Les questions relatives aux études cliniques

Foire Aux Questions (FAQ)
Suite aux nombreuses questions des internautes concernant la LMC, une
nouvelle rubrique FAQ vient de se créer sur le site www.lmc-cml.org. Celle-ci
tente de réunir les réponses aux questions les plus fréquemment posées dans
le cadre d’une LMC.
Les questions relatives aux études cliniques
Qu’est-ce qu’une étude clinique?
Une étude clinique permet d’évaluer l’efficacité de nouveaux traitements
thérapeutiques chez les malades. De plus, elle permet de faire progresser le
diagnostic et les différentes méthodes de surveillance de la pathologie à l’étude.
Comment est encadrée une étude clinique ?
Les essais sont soumis à un CCPPRB (Comité Consultatif de la Protection des
Personnes se prêtant à une Recherche Biomédicale) chargé d’encadrer la recherche
dans le respect des Bonnes Pratiques Clinique (BPC).
Suis-je informer de tous les aspects concernant une étude clinique ?
Si votre médecin vous propose d’intégrer un étude clinique, il doit vous remettre une
fiche d’information chargée de vous présenter les modalités de l’étude, son but, son
déroulement, ses contraintes, ses bénéfices et risques.
Vous devez bien évidemment donner votre accord écrit (consentement éclairé) avant
d’intégrer un protocole de recherche Clinique.
Une fois, le consentement éclairé signé, ai-je le droit de mettre fin à ma
participation ?
OUI- Chaque personne a le droit de retirer son consentement à tout moment sans
aucune justification ni conséquences.
Les questions concernant le GLIVEC ?
(Docteur Martine Gardembas-Pain, service des Maladies du Sang, CHU
d’ANGERS)
M. G.P. : Les indications de Glivec* sont les suivantes :
 Leucémie myéloïde chronique, LMC, chromosome Philadelphie positive,
ph1+, BCR-ABL +, nouvellement diagnostiquée (sauf dans les rares cas où la
greffe de moelle osseuse est envisagée en première intention) ou après
intolérance ou échec de l'interféron, ou en accélération ou en transformation
blastique, selon l'AMM.

 Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST, gastro-intestinal stromal
tumours) malignes KIT : CD 117 + non résécables et/ou métastatiques, selon
l'AMM.
 Leucémies aiguës réfractaires KIT CD 117 +, les LMMC, leucémies myélo-
monocytaires chroniques avec t(5 ;12) (TEL-PDGFR ß), hyper-éosinophilies
avec réarrangement de PDGFR a, dont les tyrosines kinases sont également
sensibles au Glivec*, selon les données de la littérature ou dans le cadre
d'essais thérapeutiques.
Ces indications sont très ciblées et demandent des examens spécifiques ?
M. G.P. : Oui, effectivement, et ceci explique que la prescription de médicaments
comme le Glivec* soit réservée aux spécialistes : prescription initiale hospitalière de
6 mois, renouvellement réservé aux hématologues, cancérologues, internistes et
gastro-entérologues pour des périodes de 6 mois maximum. Glivec* est délivré en
officine.
Quelle est la dose prescrite dans le cadre d’une LMC ?
M. G.P. : Il faut tout d'abord rappeler que la présentation de Glivec* a été modifiée: il
existe actuellement des comprimés à 400 mg et des comprimés sécables à 100 mg,
ces derniers étant utilisables en pédiatrie. Le comprimé à 400mg remplace
avantageusement les 4 gélules à 100 mg. Le Glivec* est à prendre en une seule fois
par jour après le petit déjeuner ou le déjeuner si pas de petit déjeuner, avec un verre
d'eau sans agrume ni coca cola pour éviter toute acidité et oesophagite.
Les posologies habituelles sont les suivantes :
 400mg / jour (prise unique) en phase chronique de LMC, 600 mg (en une ou
deux prises) dans les phases accélérées ou en crise blastique , avec
augmentation respective à 600mg et 800mg par le spécialiste si la réponse est
jugée insuffisante, la tolérance restant correcte et sous surveillance
rapprochée. La dose minimale efficace permettant une réponse thérapeutique
optimale dans la LMC est supérieure ou égale à 300 mg.
 400mg / jour dans les GIST.
 100mg suffisent souvent dans les syndromes hyper-éosinophiliques mais
400mg sont optimales dans les leucémies myélo-monocytaires chroniques,
LMMC, avec t(5 ;12).
Des doses plus élevées, 600mg voire 800mg, sont testées dans les essais en cours
en France et à l'étranger.
Quels sont les principaux paramètres à considérer dans une LMC ?
M. G.P. : Les paramètres suivis sont de type hématologique, cytogénétique,
moléculaire et biochimique.
Sur le plan hématologique : la numération-formule sanguine, NFS, mesure l'efficacité
du traitement et sa tolérance, notamment le risque de cytopénies. Une réponse
hématologique complète est obtenue chez plus de 90 % des patients, jusqu'à 98 %
en réponse cumulée, généralement dans les trois mois.

Sur le plan cytogénétique (détection du chromosome Philadelphie), on obtient (selon
l'étude IRIS) une réponse majeure, ph1 + < 34% des mitoses chez 80% des patients
à 12 mois, 91% à 42 mois voire complète (Ph 1 négatif dans toutes les mitoses) 73%
à 12 mois et 88% à 42 mois. La poursuite du traitement vise à maintenir ces
excellentes réponses.
Sur le plan moléculaire, on quantifie sur une échelle logarithmique l'anomalie
moléculaire BCR-ABL et on obtient généralement une réponse majeure, diminution
d'un facteur 1000, 10 - 3 , en un an ou moins. Le but du traitement est d'obtenir et de
maintenir un taux de BCR-ABL indétectable, inférieur à 10 - 5. L'essai français
SPIRIT du groupe FILMC commencé en septembre 2003, testant l'association de
médicaments synergiques ou additifs au Glivec* ou encore en augmentant la dose
initiale de Glivec* cherche à atteindre cet objectif.
La normalisation de ces paramètres biologiques s'accompagne d'une augmentation
significative de la survie des patients : l'actualisation de l'étude internationale IRIS en
décembre 2004 montre que la survie globale des patients traités par Glivec* en
première intention est de 94% à 42 mois mais : 97% des patients sont vivants et
sans progression de la LMC s'ils ont eu une réponse majeure cytogénétique à 6 mois
de traitement contre seulement 82% pour ceux qui ne sont pas en réponse
cytogénétique complète à 12 mois ; de même 93% des patients ayant eu une
diminution d'au moins un facteur 1000 de BCR-ABL à 12 mois voient leur survie sans
progression atteindre 93% contre seulement 74% pour les autres.
Des examens courants pour suivre la fonction rénale et hépatique, rechercher une
rétention hydrique, sont nécessaires.
Glivec est donc un progrès considérable dans le traitement de la LMC ?
M. G.P. : On peut parler de l'avant et de l'après Glivec* en terme de tolérance et
d'efficacité comparativement à l'interféron et l'aracytine, comme l'indique cette
publication "Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly
Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia". Le Glivec* a cependant ses
limites : il existe 3 à 4% de résistances primaires et des résistances secondaires
apparaissent au rythme d'environ 5% par année de traitement et il peut avoir des
effets indésirables, d'où la nécessité d'une surveillance par des hématologues avec
des contrôles sanguins et médullaires réguliers.
Et si le patient répond mal au Glivec, que faire ?
M. G.P. : Il faut d'abord vérifier que la posologie de Glivec* prescrite a été bien suivie
et éventuellement l'augmenter, chercher l'existence de mutations et associer si
nécessaire un autre médicament au Glivec*. Il y a des perspectives intéressantes
dans cette direction.
Le dosage du Glivec, récemment mis au point à Bordeaux est un atout intéressant,
en notant bien l' horaire de la prise.
Pour les patients traités par Glivec en phase accélérée, la dose est d'emblée
majorée à 600mg/jour, et il est toujours nécessaire de rechercher un éventuel
donneur HLA compatible, en fonction de l'âge et des risques évaluables bien connus
des spécialistes de la greffe et de surveiller encore plus régulièrement les réponses
cytogénétiques et moléculaires.

Pour les patients d'emblée en transformation blastique, le Glivec doit être associé à
des médicaments cytotoxiques dans le cadre d'essais thérapeutiques et la recherche
d'un donneur HLA identique répond aux mêmes règles que précédemment. La durée
de la réponse au Glivec seul ne dépasse pas quelques mois.
Faut-il prendre Glivec tout au long de sa vie, même si on obtient une réponse
cytogénétique et moléculaire complète ?
M. G.P. : La question d'interrompre le Glivec* en cas de maladie résiduelle
indétectable depuis au moins deux ans, résultat contrôlé par deux laboratoires, est
actuellement posée par les spécialistes. Les études en cours devraient permettre de
mieux y répondre mais il faut savoir que les arrêts intempestifs, par les patients ,
parfois mal informés ou" impatients" , ont été régulièrement suivis de rechutes.
Certes il est possible de le reprendre.
Quelles sont les inconvénients à la prise de GLIVEC ?
M. G.P. : Oui, le Glivec* a des effets indésirables mais il s'agit d'un médicament
hautement efficace dans une maladie grave et il faut toujours regarder le rapport
bénéfice/risque.
Voici les principaux effets indésirables du Glivec* :
 Les cytopénies, neutropénies, thrombopénies, mais les cytopénies profondes
restent rares (<15%), dépendent du stade de la maladie, de la dose de
Glivec*, elles apparaissent dans les premiers mois de traitement d'où une
surveillance biologique initialement hebdomadaire pendant cette période, puis
mensuelle.
 Les oedèmes palpébraux matinaux et transitoires et les oedèmes des
membres inférieurs sont plus fréquents (39%). Liés à une rétention
hydrosodée, ils répondent bien aux diurétiques. Modérés chez les patients
jeunes, ils doivent être considérés avec attention chez les patients insuffisants
cardiaques ou âgés chez lesquels quelques OAP ont été décrits.
 Les myalgies (40%) sont dose-dépendantes et peuvent être inconfortables, en
pratique elles sont améliorées par l'Hexaquine*; les arthralgies vraies sont
plus rares (13%).
 Les nausées sont réduites quand le Glivec* est pris à la fin du petit déjeuner et
répondent bien aux anti-nauséeux comme la dompéridone ; les diarrhées
peuvent gêner les patients (25%) mais répondent aux traitements
symptomatiques.
 Quelques rashs cutanés existent également, un traitement symptomatique et
la mesure de l'importance de la nuisance doivent être discutés avec le patient
avant de conclure trop hâtivement à une intolérance définitive.
 La perturbation des tests hépatiques a été moins souvent constatée (4%)
qu'elle n'était redoutée, elle est réversible ; il faut cependant insister sur le
métabolisme hépatique du Glivec à 90%, via les cytochromes P450, être
extrêmement vigilant sur les associations médicamenteuses (Interféron,
Aracytine) ou les thérapeutiques autres telle le paracétamol.
 Du fait de l'inhibition ou l'induction des Cytochromes P450 on peut voir des
modifications de la concentration plasmatique de certains médicaments. Pour
connaître les médicaments interagissant avec l'imatinib, il faut se reporter au
RCP car la liste des interactions est longue.

 Le paracétamol, initialement interdit avec le Glivec* (un cas mortel) peut être
prescrit si nécessaire, de façon isolée et à dose modérée, le problème majeur
restant l'automédication à domicile de l'antalgique le plus fréquemment utilisé.
Glivec a donné des résultats surprenants existe-t-il d’autres thérapeutiques en
cours d’évaluation dans le traitement de la LMC ?
.
M. G.P. : De nouvelles molécules non commercialisées comme le BMS 354825 ou
l'AMN107 ont donné des résultats intéressants chez l'animal, ils sont en essais
cliniques depuis un an environ chez l'homme dans les résistances ou intolérances
au Glivec , il est encore trop tôt pour avoir une idée précise de leur place ce jour en
première intention en tout cas.