Textes récents sur la transgénèse

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Quelques articles récents sur la transgenèse
Editorial
Début décembre, les biotechnologies appliquées à l'agriculture on joué les empêcheurs de tourner en rond
au sommet de l'Organisation mondiale du commerce (OMC). Dans les salles de conférences, les politiques
ne sont pas parvenus à se mettre d'accord sur le simple fait de créer un groupe de travail ad hoc. Dans les
rues de Seattle, les manifestants de tous bords, rassemblés sous la bannière du principe de précaution, ont
clamé bruyamment leur opposition aux organismes génétiquement modifiés (OGM). Curieusement, les
scientifiques peu ou prou concernés par ce débat ne se sont guère fait entendre : avaient-ils choisi de rester
l’ombre de leurs laboratoires ? Le jour même de l'échec de Seattle, les biotechnologies appliquées à la
médecine jouaient, en France, un tout autre rôle. Sur les plateaux du Téléthon, le consensus était général :
donner pour faire progresser la recherche ! Sur les places des villes et des villages, des millions de
personnes se sont rassemblées dans un gigantesque effort collectif pour, comme tous les ans, battre le
record de promesses de dons.
A cette occasion, les caméras de télévision se sont déplacées dans les laboratoires, et les chercheurs n'ont
éprouvé aucune réticence à s'impliquer. Pourtant, les nouvelles du front n'étaient guère encourageantes :
aucun succès thérapeutique à mettre en avant et, pis, dans les semaines précédentes, des cas de décès
lors d'essais cliniques de thérapie génique avaient été rapportés. Qui aurait eu néanmoins l'incongruité
d'invoquer le principe de précaution ? Tous les chercheurs en biotechnologies ont été formés dans les
mêmes universités et, dans leur pratique quotidienne, ils mettent en oeuvre des concepts, des techniques et
des instruments tout à fait similaires. Mais tout se passe comme si, suivant l'objet de leurs travaux, leur
parole n'avait pas la même valeur et le regard ne privilégiait qu'un seul aspect : les plantes transgéniques
n'engendreraient que des dangers, la thérapie génique serait une voie royale n'offrant que des avantages.
(…) La Recherche n° 327 - Janvier 2000
HERALD TRIBUNE, LA CROIX, LE FIGARO, LE MONDE, LIBÉRATION
Le prion humain et la souris « bovinisée »
L'agent supposé de la maladie de la vache folle, le prion pathogène, a-t-il été transmis à l'homme ? Est-il
responsable d'une nouvelle forme de maladie neurodégénérative, le nouveau variant de Creuztfeldt-Jakob
(nvMCJ) ? Faute de répondre avec certitude à ces questions, l'équipe du prix Nobel Stanley Prusiner
confirme du moins ce qu'on savait déjà : des souris infectées par des tissus cérébraux, provenant de vaches
mortes de l'ESB (encéphalopathie spongiforme bovine) ou d'humains décédés après une nvMCJ,
développent le même type de maladie. Les délais d'incubation sont les mêmes, les lésions cérébrales
induites sont identiques.
La nouveauté, c'est que les chercheurs américains se sont dotés d'une lignée inédite de souris
transgéniques : ils ont remplacé le gène de souris codant la protéine prion normale (que tous les
mammifères et les oiseaux possèdent), par le gène bovin. Puis, ils ont infecté ces souris avec des extraits
cérébraux de vaches atteintes d'ESB. Environ 250 jours plus tard, toutes les souris sont tombées malades.
Un autre groupe de souris a été infecté avec le cerveau de ces souris devenues malades : après le même
délai, elles ont à leur tour succombé à la maladie.
Fait plus important, les chercheurs ont inoculé à leurs souris « bovinisées » des tissus cérébraux de
personnes décédées de la nvMCJ. Ils ont alors constaté qu'au bout de 250 à 270 jours (toujours à peu près
le même temps d'incubation) ces animaux présentaient des symptômes cliniques identiques à ceux des
autres groupes de souris infectés par la vache. Et ils ont vérifié qu'ils avaient les mêmes lésions au cerveau.
Enfin, les souris transgéniques ayant été inoculées avec des tissus provenant de moutons atteints de
tremblante ont développé une maladie très différente.
Les chercheurs en concluent que les prions pathogènes, bovin et humain, ne sont pas distinguables et qu'il y
a des raisons de croire que la maladie bovine s'est transmise à l'homme. Et au fil de leur article, ils en
profitent pour vanter les mérites de leur nouveau modèle animal.
M.R. Scott et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 15137, 1999.
Article paru en décembre 1999 - La Recherche n° 328 -Février 2000

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Les cinq catégories de gènes en cause
Il s’agit ici des gènes introduits dans les organismes génétiquement modifiés (OGM) végétaux.
1) " La résistance aux insectes " est conférée aux plantes par des gènes codant une forme tronquée
d'endotoxines protéiques fabriquées par certaines souches d'une bactérie du sol, " Bacillus thuringiensis ". Il
existe dans la nature de nombreuses formes de ces toxines, actives sur différentes espèces d'insectes. Les
plantes GM résistantes aux insectes portent des gènes de type cry1(A) , dont les produits sont
spécifiquement toxiques pour des lépidoptères comme la pyrale. Pendant près de quarante ans, tant en
serre qu'en culture à ciel ouvert, on a utilisé comme pesticides des suspensions de bactéries productrices de
ces toxines Cry1A, sans observer d'effet indésirable chez les personnes les manipulant ou chez les
consommateurs des produits traités. Ces pulvérisations sont officiellement autorisées chez les producteurs
" bio ", qui craignent fortement, aujourd'hui, que les insectes soient en train de développer une résistance à
leur endroit.
2) Les gènes conférant une " résistance à certains herbicides ". En prévision de l'adoption par l'UE
d'une législation favorable, on a introduit dans des plantes un gène conférant une résistance à la fois à
l'ammonium de glufosinate de l'herbicide Basta* et au glyphosate du Roundup*. Le glyphosate agit en
inhibant une enzyme impliquée dans la synthèse d'acides aminés aromatiques nécessaires à la plante pour
fabriquer ses nombreuses protéines et pour d'autres fonctions. On introduit dans la plante un gène bactérien
codant cette même enzyme, mais légèrement différente : elle reste capable de fabriquer les acides aminés
tout en résistant aux effets du glyphosate. Les mauvaises herbes et les autres plantes sont donc tuées par
l'herbicide, alors que la plante génétiquement modifiée prospère sans concurrence. Il n'est pas inintéressant
de savoir qu'on a identifié - et commercialisé - une lignée de maïs " naturellement " résistant au glyphosate
du fait d'une mutation aléatoire du gène codant l'enzyme cible. La culture de cette lignée résistante a été
autorisée sans aucune étude préalable de la sécurité pour l'homme et pour l'environnement, bien qu'elle
comporte théoriquement, elle aussi, des risques inconnus, comme le transfert du gène de résistance.
3) Les gènes marqueurs codant une " résistance aux antibiotiques ". On en a beaucoup parlé parce
qu'ils font craindre que les bactéries pathogènes ne deviennent encore plus résistantes aux antibiotiques
indispensables pour traiter les infections. Ces gènes ont été utilisés comme " marqueurs de sélection " pour
faciliter le repérage des cellules dans lesquelles le gène voulu avait été introduit. Aujourd'hui cette fonction
ne justifie plus le recours à ces gènes, qui témoigne plutôt de l'attitude cavalière de certaines firmes de
biotechnologie face aux inquiétudes du public. En pratique, les deux principaux marqueurs de sélection
codent respectivement pour la résistance à la kanamycine/néomycine et à la streptomycine, antibiotiques
très peu utilisés en médecine humaine. Il existe bien un certain risque de voir ces gènes de résistance se
transformer et s'exprimer dans les bactéries normales du tube digestif, mais ce n'est pas très grave car
environ 40 % des micro-organismes de l'intestin humain sont déjà résistants à ces antibiotiques. La nouvelle
plante n'ajouterait donc pas grand-chose à cette masse de résistance bactérienne. L'utilisation d'un gène de
résistance à l'amikacine est en revanche plus préoccupante, car il s'agit d'un antibiotique majeur, que l'on
réserve à certaines infections humaines particulièrement difficiles à traiter. Tout le monde doit donc
désormais admettre que l'utilisation des gènes de résistance aux antibiotiques n'est pas nécessaire et est
même inacceptable.
4) Gènes entraînant la " stérilité du mâle ". C'est la fameuse technologie " Terminator ", à laquelle
Monsanto a récemment renoncé l'article de Nicolas Chevassus-au-Louis). Le gène " barnase " code une
ribonucléase, et il est contrôlé de manière à ne s'exprimer que dans le pollen, où il s'oppose à l'expression
des molécules d'acide ribonucléique nécessaires à la fécondité. Ce gène et sa contrepartie, le gène " barstar
", inhibiteur de la ribonucléase, ont été utilisés avec succès en Europe pour empêcher l'autofécondation et
permettre la production de semences hybrides homogènes pour des salades.
5) Gènes servant à en réduire d'autres au silence. La technique consiste à introduire un exemplaire
supplémentaire du gène cible, mais orienté en sens inverse (antisens), ou encore dans le sens normal mais
sous une forme tronquée. La présence de cet exemplaire supplémentaire bloque le processus normal
d'expression du gène et aboutit à la suppression de l'enzyme cible. L'exemple le plus connu est celui de la
tomate à durée de conservation prolongée par inhibition de la polygalacturonase responsable du
ramollissement du fruit. Deux demandes d'autorisation ont également été déposées en Europe pour des
pommes de terre dont les synthétases granulaires sont inhibées afin de produire un amidon doté de
propriétés intéressantes pour l'industrie.
*Roundup est l'herbicide phare de Monsanto.
*Basta est un herbicide fabriqué par AgrEvo, joint-venture entre Hoechst et Schering (groupe Aventis).
Andrew Chesson Rowett Research Institute, Aberdeen.
Philip James Public Health Policy Group, Londres.
Ce texte a été traduit par Philippe Brenier. La Recherche n° 327 - Janvier 2000

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LE FIGARO, HERALD TRIBUNE, LE MONDE, LIBÉRATION
Thérapie génique de deux enfants-bulles
Pour traiter les déficits immunitaires héréditaires, les médecins ne disposent que de la greffe de moelle
osseuse. Pourront-ils un jour ajouter la thérapie génique à leur arsenal thérapeutique ? Un espoir se profile
avec le succès d'un essai clinique mené par une équipe française. En effet, deux petits garçons atteints
d'une pathologie rare du système immunitaire (appelée DICS-X, pour déficit immunitaire combiné sévère lié
à l'X) ont vu leur maladie corrigée grâce à la thérapie génique. Au bout de trois mois, ils ont pu sortir de la
bulle stérile dans laquelle ils vivaient pour éviter les infections. Ils sont toujours en bonne santé un an après
le traitement. Le DICS-X est dû à des mutations touchant un gène du chromosome X, appelé gamma-c. Le
défaut génétique bloque très tôt la différenciation des précurseurs de certaines cellules immunitaires dans la
moelle osseuse : les lymphocytes T et les cellules tueuses NK (natural killer). Les chercheurs ont prélevé
des cellules souches dans la moelle osseuse des enfants et isolé les précurseurs des cellules T et NK. Puis
ils ont introduit dans ces cellules en culture un gène gamma-c normal, grâce à un vecteur de type rétrovirus.
Les cellules ayant intégré ce gène dans leur ADN ont ensuite été injectées, par voie intraveineuse, aux
enfants. Quelques mois après le traitement, leurs taux de lymphocytes T et de cellules NK étaient devenus
normaux. Les enfants ont été vaccinés contre le tétanos, la poliomyélite et la diphtérie, avec une réponse
immunitaire normale. Combien de temps va durer cette rémission de la maladie ? Il est trop tôt pour le
savoir.
Le DISC-X est une cible idéale pour la thérapie génique. Les cellules à traiter sont aisément accessibles.
De plus, dans la moelle osseuse, le gène thérapeutique confère aux cellules corrigées un avantage sélectif :
elles prolifèrent et remplacent les cellules défectueuses. L'avenir de la thérapie génique s'éclaircirait-il ?
Pour French Anderson, pionnier de la technique : « Le fait qu'on corrige le DISC-X ne signifie pas qu'on
pourra corriger n'importe quelle autre maladie » . Mais il ajoute : « Si vous ne pouvez corriger le DISC-X,
vous ne corrigerez rien d'autre . » M. Cavazzana-Calvo et al., Science, 288, 669, 2000.
Avril 2000 - La Recherche Juin 2000
ETATS-UNIS
Morts par thérapie génique
La Food and Drug Administration américaine a suspendu tous les essais cliniques menés au prestigieux
Institute for Human Gene Therapy de l'université de Pennsylvanie. L'affaire a débuté le 17 septembre
dernier, avec la mort de Gesse Gelsinger, un Américain qui participait à un essai clinique de phase I.
Contrairement à la plupart des patients enrôlés dans de tels essais, ce jeune homme n'était pas très
gravement malade. Il souffrait d'un déficit enzymatique qui peut être traité par des médicaments et un régime
alimentaire strict. La FDA a alors enquêté à l'université de Pennsylvannie, et découvert près d'une vingtaine
de violations aux règles de sécurité et de bonnes pratiques. Selon le Washington Post, Richard Junghans,
chercheur dans un hôpital de Boston affilié à l'université de Harvard, a stoppé l'essai qu'il menait après le
décès de trois de ses six patients cancéreux. Des décès qu'il attribue à de « tragiques coïncidences » mais
qu'il a omis, à l'époque, de signaler aux National Institutes of Health. Lesquels se sont aperçus que 94 %
des effets secondaires graves apparus au cours des traitements de thérapie génique ne leur avaient pas
été notifiés à temps. La Recherche Mars 2000

RR - 769799596 - 16/04/17 - 4/5
FRANCE
Le Parlement et les OGM
Le 6 avril, Le Monde titrait : « La commission d'enquête sur la sécurité alimentaire réclame l'interdiction des
OGM » . Ce gros rapport parlementaire est disponible sur le Web. Le lecteur du Monde pouvait lire ceci : «
Dans l'attente des futurs résultats qui pourront être obtenus en matière de sécurité des consommateurs, la
commission "estime prématurée la mise sur le marché de nouveaux produits issus d'organismes
génétiquement modifiés" et "demande que, faute des éléments susceptibles d'établir pour l'instant son
innocuité, leur commercialisation ou leur mise en circulation sous quelque forme que ce soit, soit clairement
interdite" » .
Or le texte du rapport est le suivant : « A l'issue de ses investigations, la commission estime qu'en matière
de biotechnologies, la recherche scientifique doit poursuivre son oeuvre [en gras dans le texte] et
s'employer à offrir les garanties indispensables qu'attendent les consommateurs. Dans cette attente, elle
estime prématurée la mise sur le marché de nouveaux produits issus d'OGM et considère que toute denrée
contenant à l'heure actuelle des indices d'OGM doit bénéficier d'un étiquetage qui le mentionne
expressément » . Pas question d'« interdiction ». FRANCE La Recherche n° 332 - Juin 2000
Biotechnologie contre effet de serre
Dilemme pour certains écologistes : faut-il accepter les manipulations génétiques lorsqu'elles permettent de
lutter contre l'effet de serre ? Une levure, nommée 1400 (LNH-ST) et obtenue génétiquement, permet de
casser les prix de l'éthanol, une source d'énergie plus propre que l'essence, à moins de 0,25 dollar par litre.
En effet, grâce à cette levure, on utilise comme source première des déchets des industries sylvicole et
agricole, au lieu actuellement des productions agricoles comme le maïs. Ces matières premières sont
surtout composées de cellulose dont les deux sucres, le xylose et le glucose, doivent être transformés en
éthanol. La levure traditionnelle est incapable de fermenter le xylose. La variété 1400 peut, à l'opposé,
fermenter simultanément le glucose et le xylose. Développée à l'université de Purdue (Indiana), cette levure
est stable pour des procédés industriels de conversion qui ont été développés par le National Renewable
Energy Laboratory (NREL) et par Swan Biomass Corp. (Illinois), une société née du partenariat entre Amoco
Corp. et Stone & Webster Engineering Corp. Les installations du NREL permettent notamment de tester les
systèmes de production d'énergie alternative développés par des sociétés de biotechnologie. Actuellement
l'utilisation de l'éthanol est limitée à quelques dizaines de stations-service dans les Etats du Midwest, mais
elle devrait largement se développer avec l'augmentation, annoncée par les constructeurs américains
Chrysler et Ford, de la production de véhicules hybrides pouvant rouler à l'essence ou à l'éthanol.
La Recheche n° 316 - Janvier 1999
BIOTECHNOLOGIE
Des pommes de terre pour l'industrie
Produire une pomme de terre enrichie en amylose - molécule qui, avec l'amylopectine, compose l'amidon -
est un enjeu de taille pour les chercheurs de la firme agroalimentaire Unilever. En effet, 70 % de la
production d'amidon a un destin industriel, et la demande est forte pour un amidon ayant des propriétés
physico-chimiques particulières, c'est-à-dire enrichi en l'un ou l'autre de ses composants.
L'amidon est un glucide constitué de deux polymères : environ 20 % à 30 % d'une chaîne linéaire de
molécules de glucose, l'amylose, et 70 % à 80 % d'amylopectine, formée de chaînes d'amylose ramifiées et
reliées entre elles. Supprimer les ramifications de l'amylopectine revient donc à obtenir de l'amylose. Or, on
connaît deux enzymes, appelées SBE A et B (pour starch branching enzyme ), qui sont chargées
d'accrocher ces branches. Les chercheurs d'Unilever avaient déjà tenté de modifier les proportions des deux
composants de l'amidon en inhibant l'expression de SBE B (sans résultat) ou celle de SBE A, ce qui a donné
un amidon à 38 % d'amylose. Cette fois, ils ont bloqué l'expression des deux enzymes par la technique dite
des ARN antisens. La synthèse d'amylose n'est pas affectée, et le rapport amylopectine/amylose est
totalement inversé.
Les pommes de terre obtenues contiennent moins de 5 % d'amylopectine, voire pas du tout dans certains
plants, et 60 % à 80 % d'amylose. Après le maïs, la pomme de terre est la deuxième plante transgénique à
produire des taux très élevés d'amylose. Schwall et al., Nature Biotechnology, 18, 551, 2000.
La Recherche n° 333 - Juillet Août 2000

RR - 769799596 - 16/04/17 - 5/5
Des pistes pour un débat « pour ou contre les OGM »
Seules, quelques plantes ont été à ce jour modifiées : Maïs, Colza, Soja, Tomate, Tabac, Coton...
A. Les potentialités positives
a. La protection des cultures : résistance aux insectes ; tolérance à des herbicides; résistances aux
maladies (Virus, champignons, bactéries...) ; résistance aux conditions climatiques extrêmes (sécheresse,
salinité...).
b. Amélioration des conditions d'élevage : amélioration de la santé animale (mise au point d'anticorps
ou vaccins recombinant produits par les aliments du bétail; meilleure nutrition animale).
c. OGM et alimentation humaine : amélioration de la qualité des aliments (modification de la teneur en
certains nutriments; amélioration de la conservation des produits; amélioration du goût, de l'odeur, de la
couleur de la consistance...).
B. Les risques potentiels
a. Les flux de gènes et la dissémination des gènes de tolérance aux herbicides : certains gènes
introduits par transgénèse peuvent être disséminés, en particulier par le pollen, et transmis à des espèces
sauvages apparentées aux espèces transformées (Colza, par exemple, qui peut s'hybrider à la moutarde
des champs, la ravenelle…).
b. L'apparition d'insectes résistants aux herbicides.
c. L'impact possible sur des insectes utiles comme l'abeille.
d. Les risques de réduction de la biodiversité.
e. Le risque alimentaire : toxicité, déclenchement d'allergies, transfert de gènes de résistance aux
antibiotiques aux micro-organismes du tube digestif.
C. Les risques politico-économiques
Certains grands groupes industriels agroalimentaires cherchent à mettre au point des techniques avant
pour but de ï rendre l'agriculteur dépendant. Pour cela, ils cherchent à créer des plantes transformées
stériles ou empêchent la transmission du gène d'intérêt à la descendance des plantes transformées (ainsi le
maïs Bt, résistant à la pyrale, donne des grains stériles). Dans tous les cas, le résultat est le même :
l'agriculteur doit acheter chaque année des semences aux conditions du fabriquant qui, de plus en plus par
le jeu des regroupements d'entreprises, est en situation de quasi monopole. SVT TS spécialité, Hatier, 2002