Ge 7-8 B

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Ge 9-10 B. DORAY
Cours du 21/09/2012 de 14h à 16h
M1 Physiopathologie
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Os et développement
Pathologie malformative des membres
INTRODUCTION :
Comment construire un membre à partir d’un embryon ?
Éléments d’embryologie
Comment va t-on passer de la palette de membre indifférencié à des membres différenciés
reconnaissables et spécifiques de l’espèce humaine ?
I. DÉVELOPPEMENT DES MEMBRES
Le mécanisme est commun à tous les vertébrés supérieurs, on part d’un schéma de base et
caractéristiques des espèces puis celui-ci subit des adaptations réussies aux multiples
conditions de l’environnement (caractéristiques apposées à chaque espèce).
C’est un processus complexe associant de manière coordonnée, après induction et
localisation des membres chez l’embryon, la croissance de l’axe proximo-distal contenant
stylopode (bras/cuisse), zeugopode (avant-bras/jambe) et autopode (main/pied), puis une
polarisation qui détermine si le membre est pré ou post axial ainsi qu’une polarisation dorso-
ventrale et enfin une modélisation qui caractérise une espèce en particulier.
On ajoute à ce processus des phénomènes conjoints de prolifération et de mort cellulaire et
le développement conjoint du squelette, des muscles, de l’innervation et de la
vascularisation.
Les facteurs génétiques sont primordiaux.
Les gènes du développement des membres codent à la fois pour des facteurs de
transcription et des molécules de signaux diffusibles. Ces gènes vont également agir sur
l’expression d’autres gènes, c’est donc une voie de signalisation qui agit de manière
concertée.
Ces gènes sont exprimés dans certaines régions du bourgeon à des moments précis et
parfois dans d’autres régions embryonnaires, ce qui donnera lieu à un syndrome malformatif
(deux malformations ou plus).
A. Induction du bourgeon de membre
Des constituants cellulaires se mettent en place pour pouvoir construire le membre.
Les membres émergent du tronc sous la forme de bourgeons:
- J26- J28: bourgeon du membre supérieur J28- J30 : bourgeon membre inférieur
- le revêtement ectodermique donne l’épiderme du membre et les annexes cutanées
- à l’intérieur de ce bourgeon qui émerge on trouve l’axe mésenchymateux donne le
derme, l’hypoderme, l’os, le cartilage, les aponévroses, les tendons, les ligaments, les
myocytes...
Le bourgeon est constitué:
- de la crête apicale ectodermique (AER apical ectodermal ridge) qui est le moteur du
développement du membre
- d’une zone d’activité polarisante (ZPA) qui permet l’établissement de la polarité du
membre (dans le sens pré ou post axial ou dans l’axe dorsoventral)
- de la zone du progrès

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Les gènes d’initiation du bourgeon sont :
- FGF - 8 qui agit sur AER pour faire débuter la crête apicale ectodermique
- FGF-10 (zone du progrès) qui agit sur cette zone et qui permet la prolifération des
cellules mésenchymateuses
- TBX5 important au niveau du membre supérieur
En l’absence de ces gènes il n’y aura pas de bourgeon.
On dénombre trois axes de croissance:
- l’axe proximo-distal
- l’axe antéro-postérieur ou pré post axial : configurer le membre pour qu’il ne soit pas
identique du coté radial que du coté cubital
- l’axe dorso-ventral
1) Gène de la croissance proximo-distale
C’est un gène de la famille des FGF (Fibroblast Growth Factor). Il est exprimé dans la crête
apicale ectodermique, utile en premier pour l’induction. Ces facteurs, en particulier les 2, 4,
8, agissent grâce à des récepteur (FGFR).
Ces gènes sont impliqués dans la croissance du membre du début jusqu’à la fin, l’arrêt de
l’expression des FGF induit l’arrêt de la croissance du membre.
RECEPTEURS FGF R
Une mutation sur FGFR est à l’origine d’ostéochondroplasie et d’acrocéphalosyndactilies.
Ex: Achondroplasie liée au gène de FGFR 3 caractérisée par :
- un nanisme
- des membres longs très courts dû à un défaut d’allongement des os longs mais le
tronc (vertèbres) est de taille quasi normal
Ex: Syndrome d’Apert lié à une mutation du gène FGFR 2caractérisé par :
- une craniosténose
- des doigts fusionnés
- une croissance des doigts arrêtée mais les deux premiers segments de membre
(stylopode, zeugopode) sont normaux
P63 OU TP63
Ce gène intervient dans la régulation du cycle cellulaire (apoptose), il a aussi un rôle dans la
formation et la maturation de la crête apicale ectodermique, et a une action au niveau de
l’ectoderme du membre mais aussi ceux de tout l’organisme.
Lorsqu’il est muté, il induit une ectrodactylie, c’est à dire pieds et mains fendus avec certains
doigts absents
Ex : syndrome EEC
Il est dû à une mutation du gène p63 et est caractérisé par une dysplasie ectodermique (pas
de cheveux ni de cils), une ectrodactylie, et une fente (labial ou labio palatine).
2) Polarisation du bourgeon
La croissance se fait dans l’axe antéro-postérieur ou pré/post axiale, le but étant d’éviter la
main en miroir.
INTERVENTION DE LA ZPA
L’agent actif principal de la ZPA est le gène sonic Hedgehog (Shh qui intervient pour la
construction de la symétrie dans l’organisme), la voie de Shh est complexe, elle fait
intervenir de nombreux régulateurs :

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- des inducteurs tels que l’acide rétinoïque, FGF4, LMBR1
- des répresseurs comme le gène GLI3, le cholestérol
Il y a d’importantes interactions avec la croissance du bourgeon, si l’expression de Shh est
importante, on a une polarisation pré axiale, au contraire, si elle est diminuée, on a moins de
pousse et une polarisation post axiale.
Une mutation de GLI3 pourrait être :
- une mutation (délétion) perte de fonction, on aurait alors :
o moins de répression de Shh
o une polarisation pré axiale
o une haplo-insuffisance
- une mutation gain de fonction qui entraînera :
o un excès de GLI3
o plus de répression Shh
o une polydactylie post axiale (6ème doigts) (syndrome de pallister-Hall)
3) Polarisation dorso-ventrale
Celle ci se fait grâce à une cascade complexe, due à l’expression ou à l’absence de
l’expression de certains gènes.
WNT7a
Il est exprimé dans la région dorsale mais réprimé dans la région ventrale, son expression
conduit à l’expression d’autres gènes dont LMX1b qui est important pour le développement
des caractéristiques dorsales (cascade moléculaire).
Ex : Mutation de LMX1b et syndrome de Nail-Patella (ongles-rotule) :
La transmission est autosomique dominante, elle entraîne:
- une néphropathie congénitale
- des glaucomes à angle ouvert
- des anomalies des ongles (absence ou ongles fins)
- une absence de rotule qui entraine une instabilité chronique mais les
déplacements sont possibles
Le diagnostic est souvent fait à partir des anomalies des membres même si le pronostic est
plutôt déterminé par la néphropathie.
4) Modélisation du bourgeon
Il existe 2 familles de gènes importantes :
- la famille de gène HOX
- la famille des gènes de la chondrogénèse
TBX 5
C’est un gène important pour l’induction et la localisation des bourgeons des membres, il
continue à s’exprimer pour la modélisation, il s’exprime dans le membre supérieur et dans le
cœur.
Sa mutation conduit au syndrome de HOLT ORAM qui constitue une absence de pouce
associée à des anomalies cardiaques.
LES GENES ARCHITECTES HOX
Ce sont 39 gènes regroupés en 4 sous familles qui n’interviennent pas toutes dans le
développement des membres, on parlera surtout des gènes A et D :
- les numéros faibles 1, 2, 3 sont des gènes exprimés précocement dans les parties
proximale et antérieure (épaule , humérus)
- les numéros 10, 11, 12, 13 sont des gènes impliqués dans la croissance et la
modélisation des parties distales et postérieures (doigts)

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Dans l’espèce humaine, lorsque HOX D13 est muté, il conduit à des anomalies sévères au
niveau de l’extrémité des doigts qui peuvent être :
- une délétion responsable d’achydactylie (absence de doigts ou doigts très courts)
- une expansion de séquences répétées responsable de synpolydactylie
Ex : syndrome Main-pied-génital
La mutation d’HOX A13 conduit à une hypoplasie du I et du V, à des anomalies génitales
(utérus bicorne) et des hypospadias. Ce syndrome se transmet de façon autosomique
dominante.
Ces gènes HOX interviennent au niveau des membres mais aussi au niveau d’autres
organes.
B. La Chondrogenèse
Il y a différents gènes impliqués.
BMP/CDMP
Ils sont exprimés tant que FGF4 et FGF8 sont impliqués dans croissance du membre et ils
inhibent la formation de l’articulation (cartilage). Dès que l’expression des FGF diminue, la
croissance s’arrête et on a une perte du rétrocontrôle négatif sur BMP/CDMP ce qui permet
donc de produire du cartilage.
Il y une alternance dans l’allumage des gènes FGF4 et FGF8 et BMP/CDMP (les uns
répriment les autres).
NOGGIN
Il inhibe la voie des BMP et CDMP et est responsable d’un syndrome SYNS1, qui va donner
des fusions au niveau de l’articulation = synostoses entre les différents segments de
membre (radius humérus, carpes…)
L’identité des doigts est donc due à une cascade complexe. Au moment où la 2ème phalange
se construit pour les doigts 2, 3, 4, 5, (grâce à FGF8 de croissance), il y a une expression de
BMP qui inhibe FGF 8, ce qui induit un arrêt du développement de membre.
II. PATHOLOGIES
Elles sont très fréquentes : 10 pour 1000 naissances (soit 1%). L’imagerie anténatale
permet le dépistage de façon très précoce mais l’avenir fonctionnel du membre n’est pas
forcément aussi simple à déterminer (problème éthique).
APPROCHE DIAGNOSTIC
Aura d’abord lieu un entretien avec les parents (car il s’agit de génétique) qui permet de
déceler d’éventuels antécédents personnels et familiaux. On cherche d’éventuelles causes
en se renseignant sur le déroulement de la grossesse (infections, médicaments, toxiques,
suivi écho, examen morphologique complet).
On effectue ensuite un examen externe approfondi de l’enfant et éventuellement des parents
puis un bilan squelettique (grâce à une radiologie complète) et un bilan malformatif :
échographie cardiaque, abdominale, cérébrale.
Certaines pathologies sont génétiques et l’on effectue alors un caryotype sanguin et une
étude moléculaire. On se demande également si l’anomalie est bilatérale et/ou symétrique.

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A. Anomalies réductionnelles
Elles ont une prévalence de 5 pour 1000 naissances.
Il manque un segment de membre et ces anomalies peuvent être:
- transversales : isolées dans la moitié des cas (pas forcément génétique)
- longitudinales : issues de pathologies malformatives syndromiques (génétique)
Etiologie :
- 24% affection géniques
- 6% affection chromosomiques
- 4% causes environnementales
- 34% disruptions vasculaires
- 32% cause inconnue (souvent génétique)
1) Approche analytique (classement)
On distingue :
- la brièveté des membres traduisant une ostéochondrodysplasies
- l’amputation du membre qui est signe d’anomalie réductionnelle transversale
- la malposition du membre pouvant être :
 une anomalie réductionnelle longitudinale
 une synostose ou une fusion des articulations
- les anomalies de la segmentation du membre soit :
 une polydactylie
 une syndactylie
2) Raccourcissement des membre : ostochondrodysplasie
Il en existe plus de 200 types différents et environ 50% d’entre elles sont létales. De plus,
une dizaine de ces ostochondrodysplasies représentent 80% des cas rencontrés.
Majoritairement, on note une forte représentation des formes suivantes :
- le nanisme micromélique caractérisé par une atteinte de tous les segments de
membre
- le nanisme rhizomélique caractérisé par une atteinte du segment proximal
- le nanisme acromélique caractérisé par une atteinte du segment distal
- le nanisme mésomélique caractérisé par une atteinte du segment moyen
APPROCHE DIAGNOSTIQUE:
On recherche tout d’abord dans l’histoire familiale puis on effectue un bilan squelettique
complet. Il peut s’agir d’un syndrome dysmorphique ou d’un syndrome malformatif.
On peut déterminer, après diagnostique si c’est une malformation accidentelle ou génétique,
ce qui entraînerait la possibilité de réunir un conseil génétique.
3) Dysplasies létales
NANISME THANATOPHORE
Il est létale et caractérisé par :
- la brièveté des membres
- un thorax étroit de longueur normal
- macrocéphalie, saillie des bosses frontales, aplatissement de la racine du nez,
yeux un peu saillants