File - L2 Bichat 2012-2013

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CCO 1 : Médecine moléculaire
Pr Gilberto Velho
22/10/2012 de 18h à 19h30
Ronéotypeuse : Samia OUASTI
Ronéolectrice :Joanna SIMON
Cours 3 :
Diabètes monogéniques - diabètes de type 2
Déterminant génétique

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Introduction
I-Diabète monogénique / Diabète polygénique
A- Influence de l’environnement sur le diabète
B- Origine du diabète de type 2
C- Rappels ‘’pour les nuls’’
a) SNP
b) Déséquilibre de liaisons
D- Hétérogénéité génétique du diabète de type 2
a) Forme polygénique du diabète de type 2
b) Forme monogenique du diabète de type 2
II-Déterminants génétique des diabètes : voies physiopathologiques
A- Phosphorylation du glucose
B- Chaine respiratoire mitochondriale
C- Canaux potassiques
a) Mutations de Kir6.2
b) Mutations de Sur1
D- Facteurs de transcriptions
E- Stress du réticulum endoplasmique
III- Quelques Données cliniques (hors programme/ pas abordé lors du cours)
IV-Un peu de méthodologie
A- Les étapes d’une étude clinique
B- Les différents types d’études cliniques
C- Les intérêts de l’étude clinique

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Introduction
Le diabète sucré est définit comme ‘’ une affection métabolique d’étiologie multiple, caractérisée par une
hyperglycémie chronique avec perturbation du métabolisme des hydrates de carbones, des lipides et des
protéines, et résultant des défauts de la sécrétion d’insuline, de l’action de l’insuline, ou de leur association. ‘’
par l’OMS en 1998. Mais cette définition reste assez vaste et flou. On définit ici plus un syndrome qu’une
maladie avec des causes et des mécanismes physiopathologiques multiples et assez vastes.
On diagnostique un diabète sucré si la glycémie à jeun dans le plasma est supérieur à 7,0 mmol/l ou si la
glycémie est supérieure à 11,1 mmol/l deux heures après une charge orale en glucose. (Pas à connaitre par
cœur)
En 1998 l’OMS établit aussi une classification des diabètes :
- Le diabète de type 1 : maladie auto-immune qui cause la destruction des cellules β du pancréas qui
secrètent l’insuline, représente 2 à 5 % des diabètes.
- Le diabète de type 2 : définit par l’absence de processus auto immun (c'est-à-dire que ce n’est pas un
type 1), début tardif après 40 ans, souvent associé à une obésité, représente 85 à 95% des diabètes.
- Autres types spécifiques de diabètes : représente 1 à 5 % des diabètes, peut être dut à des anomalies
impliquant l’insulinosecretion de nature monogénique (Mody (maturity onset diabetes of the young),
le diabète néonatal et les diabètes d’origines mitochondriales), à des endocrinopathies, des
infections, et d’autres syndromes génétiques.
- Diabète gestationnel présent chez 2 à 5% des femmes enceintes. A noter que l’on ne considère plus ce
diabète comme un diabète à part entière car en réalité il est soit de type 1, de type 2 ou une forme
monogénique mais il n’est pas spécifique.
Il existe très certainement des autres types spécifiques de diabète qui sont confondus dans le type 2. Ce sont
des formes génétiques de diabète que l’on découvre au fur et à mesure de l’étude du génome.
On peut ainsi considère le diabète sucré comme un problème de santé publique majeur car il est fréquent
et en augmentation. En 2009 il y avait 2,9 millions de diabétiques en France soit une prévalence de 4,4%. De
plus cela engendre un coût important soit plus de 1000 € par patient et par an. Il induit aussi des complications
micro et macro vasculaires si le diabète est mal traité comme la cécité non traumatique, insuffisance rénal,
En 2012, le diabète sucré est un vrai problème de
santé publique. En effet ici on peut voir un rapport de
l’OMS datant de 2004 qui indique la prévalence du
diabète dans le monde. En 2000, la prévalence globale
est de 171 millions et est estimée pour 2030 à 366
millions ce qui équivaut à une augmentation de 114%
qui serai inégalement reparti dans le monde.
(extrêmement importante en Afrique, Asie, Océanie et
assez considérable en Europe et en Amérique cad
énormément dans les pays en voie de développement
et beaucoup dans les pays développés).
On peut aussi noté que l’on observe cette
augmentation de la prévalence dans toutes les
tranches d’âges.
Global
2000: 171
million
2030: 366
million
+ 114 %

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amputations, membres inférieurs, maladies cardio-vasculaire… Enfin il n’existe pas à ce jour de traitement
curatif même si on peut diminuer à un niveau basal les complications (pour le diabète de type 1 on fait des
injections d’insuline, des régimes pour le type 2 ainsi que des antibiotique oraux mais le traitement est
quotidiens et compliqués).
I-Diabètes monogéniques / Diabètes polygéniques
Dans ce paragraphe on verra la différence entre le diabète monogenique causé par une mutation causal et le
diabète polygénique cause par plusieurs mutations sur des allèles de susceptibilités. Dans ce cours on étudiera
seulement le diabète de types 2.
A- Influence de l’environnement sur le diabète
Le diabète de type 2 est un syndrome multifactoriel. Il y a une susceptibilité génétique cad que selon son
génome on a plus ou moins de chance de développer un diabète de types 2. On a par exemple a peu près 100
% de concordance chez des jumeaux identiques même quand ils ont vécus dans des foyers, villes, pays
différents cad quand l’environnement est différent. De plus la prévalence est variable dans différents groupes
d’ethnies. Il y a aussi des facteurs d’environnements (choix alimentaires, obésité, sédentarité, activité
physique, stress) qui modulent l’expression de la susceptibilité génétique. En réalité chacune de ces
composantes environnementales possède une composante génétique. Par exemple l’obésité est une
composante environnementale du diabète mais il a aussi des gènes de susceptibilité à l’obésité. Il y a aussi une
composante génétique sur le choix de notre alimentation. On ne choisit pas ce que l’on mange totalement par
hasard. Autre exemple on ne stress pas tous de la même façon et on ne gère pas son stress pareil.
Est-ce que c’est la génétique qui a changé ces 20 dernières années d’où l’augmentation de l’incidence
(nouveaux cas même chez l’enfant et l’adolescent) et de la prévalence ?
Evidemment non. Le patrimoine génétique n’a pas changé en si peu de temps mais c’est l’augmentation de
l’obésité ces 20-30 dernières années qui est une des causes probables de l’augmentation de la prévalence du
diabète. En effet la façon de s’alimenter a beaucoup changé encore plus dans les pays en voie de
développements que dans les pays développés (mcdo)
Le diabète de type 2 et les autres facteurs de risques comme la pression artérielle, la micro albuminurie, les
lipides (dyslipidémie), l’obésité, la glycémie, l’hémostase sont intimement liées du point de vue
épidémiologique mais on ne connait pas la physiopathologie cad les raisons physiologiques qui font que ces
Cartes qui montrent la prévalence de
l’obésité qui augmente dans tous les
pays.
On ne mange pas plus mal qu’avant
mais la densité calorique est beaucoup
plus élevée aujourd’hui qu’il y a 30 ans
(multiplier par 2 ou 3). Il y a 30 ans
lorsque l’on manger 1 kg de nourriture
(tout confondu) il y avait moins de
calories que 1 kg aujourd’hui.

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paramètres sont lies. Si on est diabétique on a plus de chance d’avoir ces symptômes et le fait d’avoir ces
symptômes va donner plus de chance d’avoir le diabète. De plus tous ces facteurs de risques entraînent une
probabilité accrue de faire un infarctus tôt dans la vie.
B- Origine du diabète de type 2
De façon assez simple on définit le diabète de types 2 comme une hyperglycémie. Au point de vue
physiopathologique on devient diabétique de type 2 à cause de 2 défauts. On peut avoir une diminution de la
sensibilité à l’insuline dans les tissus périphériques (les muscles, les adipocytes) et le foie. Donc dans ces tissus
l’activité de l’insuline est diminuée. Le second facteur est un défauts insulino-secretoire (absolue ou relatif cad
plus du tout ou diminué). Ces deux anomalies ont à la fois des origines génétiques et métaboliques. Pour
devenir diabétique de type 2 même une insulino-resistante importante ne suffit pas. Il faut qu’il y est une
diminution de la sécrétion de l’insuline qui est en général assez importante. Les défauts primaires à l’origine de
ces diabètes sont dans une grande partie des cas inconnus. Il y a 60 syndromes, donc au moins 60 gènes qui
peuvent être impliqués dans la physiopathologie de l’hyperglycémie.
C- Rappels
a) SNP ‘’pour les nuls’’ :
Un polymorphisme correspond aux variations de la séquence nucléotidique de l’ADN d’un locus dans une
population. Un locus est considéré comme polymorphe s’il existe au moins deux allèles à une fréquence égale
ou supérieure à 1%.
Les SNP (Single Nucleotidique Polymorphism) désignent des variations d’une seule paire de base du génome,
entre individus d’une même espèce. Les SNP représentent 90% de l’ensemble des variations génétiques
humaines, et des SNP avec une fréquence allélique supérieur a 1% sont présent tous les 100 à 300 paires de
bases en moyenne dans le génome humain. Ces SNP sont très fréquents et très utiles.
Deux papiers scientifiques ont été publiés cette année : Le ‘’Boson de Higgs ‘’ et ‘’In cold’’. Avant on pensait
que 90% du génome était ‘’Junk’’, qu’il n’a pas de fonction et 10% constitue des introns, exons et sites de
régulations. Ces études qui ont duré plus de 5 Ans ont prouvé que la moitie de l’ADN Junk avait une fonction de
régulation
Les SNP peuvent se retrouver au sein de régions codantes de gènes (exons), de régions non-codantes de
gènes (introns) ou de régions intergéniques. Dans le cas où les SNP se retrouvent au sein des régions codantes,
ces variations ne vont pas obligatoirement modifier la séquence d'acide aminés de la protéine, et ce, grâce à la
redondance du code génétique. On parlera de formes alléliques synonymes dans le cas où les deux formes d'un
SNP mèneraient à la même séquence polypeptidique, et de formes non-synonymes dans le cas où les
séquences produites différeraient. Les SNP qui se retrouvent dans des régions non-codantes peuvent avoir des