Un nouveau mécanisme “suppresseur de tumeur“ spécifique des épithéliums polarisés identifié L’Equipe dirigée par Alain Mauviel, Directeur de Recherche à l’Inserm travaillant à l’Institut Curie (Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer), s’intéresse depuis de nombreuses années à un facteur de croissance, le Transforming Growth Factor-ß (TGF-ß), aux implications multiples dans le cadre de la progression tumorale. Une nouvelle publication vient apporter un éclairage sur ce phénomène, identifiant un nouveau mécanisme « suppresseur de tumeur » (Developmental Cell du 9 mars 2015). La liaison de Transforming Growth Factor-ß (TGF-ß) à ces récepteurs membranaires, de type sérine-thréonine kinases, induit la phosphorylation des protéines SMAD2/3 et leur accumulation nucléaire rapide, conduisant à l’activation transcriptionnelle de leurs gènes-cibles (Javelaud et al, 2011). Parmi ces fonctions importantes, le TGF-ß peut induire une transition épithélio-mésenchymateuse, processus cellulaire au cours duquel les cellules épithéliales acquièrent un phénotype migratoire et invasif qui favorise la progression métastatique (Javelaud et al, 2012; Perrot et al, 2013). Ces dernières années, il a été montré que la voie de signalisation Hippo joue également un rôle important dans le développement des cancers (Mauviel et al, 2012). Activée notamment par les contacts cellule-cellule, la signalisation Hippo contrôle l’inhibition de contact, un phénomène selon lequel les cellules normales arrêtent de proliférer quand elles sont serrées les unes contre les autres. Il est admis que le mécanisme sous-jacent est dû à l’exclusion nucléaire des effecteurs de la voie Hippo, YAP et TAZ qui agissent principalement comme co-activateurs transcriptionnels des facteurs de transcription de la famille des TEADs, favorisant ainsi la prolifération cellulaire. Au cours du développement tumoral, cette inhibition de contact est perdue et les cellules transformées maintiennent YAP/TAZ dans le noyau et continuent à proliférer, indépendamment de leur densité cellulaire. Dans un récent travail publié dans Developmental Cell (9 mars 2015), l’Equipe d’Alain Mauviel (http://umr3347.curie.fr/fr/equipes-de-recherche/alain-mauviel), en collaboration avec celle du Pr. Edward B. Leof (Mayo Clinic, Rochester, MN, USA), a étudié l’influence de la densité cellulaire sur la réponse au TGF-ß dans plusieurs types cellulaires d’origines variées. Les auteurs démontrent que l’établissement d’une polarité baso-apicale dans les cellules épithéliales, caractérisée par la formation de jonctions intercellulaires étanches aux macromolécules, abolit les réponses au TGF-ß quand celui-ci est présenté aux cellules depuis leur pôle apical. Ceci est dû à une relocalisation basolatérale exclusive des récepteurs au TGF-ß au cours de la polarisation de ces cellules. Ce phénomène est hautement spécifique des cellules épithéliales polarisées puisque dans tous les autres types cellulaires étudiés, la réponse au TGF-ß n’est pas affectée par les changements de densité cellulaire. Par contre, il semble que l’activation de la voie Hippo par les contacts cellule-cellule soit ubiquitaire, mais n’interfère pas avec la signalisation du TGF-ß (Nallet-Staub et al, 2015). Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur la relation entre la densité cellulaire et la réponse au TGF-β, indépendamment de l’activation de la voie Hippo qui se produit en réponse aux contacts cellule-cellule. Il est vraisemblable que l'expression exclusivement basolatérale des récepteurs de TGF-β dans les épithéliums polarisés représente un mécanisme “suppresseur de tumeur“. En effet, ce phénomène induit une résistance au TGF-ß présenté à la face apicale des cellules, empêchant ainsi la transition épithélio-mésenchymateuse et préservant l'intégrité et la fonctionnalité des tissus épithéliaux dans les organes. Pour en savoir plus Source : Flore Nallet-Staub, Xueqian Yin, Cristèle Gilbert, Véronique Marsaud, Saber Ben Mimoun, Delphine Javelaud, Edward B. Leof, and Alain Mauviel. Cell Density Sensing Alters TGF-β Signaling in a Cell Type-Specific Manner, Independent from Hippo Pathway Activation. Developmental Cell, 2015,32:640-651 http://dx.doi.org/10.1016/j.devcel.2015.01.011 Contact chercheur Alain Mauviel, DR1 INSERM Equipe "TGFß et Oncogenèse" Institut Curie/ Inserm U1021- CNRS UMR3347 Centre Universitaire, Bâtiment 110, 91405 Orsay cedex Mèl : [email protected] - Tel : 01 69 86 30 43 Web : http://umr3347.curie.fr/fr/equipes-de-recherche/alain-mauviel Références Javelaud D, Alexaki VI, Dennler S, Mohammad KS, Guise TA, Mauviel A (2011) TGF-beta/SMAD/GLI2 Signaling Axis in Cancer Progression and Metastasis. Cancer research 71: 5606-5610 Javelaud D, Pierrat MJ, Mauviel A (2012) Crosstalk between TGF-beta and hedgehog signaling in cancer. FEBS letters 586: 2016-2025 Mauviel A, Nallet-Staub F, Varelas X (2012) Integrating developmental signals: a Hippo in the (path)way. Oncogene 31: 1743-1756 Nallet-Staub F, Yin X, Gilbert C, Marsaud V, Ben Mimoun S, Javelaud D, Leof EB, Mauviel A (2015) Cell Density Sensing Alters TGF-beta Signaling in a Cell-TypeSpecific Manner, Independent from Hippo Pathway Activation. Developmental cell 32: 640-651 Perrot CY, Javelaud D, Mauviel A (2013) Overlapping activities of TGF-beta and Hedgehog signaling in cancer: Therapeutic targets for cancer treatment. Pharmacology & therapeutics 137: 183-199