les agents pathogènes et à détoxiquer les xénobiotiques. Les protons sont fournis par le NADH et le NADPH. Ce système fonctionne de façon fermé entre le cyt P 450 Fe +++ et sa forme Fe ++ NADPH H+ FADH H+ NADPH cyt NADP FAD 2 Fe2 S2 +++ P 450 P 450 Fe ++ réductase 2 Fé2 S2++ P 450 Fe +++ Ce cycle hydroxylasique est responsable de fuites d’anions superoxydes excessivement dangereux pour la cellule. Le substrat xénobiotique A-H (forme réduite) se trouve après oxydation sous la forme A-O (oxydée) inactive. 2 Substrat A - H H-A-P450-Fe+++ H-A-P450 - Fe++ eO2 NADP FADH2 +++ 2Fe2S2 H-A-P450-Fe++-O2 P-450-Fe+++ NADPH2 2Fe2S2++ FAD e2H+ H20 H-A-P450-Fe++-O-2 A-OH Ce mécanisme est utilisé lors: Du métabolisme de l’alcool Du catabolisme de certains médicaments comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens Du catabolisme de la caféine (cytochrome P 448) + Oxygénase mitochondriale Ce système est à l’origine de la synthèse des stéroïdes gonadiques et surrénaliens réalisée à partir du cholestérol. Les principales réactions concernées sont : Le clivage de la chaîne latérale du cholestérol, première réaction de la chaîne enzymatique donnant les hormones stéroïdes. Cyt P 450 Cholestérol Prégnénolone Les réactions d’hydroxylation des hormones surrénaliennes et de la vitamine D. Des réactions intermédiaires concernant la biosynthèse des prostaglandines ou le métabolisme des quinones II - LUTTE CONTRE L’OXYDATION L’oxydation des tissus est une des origines non programmées de leur vieillissement. Pour lutter contre ces phénomènes induits par les « fuites » d’oxygène atomique l’organisme dispose de plusieurs systèmes faisant intervenir des vitamines et des enzymes chargés de réduire les substrats oxydés. 2.1 Origines de la peroxydation Physiologiquement les transferts d’électrons dans la chaîne respiratoire mitochondriale ou lors du catabolisme peroxysomial produisent par réduction de l’oxygène (O2) un radical libre, l’anion 3 superoxyde O2-. Ce dernier est à l’origine du radical .OH (radical hydroxyl), particulièrement toxique comme initiateur de la lipoperoxydation. Ce phénomène est dû à une voie minoritaire de la réduction de l’oxygène. Physiologiquement, la réduction de l’O2 est réalisée de façon tétravalente grâce à l’action de la cytochrome c oxydase. Cependant, 1 à 2% de l’oxygène se trouve réduit de façon monovalente. C’est cette fraction qui est à l’origine des anions superoxydes. Les processus de peroxydation se produisent essentiellement lors : De la respiration cellulaire (courses prolongées et répétées) De l’intoxication tabagique De l’utilisation de médicaments oxydant comme la Nivaquine. Lors de l’exercice sportif, la concentration en radicaux libres du muscle peut être multipliée par trois. 2.2 Processus d’hyperoxydation Physiologiquement deux types de réactions peuvent se manifester, la réduction tétravalente qui aboutit à la formation d’eau, et la réaction monovalente, génératrice d’anions superoxydes. Réduction tétravalente O2 + 4 e- + 4 H + H2O Réduction monovalente La réduction monovalente est à l’origine : + De la synthèse d’eicosanoïdes, (leucotriènes, prostaglandines), substances impliquées dans les processus inflammatoires. + De la synthèse dans les cellules phagocytaires d’anions superoxydes O2- destinés à protéger les tissus contre les corps étrangers, ou reconnus comme tel. La formation de l’anion superoxyde donne naissance aux radicaux hydroxyl (.OH), qui jouent un rôle de défense contre les virus et les bactéries. O2 + e- O2-. Lors des exercices prolongés et répétés, une partie des cellules tendineuses sont détruites par des phénomènes mécaniques et chimiques (acidoses). Pour « évacuer ces déchets » cellulaires, l’organisme dépêche sur place des lymphocytes chargés de phagocyter les débris cellulaires et de « nettoyer » la zone irritée. Lors de cette action physiologique, des fuites d’anions superoxydes se produisent, induisant ainsi un processus inflammatoire local, responsable de la tendinite. 4 + De radicaux libres, susceptibles d’agresser les tissus environnants. Le radical O.2- libre peut être : Soit fixé sur des protons pour donner du peroxyde d’hydrogène, ou eau oxygénée (moins toxique) grâce à la superoxyde dismutase (SOD), SOD O2-. + H+ + e- H2O2 (peroxyde d’hydrogène) Soit fixé sur du peroxyde d’hydrogène et donner un radical hydroxyl (réaction dite de Fenton). Réaction de Fenton H2O2 + H+ + e - H2O + °OH L’électron est donné par le passage du Fe++ en Fe+++ ou par le Cu+ qui est transformé en Cu++. Un deuxième électron permet de transformer le peroxyde d’hydrogène en eau. °OH + H+ + e- H2O Réaction avec du peroxyde d’hydrogène Réaction de Weiss O2-. + H2O2 OH° + OH- + O2 La réduction monovalente aboutissant à la formation d’O2-. est un processus physiologique au niveau de la chaîne respiratoire et de la chaîne du cytochrome 450. Les substances peroxydantes présentes dans l’organisme sont essentiellement le radical hydroxyl °OH et les radicaux alcoxy RO° et peroxy ROO°. 2.3 Effets de la peroxydation Le radical °OH génère des structures radicalaires lipidiques, protéiques ou nucléoprotéiniques. Si l’oxydation est très poussée la structure peut être totalement détruite, on parle dans ce cas d’oxydation disruptive. Du fait de sa très brève demi vie (10-9 sec), le radical OH° ne peut exercer son effet toxique que localement c’est à dire sur son lieu de production (foie, muscles, érythrocytes...). A l’opposé O2-. et H2O2 du fait de leur relative stabilité peuvent diffuser dans les liquides extracellulaires et produire leur effet toxique à distance. 5 Les structures les plus menacées sont les membranes cellulaires riches en acides gras polyinsaturés de type malonique présents dans les phospholipides constitutifs des membranes cellulaires. -CH=CH-CH2-CH=CHGroupement malonyl La lipoperoxydation comporte : Une phase d’initiation (attaque par °OH de la chaîne acylée d’un acide gras polyinsaturé au niveau du –CH2– situé entre les deux liaisons insaturées), Initiation LH + OH° L° + H2O Une phase de propagation utilisant l’O2 dissout et aboutissant à la formation d’un radical lipoperoxyl et d’un hydroperoxyde Propagation L° + O2 LOO° + LH LOO° (très agressif) LOOH + L° Une phase de terminaison à l’origine de divers hydrolipoperoxydes, d’aldéhydes et de traces d’hydrocarbures (éthane, pentane) retrouvés dans l’air expiré. Terminaison L° + L LOO° + LOO° L° + LOO° L-L LOOL - O2 LOOL La lipoperoxydation peut être évaluée par la mesure du malonaldéhyde plasmatique, réalisée grâce à l’acide thiobarbiturique issu de l’oxydation disruptive -CH=CH-CH2-CH=CH CHO-CH2-CHO Malonaldéhyde L’attaque des radicaux libres porte également sur : - la dépolymérisation de l’acide hyalunorique - la dénaturation des acides nucléiques - la fonction lymphocytaire - la dégradation des polysaccharides et du collagène - La dénaturation protéique par rupture des ponts disulfures L’attaque des membranes modifie leurs propriétés biologiques et leur capacité à se déformer (fluidité membranaire). A ce niveau le mécanisme oxydatif intervient sur les structures 6 phospholipidiques, très insaturées, et les protéines présentant un groupement thiol (cystéine) par formation de ponts disulfures. AA AA-SH AA AA HS-AA AA Protéine réduite AA AA AA-S-S-AA AA AA Protéine oxydée Formation de ponts disulfures Cette dénaturation est à l’origine : = De remaniements structuraux des récepteurs de surface (difficulté ou incapacité à reconnaître les substrats), = D’une rigidification des structures membranaires particulièrement handicapante pour les érythrocytes, = De modification des capacités d’échange (Na+, H+, Ca++). Le mécanisme de peroxydation est particulièrement important au niveau vasculaire. Les lésions endothéliales associées à un déficit en prostacycline favorisent l’apparition des plaques d'athérome (très riches en peroxydes lipidiques). 2.4 Lutte contre la peroxydation des structures lipidiques et protéiques. Pour « limiter les dégâts », l’organisme dispose de divers moyens de protection dans les cellules et dans le plasma. 2.4.1 Moyens de protection La protection contre les phénomènes peroxydasiques est réalisée à l’intérieur et à l’extérieur des cellules. = Protections intracellulaires Superoxyde dismutase Glutathion peroxydase Catalase Glutathion transférase Antioxydants (Vit E, Vit C, Glutathion réduit). = Protections extracellulaires Les liquides extracellulaires sont peu protégés contre la lipoperoxydation et sont pauvres en SOD, glutathion réductase et glutathion réduit. 7 Les principales molécules présentant une efficacité réelle sont : la vitamine C très hydrosoluble, la vitamine E présente dans les lipoprotéines circulantes et dans une moindre mesure la transferrine, la céruléoplasmine, l’haptoglobine et l’hémopexine, enfin les caroténoïdes participent activement à la réduction des structures oxydées. 2.4.2 Mise en œuvre Si l’O2-. formé grâce à la NADP cyt 450 réductase permet l’oxydation de nombreux xénobiotiques, l’O2-. et l’°OH synthétisés en dehors du système microsomial doivent être considérés comme des toxiques et éliminés. Cette opération est réalisée en deux temps : = Formation d’H2O2 par la superoxyde dismutase (SOD) présente dans toutes les cellules y compris les globules rouges. SOD 2 O2-. + 2H + O2 + H2O2 La SOD ou superoxyde dismutase est une métalloprotéine chargée de catalyser la destruction de l’ion radical superoxyde.Elle permet d’accélérer plusieurs milliers de fois la vitesse spontanée de la réaction en transformant les superoxydes en eau oxygénée dont la toxicité est moindre. Il existe trois isoenzymes de la superoxyde dismutase dont le fonctionnement est basé sur le cuivre, le zinc et le manganèse. La plus active des trois est présente dans le cytoplasme de toutes les cellules de l’organisme. Elle nécessite la présence de Cu++ et de Zn++. La deuxième isoenzyme est localisée dans la matrice des mitochondries. Il s’agit d’une enzyme fonctionnant au Mn++. La troisième isoenzyme est présente dans le plasma et les liquides biologiques. Son fonctionnement nécessite du cuivre et du zinc. Cette enzyme est nettement moins efficace que les deux autres. Pour cette raison, l’espace extracellulaire se trouve moins bien protégé de l’oxydation que l’espace cellulaire. = Elimination de l’H2O2 par les peroxydases ou la catalase. Plusieurs enzymes sont impliquées dans ce processus : + Réductions péroxydasiques Deux enzymes à glutathion sont chargées de réduire les molécules oxydées., la glutathion peroxydase sélénium dépendante (GSH-Px) dont le rôle est de réduire l’eau oxygénée, et la glutathion transférase non sélénium dépendante dont la fonction est de réduire les ponts disulfures ou les peroxydations lipidiques. = Glutathion peroxydase 8 La glutathion peroxydase constitue le principal moyen de lutte des érythrocytes contre les phénomènes de peroxydation. Cette réaction sélénium dépendante, protège les lipides membranaires et l’hémoglobine de l’oxydation par les peroxydes. Le glutathion est un tripeptide présentant la particularité de pouvoir se lier à une autre molécule de glutathion par un pont disulfure au niveau de son résidu cystéinyl. Il joue un rôle essentiel dans la protection des structures membranaires contre l’oxydation et aide au passage membranaire des acides aminés. La glutathion peroxydase permet la destruction de l’eau oxygénée formée par la SOD mais aussi de synthétiser la prostaglandine-H2 à partir de la prostaglandine-G2. La destruction de l’eau oxygénée participe aux mécanismes protecteurs des tissus vis-à-vis des structures superoxydes. Glutathion peroxydase H2O2 + 2 GSH GS –GS + 2H2O Sélénium 2x Gly I Cys – SH I Glu Gly Gly I I Cys – S – S – Cys I I Glu Glu La formation de PGH2 intervient après que la cyclo-oxygénase ait transformé l’acide arachidonique en PGG2. Glutathion peroxydase PGG2 + 2 GSH GS-GS + PGH2 + H2O Sélénium = Glutathion transférase La glutathion transférase est une enzyme qui fonctionne sans sélénium mais dont l’action est couplée à celle de la GSH-Px. Elle permet de détoxifier les peroxydes formés dans la cellule (ROOH).* ROOH + 2GSH GSH-Px + GSH-S ROH + G-S-S-G + H2O Transférase = Peroxyde quinonique Le Coenzyme Q, sous sa forme quinonique, est transformé par réduction monovalente en °Qdont l’oxydation par l’O2 conduit à la formation d’°O-2 et à sa régénération sous forme quinonique. = Catalase Catalase 2H2O2 2H2O + O2 Cette réaction fait suite à la désamination oxydative des acides aminés, couplant la désamination à une oxydation sur une enzyme flavinique. La catalase est présente dans les érythrocytes, le foie, les reins. 9 + Réduction du glutathion Le glutathion oxydé lors des processus de peroxydation, doit être à nouveau réduit pour assurer sa fonction protectrice. 2x Gly I Cys – SH I Glu Gly Gly I I Cys – S – S – Cys I I Glu Glu Glutathion réduit Glutathion oxydé La glutathion réductase est chargée de ramener le glutathion oxydé sous sa forme réduite, G-S-S-G + NADPH2 Glutathion réductase 2 G-SH + NADP Dans les hématies le NADPH2 provient de la voie des pentoses phosphates *. Lors du déficit de cette voie, toute utilisation de substances hyperoxydantes peut induire des phénomènes d’hémolyse. * Lors de l’invasion de la Corée par des troupes communistes, les Etats Unis envoyèrent sur place des milliers de GI pour combattre l’invasion venant du nord. Or, quelques mois après le débarquement de ces soldats, on constatait un nombre considérable de morts par hémolyse chez les GI noirs (plus que par fait de guerre). Les médecins qui se penchèrent sur ces cas découvrirent que ces sujets étaient porteurs d’une mutation génétique codant pour une enzyme la glucose 6 Phosphodéshydrogénase (G-6-PD), enzyme irréversible, chargée de synthétiser dans les cellules, et notamment dans les globules rouges, des substances réduites (il s’agit d’une transmission autosomique récessive). G-6-Phospho Déshydrogénase Glucose 6-P Gluconate 6-P NADP NADPH2 L’insuffisance de synthèse de produits réduits (NADPH2), associée à une augmentation de la pression oxydative due à la prise d’un médicament présentant un très fort pouvoir oxydant, la Nivaquine, administré à titre préventif aux sujets devant séjourner en zone infestée par le paludisme aboutissait à la destruction des hématies et à la mort. Dans ce cas, le déficit peut être considéré soit comme le résultat d’une mutation dans un isolat de population, soit comme le développement, au sein de l’isolat, d’une mutation africaine transférée avec la déportation des autochtones. La pression sélective est totalement artificielle puisqu’il s’agit d’un médicament, la Nivaquine. Ce déficit affecte plusieurs millions de sujets dans le monde. On connaît à ce jour plus de 250 variétés de déficit enzymatique. Le gène de la G-6-PD est localisé sur le chromosome X, le caractère récessif de cette atteinte expliquant pourquoi les femmes porteuses ne présentent aucun déficit clinique. Le déficit en G6PD était déjà connu de façon empirique sous le nom de favisme, depuis l’antiquité chez certains consommateurs de fèves. La sensibilité à Vicia fava est encore aujourd’hui difficile à expliquer. Cette pathologie se manifeste par une hémolyse fulgurante après absorption de fèves. Cette variante, de type méditerranéen n’est pas retrouvée chez les populations noires. 10 La glutathion réductase peut fonctionner seule, ou avec la vitamine C et la vitamine E, élargissant ainsi son champ d’application. Les structures membranaires ou cellulaires oxydées sont réduites par la vitamine E (en milieu lipidique), et la vitamine C en milieu aqueux. La vitamine C peut être immédiatement réduite par le Glutathion, alors que la vitamine E doit préalablement transférer ses électrons sur la vitamine C (Ce processus est réalisé au niveau de l’interface entre la membrane lipidique et le milieu vasculaire, interstitiel ou cytoplasmique). Structure réduite Vitamine E oxydée Vitamine C réduite Glu oxydé NADPH2 Structure oxydée Vitamine E réduite Vitamine C oxydée Glu réduit NADP Membrane lipidique Cytoplasme = Action de la vitamine E : La vitamine E agit essentiellement au niveau des membranes. L’alpha-tocophérol intervient comme donneur d’hydrogènes permettant la formation d’hydroperoxydes ou de produits stables alors qu’il se transforme en quinone. = Action de la vitamine C : L’acide ascorbique assure la régénération de l’alpha-tocophérol en se transformant en un radical très peu réactif, à partir duquel l’acide ascorbique est régénéré, grâce à une dismutase à NADH. Outre cette action régénératrice, le piégeage direct des OH° par l’acide ascorbique est très probable. Cependant, la vitamine C peut, en fonction de sa concentration et de la quantité de Vitamine E présente dans les structures lipidiques, se comporter de façon paradoxale et développer un effet prooxydant (Che L. ; 1988). Une supplémentation abusive de vitamine C en l’absence d’un apport suffisant de vitamine E peut donc conduire à stimuler la peroxydation. Ce phénomène serait en relation avec une transformation du Fe+++ en Fe ++, indispensable aux réactions de Fenton et de Weiss (Chen L. , 1989). Lors de l’exercice physique, la vitamine C est le premier anti-oxydant soumis à une baisse de sa concentration. Après épuisement de cette molécule, même la vitamine E est dans l’impossibilité de lutter efficacement contre la lipoperoxydation. = Effets de l’alimentation L’alimentation joue un rôle considérable dans les processus de peroxydation. D’une part, en apportant plus ou moins de composés susceptibles d’être peroxydés, d’autre part, en fonction de sa richesse en substances antioxydantes. 11 L’apport d’acides gras insaturés, conseillé aux sportifs pour diminuer leur synthèse de cholestérol et limiter les risques vasculaires, est à l’origine d’un risque important de lipoperoxydation. Si 1% seulement de la ration calorique totale est suffisante en acides gras insaturés pour couvrir les besoins indispensables de l’organisme, l’ingestion de ces acides gras pour présenter un rôle antiathéromateux (soit environ 15 à 20% de la ration calorique globale). Cet apport considérable de structures à « risque » devra donc être corrélé à une complémentation en substances antioxydantes si l’on veut éviter un risque majeur de déséquilibre. Les substances les plus aptes à protéger cet apport important de « doubles liaisons » sont : la vitamine E, les flavonoïdes, la vitamine C. Les deux premières substances liposolubles agissent à l’intérieur des membranes, tandis que la vitamine C, hydrosoluble, protège l’intérieur de la cellule. III - ATTITUDE PRATIQUE Dans tous les cas l’apport en vitamine E précèdera celui en vitamine C pour limiter au maximum le risque de « suroxydation paradoxale » » 3 - 1 Sujets sédentaires soumis à une pression oxydative forte (fumeurs) La prévention consistera : = A limiter les effets de l’oxydation en apportant de la vitamine E 500 mg de tocophérol pendant 15 jours et de la vitamine C 500 mg (le matin) du 15 ème jour à la fin du mois. Vitamine C Vitamine E 0 15 30 jours Les mois suivant on se contentera d’un apport en Vitamine C à raison de 500mg/j. Le mieux est de toute façon d’arrêter de fumer ! = A proposer une activité sportive non oxydante (marche, natation, tir, équitation, yoga, golf...). = A limiter, avant l’arrêt du tabagisme, l’apport en acides gras poly-insaturés pour éviter le risque de dénaturation de ces structures. 3 - 2 Marathoniens, triathlètes... (S’entraînant plus de 60 km/semaine) La prévention consistera : = A limiter les effets de l’oxydation en apportant de la vitamine E 500 mg de tocophérol pendant 15 jours et de la vitamine C 500 mg du 15 ème jour à la fin du mois. Vitamine C 12 0 15 Vitamine E 30 jours Deux à trois cures/an seront suffisantes, on pourra apporter en parallèle du sélénium. Les cures seront programmées en fonction du nombre de Km parcourus et de l’organisation de la saison sportive. = A limiter l’apport en acides gras poly-insaturés. = A diminuer le volume des entraînements en privilégiant le fractionné et la musculation. = A prévoir un mois avant la compétition un apport systématique de Vitamines E et C si la compétition se déroule en région palustre (prise préventive de Nivaquine). 3 - 3 Sportifs souffrant de tendinites à répétition La prévention consistera : = A limiter les effets de l’oxydation en apportant de la vitamine E 500 mg de tocophérol pendant 15 jours et de la vitamine C 500 mg du 15 ème jour à la fin du mois. 0 15 Vitamine C Vitamine E 30 jours Une seule cure est généralement suffisante pendant la durée du traitement. = A diminuer le volume des entraînements en protégeant la région concernée. = A corriger le geste défectueux ou le matériel inadapté = A améliorer son hydratation. 13 HYPERCHOLESTEROLEMIE L’hypercholestérolémie est un facteur prédisposant au risque athéromateux. L’association d’une hypercholestérolémie et d’une pression oxydative élevée, aboutit à la destruction des phospholipides de l’endothélium vasculaire et à la formation de plaques d’athérome. I - REGULATION DE LA SYNTHESE DU CHOLESTEROL 1.1 Inhibition de la synthèse La régulation du cholestérol est complexe. L’étape essentielle de cette régulation se situe au niveau du rétrocontrôle assuré de façon indirecte par la concentration de cholestérol hépatique sur la synthèse d’HMG CoA réductase. Cholestérol Alimentaire Cholestérol LDL Cholestérol hépatique ---HMG CoA Réductase HMG CoA Mévalonate L’absorption du cholestérol présent dans l’alimentation freine la HMG CoA réductase. L’absorption du cholestérol contenu dans les aliments, le jaune d’œuf par exemple, n’augmente donc pas le taux de cholestérol plasmatique. 1.2 Régulation covalente Il ne s’agit pas d’une régulation covalente stricto sensu puisqu’il n’existe qu’une seule voie métabolique (la synthèse), mais d’une régulation hormonale. Elle est assurée par l’insuline et le glucagon. Par le jeu de ces activations et des inhibitions successives, le glucagon agit comme un inhibiteur de la synthèse. Son augmentation freine la synthèse du cholestérol. Inversement, les décharges répétées d’insuline (grignotage) augmentent la synthèse du cholestérol. Les baisses répétées de l’insuline secondaires à la pratique d’exercices physiques favorisent la diminution de la cholestérolémie. 14 1.3 Régulation par les LDL (lipoprotéines légères) Les membranes hépatocytaires présentent un nombre plus ou moins important de sites de reconnaissance pour les LDL et l’apoprotéine E. La fixation des LDL et des IDL augmente le pool du cholestérol libre et de ce fait diminue la synthèse du cholestérol. Plus le nombre de ces récepteurs est élevé, plus la synthèse se trouve réprimée. Il a été montré que l’hypercholestérolémie familiale avait pour origine un trouble génétique dont l’expression phénotypique était la moins grande densité (environ la moitié) de ces sites sur les hépatocytes. Le nombre de ces derniers est également fonction des chylomicrons. Toute augmentation des chylomicrons, par apport lipidique alimentaire excessif, limite le nombre des sites régulateurs et favorise ainsi l’augmentation de la synthèse du cholestérol. L’exercice physique est capable de modifier le nombre des récepteurs accessibles aux LDL. Au total : La pratique d’un exercice physique régulier: = Diminue la concentration plasmatique en LDL (augmentation du nombre des récepteurs hépatiques actifs), = Stimule la synthèse des HDL, = Freine la synthèse de la HMG CoA réductase. II - HYPERCHOLESTEROLEMIE Les hypercholestérolémies peuvent être considérées comme les maladies du siècle compte tenu des travaux réalisés dans ce domaine et surtout du phénomène de société engendré par la « peur » du cholestérol qui a même, dans une tentative de simplification erronée, été qualifié de « bon » ou de « mauvais ». Les troubles liés à l’hypercholestérolémie dépendent de l’origine de la maladie, mais surtout du taux de cholestérol circulant. La plus connue, et certainement la plus redoutable de ces lésions, est l’artériosclérose coronaire plus ou moins précoce qui conduit à l’infarctus du myocarde. Il existe deux mécanismes principaux de reconnaissance de ces particules par les hépatocytes, les récepteurs à LDL capables de reconnaître les résidus de chylomicrons et les LDL par le biais de leurs apoprotéines B48 et B100, et les récepteurs à l’apoprotéine E portée par les IDL. Ce retour vers le foie est essentiel dans la régulation du taux de cholestérol circulant pour deux raisons : - Le cholestérol demeurant sur les LDL et IDL augmente artificiellement la valeur du cholestérol plasmatique. - La synthèse du cholestérol hépatique est uniquement fonction du pool de cholestérol libre contenu dans le foie, ce qui signifie que toute diminution du « retour » stimulera cette synthèse, augmentant encore le taux de cholestérol plasmatique. 15 De très nombreuses mutations affectant ce système sont maintenant connues. Seules deux de ces mutations seront développées du fait de de leurs expressions phénotypiques en fonction de l’activité physique (caractère adaptatif). VLDL Cholestérol Cholestérol Cholestérol FOIE Récepteurs Apo E HDL Ch IDL Récepteurs LDL Ch LDL LDL TISSUS Métabolisme du cholestérol entre le foie et les tissus périphériques. L’espace situé entre ces deux organes schématise le liquide plasmatique Hypercholestérolémie familiale L’hypercholestérolémie familiale constitue un bon exemple de mutation portant sur un gène de structure. Il s’agit d’une atteinte autosomique dominante à transmission mendélienne concernant le chromosome 19. L’anomalie porte sur le gène codant pour les récepteurs aux LDL. Trois types d’anomalies sont connus (à partir de plus de cent allèles mutants répertoriés sur ce locus). Les récepteurs défectueux, l’internalisation défectueuse, et les récepteurs négatifs. Dans les trois cas, la diminution de la reconnaissance des LDL par le foie provoque une stagnation importante et prolongée des LDL chargées de cholestérol dans la circulation (hypercholestérolémie), et augmente la synthèse du cholestérol hépatique. Ce type de mutation est particulièrement important à étudier du fait du mode de fonctionnement des récepteurs à LDL. En effet chaque individu naît avec un stock inné de récepteurs à LDL localisés dans la membrane des hépatocytes. Ces récepteurs ne sont pas nécessairement « actifs », ils peuvent être « masqués » (internalisés) c’est-à-dire positionnés dans la membrane sans contact direct avec la périphérie. Cette particularité est vérifiable, que les récepteurs soient normaux ou pathologiques, nombreux ou moins nombreux. Démasquer ces récepteurs revient ipso facto à diminuer la quantité de LDL plasmatique, donc à favoriser la baisse du cholestérol plasmatique. On sait aujourd’hui que l’équilibre hormonal induit par l’exercice physique favorise la migration de ces récepteurs « masqués », jouant ainsi un rôle hypocholestérolémiant non négligeable. Une pratique régulière (au moins un jour sur deux) et suffisamment intensive provoque une mise en activité de ces récepteurs qui, captant plus de LDL, diminuent la concentration du cholestérol plasmatique. Le foie recevant plus de cholestérol en provenance des LDL augmente son pool de cholestérol ce qui freine sa synthèse (baisse significative des VLDL) et augmente la production des HDL chargés de « débarrasser » les tissus périphériques de leur cholestérol. Chez les sujets présentant des récepteurs « moins actifs » ce processus est également capable de jouer un rôle d’adjuvant non négligeable au traitement, même si la baisse du cholestérol plasmatique est plus longue et moins importante que dans le premier cas. 16 Synthèse des VLDL diminuée Apport de cholestérol aux tissus diminué FOIE Synthèse des HDL augmentée Récepteurs à LDL Ch Epuration des tissus augmentée actifs Ch. Récepteurs masqués migrant du fait de l’activité physique LDL de retour vers le foie avec le cholestérol provenant des HDL Effet de l’exercice physique sur le métabolisme du cholestérol Hyperlipoprotéinémie familiale de type 3 Cette hypercholestérolémie répond à une atteinte du gène codant pour la structure de l’Apo E, présente sur les IDL et les résidus de chylomicrons, dont le rôle consiste à capter rapidement ces particules par le foie. Le gène codant pour l’Apo E est polymorphe, il est représenté dans la population par trois allèles E2, E3, et E4. Chacun a en charge la synthèse d’une apoprotéine E spécifique qui ne se différencie des autres que par la substitution d’un seul acide aminé. La combinaison de ces différentes allèles, donne six combinaisons possibles. Seule la combinaison homozygote E2/E2 est responsable d’une modification significative de la captation des lipoprotéines. La non reconnaissance par le foie de l’Apo E (E2/E2) induit obligatoirement une augmentation des IDL et des résidus de chylomicrons circulants, à l’origine d’une hypercholestérolémie. Cependant, l’expression phénotypique de ces maladies montre l’interdépendance des mutations les unes par rapport aux autres. Alors que la fréquence de E 2/E2 est de 1/100 dans la population, la maladie ne se manifeste que dans une proportion de 1/10 000. Cette variation s’explique de la manière suivante : + Les IDL ne pouvant être captées « rapidement » par le foie sont peu à peu transformées physiologiquement en LDL qui, comme cela a été décrit dans le paragraphe précédent, possèdent leurs propres récepteurs et peuvent donc être prises en charge à ce niveau. + L’hypercholestérolémie ne se manifeste donc uniquement que chez les homozygotes E2/E2 présentant également un dysfonctionnement plus ou moins important de leurs récepteurs à LDL (l’hypercholestérolémie familiale touche environ une personne sur 500). C’est donc l’association des deux caractères qui joue sur la gravité de l’hypercholestérolémie de type 3. Comme dans le cas précédent l’activité physique régulière peut diminuer le taux de cholestérol plasmatique en démasquant les récepteurs à LDL, qui dans ce cas se trouvent confrontés à 17 un apport massif de lipoprotéines (la fraction LDL habituelle, augmentée de la fraction d’IDL non captée par le foie et transformée en LDL). IDL IDL Récepteurs ApoE Récepteurs LDL LDL Retour au foie du cholestérol dans l’hyperlipoprotéinémie familiale de type 3 III - ATTITUDE PRATIQUE 3- 1 Sédentaire hypercholestérolémique Pour lutter contre l’hypercholestérolémie on proposera : = Une alimentation riche en acides gras poly-insaturés = La limitation des hydrates de carbone à indice glycémique élevé. = La pratique d’une activité physique régulière suffisante pour augmenter les catécholamines (1/2 de marche par/jour, deux entraînements de course par semaine...), mais non génératrice d’anions superoxydes. = Une restriction calorique globale en cas de surpoids 3 -2 Fumeur hypercholestérolémique Il s’agit de sujets à haut risque d’athérome Pour lutter contre l’hypercholestérolémie on proposera : = Une alimentation moyennement riche en acides gras poly-insaturés, supplémentée en vitamine C et E = La limitation des hydrates de carbone à indice glycémique élevé. = La pratique d’une activité physique régulière suffisante pour augmenter les catécholamines (1/2 de marche par/jour, deux entraînements de course par semaine...), mais non génératrice d’anions superoxydes. Si possible une activité ne permettant pas de fumer. 18 3 - 3 Marathonien hypercholestérolémique Il s’agit d’hypercholestérolémie familiale sévère qui nécessitera obligatoirement un traitement par inhibiteur de l’HMG CoA réductase. Pour lutter contre l’hypercholestérolémie on proposera : = Une alimentation moyennement riche en acides gras poly-insaturés, supplémentée en vitamine C et E = La limitation des hydrates de carbone à indice glycémique élevé. = La diminution du volume des entraînements en privilégiant le fractionné et la musculation. GLYCOGENOSES Les glycogénoses constituent un groupe non létal de pathologies enzymatiques du foie et/ou des muscles. L’augmentation des besoins énergétiques secondaire à la pratique d’un exercice physique, potentialise le plus souvent ces déficiences au risque de voir apparaître une décompensation. + Maladie de Mac Ardle = Trouble enzymatique Il s’agit d’une diminution, ou d’une absence totale de phosphorylase musculaire, c’est-àdire une diminution très significative des capacités à utiliser le glycogène de réserve. = Symptomatologie Cette maladie, plus fréquente chez l’homme que chez la femme, se manifeste dès l’enfance ou l’adolescence par une fatigabilité anormale lors des exercices physiques, et l’apparition de crampes musculaires au niveau des muscles actifs. Le diagnostic est évoqué devant une absence d’augmentation de la lactacidémie à la suite d’un test physique (manipulation d’une balle dans la main, le courant veineux étant freiné par un garrot). Il est confirmé par la biopsie musculaire et le dosage de l’activité phosphorylasique musculaire. = Métabolisme lors de l’exercice La demande accrue de pyruvate secondaire au début de l’exercice pour alimenter le cycle de Krebs, former du lactate ou servir de substrat à la glutamate pyruvate transaminase, ne peut être assurée de manière satisfaisante par la glycolyse, insuffisamment alimentée en G-6-P provenant de la dégradation du glycogène. Le peu de pyruvate formé est immédiatement utilisé dans le cycle de Krebs, la fraction soumise aux effets de la LDH insignifiante, la production d’acide lactique est excessivement faible. 19 Malgré une très grande sensibilité et une mise en route très rapide du catabolisme des AAB pour tenter d’apport des chaînes hydrocarbonées au cycle de Krebs, ce processus ne peut se prolonger du fait du manque de pyruvate pour fixer les NH3 provenant des AAB, via l’alpha cétoglutarate. Glycogène Glycogène Glycogène-phosphorylase Glycogène-phosphorylase G-6-P G-6-P Glycolyse Glycolyse LDH Lactate Pyruvate AAB LDH Lactate Pyruvate Cycle de K Cycle de K Sujet sain Maladie de Mac Ardle = Besoin énergétique Le besoin énergétique est comblé en partie par une dégradation protéique importante, génératrice de glutamine. AAB Alpha céto glutarate Alpha céto AAB Cycle de K Glutamate Pyruvate AAB Alpha céto AAB Alanine Glutamine La diminution d’alpha cétoglutarate disponible pour la dégradation des AAB, aboutit à une formation locale importante d’ammoniaque et de glutamine, tandis que la production d’alanine reste très faible. = Effets du déficit énergétique Le déficit énergétique, sensible dès que l’intensité de l’exercice augmente, est à l’origine : D’une augmentation de l’ADP intracellulaire. Ce dernier peut jouer un rôle d’inhibiteur de l’ATPase et provoquer des crampes. D’une diminution de fonctionnement de la pompe à sodium/potassium (du fait du déficit énergétique) entraînant une fuite massive de potassium et, si l’exercice se prolonge, la mort de la cellule. 20 D’un ralentissement du cycle de Krebs dont une partie de l’alpha céto glutarate se trouve impliqué dans les processus de transamination. = Rééducation La rééducation porte essentiellement sur la répétition d’exercices, réalisés après une période prolongée d’échauffement. Cette période doit être suffisante pour permettre à l’organisme d’augmenter son taux circulant de catécholamines, activatrices de la néoglucogenèse, de la glycogénolyse hépatique (dont le fonctionnement est normal dans cette pathologie) et de la triglycéride lipase intra adipocytaire. La répétition d’exercices réalisés en interval training long, puis de plus en plus court, favorise par régulation de synthèse, l’augmentation des concentrations enzymatiques hépatiques des deux voies génératrices de glucose. L’amélioration de ces filières, couplée à une bonne réponse hormonale, autorise la pratique d’une activité physique, même intense, dans des conditions de confort musculaire satisfaisantes. = Diététique La prise de fructose avant l’exercice permet de limiter l’apparition des crampes, la prise de glucose pendant l’activité apporte aux cellules en activité les hydrates de carbone dont elles ont besoin sans toutefois pouvoir suppléer en totalité aux besoins cellulaires. L’effet de cette prise de glucose se manifeste par une augmentation de l’alanine et de l’acide lactique couplée à une diminution de la glutamine. + Maladie de Cori = Déficit enzymatique La maladie de Cori correspond à un déficit en phosphofructokinase musculaire, donc à une incapacité à fournir en quantité suffisante du pyruvate provenant de la phase initiale de la glycolyse (glycogène ou plasma). = Symptomatologie Elle est identique à celle décrite pour la maladie de Mac Ardle. = Effets de l’exercice L’incapacité de la glycolyse à fournir du pyruvate au cycle de Krebs place la cellule musculaire en activité dans des conditions énergétiques désastreuses, pouvant aller jusqu'à la mort cellulaire. Quand l’exercice est pratiqué en aérobie, une grande partie de l’énergie peut être fournie par les acides gras. Le pyruvate quant à lui, provient essentiellement de la dégradation de la cystéine, de la sérine et du glycocolle. Dans le cas où l’exercice est pratiqué en anaérobie, des crampes se manifestent dès les premières minutes de l’effort et impose très rapidement son interruption. Il n’existe pas d’élévation de l’acide lactique ni de l’alanine. 21 Glycogène Glycogène-phosphorylase G Glycogène-phosphorylase G-6-P PFK 1 LDH Lactate Acétyl CoA Glycogène Pyruvate Cycle de K Sujet sain G G-6-P Triglycérides Sérine, Cystéine Glycocolle LDH Lactate PFK 1 Glycérol AG Pyruvate Cycle de K Maladie de Cori = Diététique Contrairement à la maladie de Mac Ardle, les troubles métaboliques ne peuvent être corrigés par un apport de glucose, puisque ce dernier se trouve « bloqué » en G-6-P. Dans ces conditions, le glycérol issu de la dégradation des triglycérides peut être suffisant pour assurer l’apport hydrocarboné nécessaire à la prolongation de l’exercice. = Rééducation Il n’existe pas de rééducation à proprement parler, mais une adaptation de l’exercice qui devra toujours être progressif dans son intensité et pratiqué en aérobie. 22
