LES MALADIES AUTO IMMUNES

Cours du 4 mars 2008
LES MALADIES AUTO IMMUNES
I) Généralités
En augmentation constante depuis quelques années. Elles sont très fréquentes
(prévalence supérieure à 0,05 dans la population générale)
N’importe quel tissu ou cellule peut être la cible d’une maladie auto-immune,
notamment les organes endocriniens.
(diapo liste des maladie)
Il faut distinguer l’auto-immunité de l’auto-réactivité. L’auto réactivité est le
phénomène naturel de reconnaissance du soi par les lymphocytes T ou B. Pour les LB, on
possède des auto-anticorps naturels en dehors de toute maladie, sans risque (associé à la
présence de ces auto-anticorps) de développer une maladie auto-immune ultérieurement. Pour
les LT, il existe également un répertoire de LT réactifs capables de reconnaitre des antigènes
du soi.
Une maladie auto-immune est une rupture de la tolérance de soi, c’est-à-dire rupture des
mécanismes de tolérance centrale et/ou périphérique mis en œuvre par l’organisme.
Le répertoire de lymphocytes T est sélectionné pour la base de reconnaissance du soi. Tout le
répertoire est plus ou moins auto-réactif à la base car capables de reconnaitre des molécules
HLA présentant des antigènes du soi, avec une faible affinité. Cette sélection positive se fait
dans le thymus sur la base de reconnaissance des molécules HLA syngéniques.
Puis il y une étape de sélection négative qui va se débarrasser de tout les clones
lymphocytaires T qui reconnaitraient ces molécules HLA du soi avec une trop forte affinité.
II ) Tolérance centrale et tolérance périphérique
On note le rôle déterminant du gène AIRE spécialisé dans l’induction de la
transcription aléatoire de certains antigènes dont l’expression est tissu spécifique. Ce facteur
de transcription a donc un rôle dans la sélection négative des clones auto-réactifs
potentiellement dangereux (délaissés dans le thymus, et évite qu’il migre la périphérie).
Certaines mutations de ce gène entrainent des modifications de glandes endocrines
(parathyroides, surrénales…) en associant un certains nombre de processus auto-immun.
L’absence d’expression de ce gène est directement liée au développement d’un certains
nombre de maladies auto-immunes due à un défaut de tolérance centrale. C’est un modèle de
maladie mono génique.

Les mécanismes de tolérance périphérique sont classés en fonction de leur caractère
passif (récessif) ou actif (dominant).
Passif : - l’ignorance ou l’indifférence : réponse passive des LT à la reconnaissance d’un
complexe MHT d’auto-antigènes, faible affinité pour l’antigène, ou bien le niveau de
présentation de l’auto-antigène est insuffisant.
- L’anergie clonale : présence du signal 1 antigène-peptidique en absence de signal 2
de costimulation. Le lymphocyte ne répond pas mais en plus lors d’une seconde
présentation de l’antigène, il ne sera pas capable de le reconnaitre.
- La délétion clonale : c’est la mort cellulaire, le signal en périphérie est suivi d’une
délétion du lymphocyte. ( apoptose médiée par l’interaction Fas-FasL)
Actif : - l’immunorégulation avec les lymphocytes T régulateurs dont la fonction essentielle
est de contrôler les LT auto-réactifs (inhibition de leur activation et de leur expansion) et les
lymphocytes T adaptatifs
- L’immunodéviation, consiste à dévier, par les voies tolérogènes, la réponse auto-
immune d’un phénotype th1 vers un phénotype th2.
III ) Mécanismes aboutissant à la rupture de tolérance du soi: facteurs
étiopathologiques des maladies auto-immunes (génétiques,
environnementaux surtout, et immunologiques).

Le modèle générale de développement des maladies auto-immune est le suivant :Sur
un terrain génétique prédisposant, et en présence d’un environnement adéquat, à l’occasion
d’un facteur déclenchant tel qu’une infection, une agression physique ou chimique, qui
aboutit à une destruction tissulaire ou cellulaire puis à une inflammation localement, il y a
rupture de tolérance car il y a défaut de mécanismes immuno-régulateur qui aurait
normalement du contrôler la période inflammatoire transitoire, et possibilité de développer
une MAI. Celle-ci donne également lieu à une inflammation secondaire qui va avoir un rôle
déterminant dans l’aggravation et la perpétuation du processus auto-immun (Beaucoup de
MAI sont des maladies inflammatoires, comme la polyarthrite rhumatoïde). La frontière entre
inflammation et auto-immunité n’est pas toujours facile.
Il existe des situations d’auto-immunité avérée mais qui sont transitoires. Il y a
différents niveaux de preuves pour prouver qu’une maladie est auto-immune.
Niveau 1 : arguments directs
1- Transfert de la maladie par le sérum
- Transfert expérimental : purpura thrombocytopénique
- Transferts naturel (transplacentaire) : thyrotoxicose, mysthénie, BAV
congénital
2. Fixation des autoanticorps au « tissu » cible : anémie hémolytique auto-immune
3. Transfert de la maladie par les lymphocytes T autoréactifs : diabète type 1 post-
greffe
Niveau 2 : arguments indirects
1. Modèle animal reproduisant la maladie humaine
- modèle spontané (origine génétique)
- modèle induit expérimentalement :
. immunisation avec l’autoantigène cible : EAE, thyroidite,
orchite (adjuvant …)
. Thymectomie néonatale : gastrite
. Manipulation génétique : transgène, knock-out, …
- transfert de la maladie par les lymphocytes T : diabète de la NOD,
arthrite au collagène

Niveau 3 : arguments circonstanciels
1. après exclusion d’autres causes (infection chronique+++, mais…)
2. présence d’auto-anticorps « marqueurs » de la maladie
3. prédominance féminine
4. association à d’autres maladies AI chez un individu ou au sein d’une famille
5. histopath : infiltrat lymphocytaire, centres germinatifs (mais aussi infections
chroniques….)
6. amélioration sous traitement immunosuppresseur (+++)
7. mise en évidence in vitro d’une réponse lymphocytaire T à l’autoantigène
candidat (diff.)
8. Associations HLA (habt classe II)
IV ) Caractéristiques des auto-anticorps naturels
La plupart des anticorps naturels sont des IgM qui ont une affinité assez basse pour les
auto-antigènes dont ils sont spécifiques. Souvent ils sont capables de reconnaitre de multiples
spécificités. On dit qu’ils reconnaissent des isotypes publiques, partagés par différentes
structures antigéniques. Les gènes de ces IgM sont réarrangés mais ne sont pas mutés (par de
phénomènes d’hypermutation somatique).
La fréquence de ces auto-anticorps naturels augmente avec l’age.
On a d’autre part les anticorps potentiellement pathogéniques qui sont des IgG, qui ont
une affinité élevée pour l’antigène et dont les gènes des chaines lourdes et légères sont
hypermutées.
La présence de ces auto-anticorps ne veut pas systématiquement dire MAI.
V) MAI spécifique d’organe, MAI non spécifique d’organe
Une MAI spécifique d’organe est une maladie où le processus est dirigé
principalement vers un organe particulier. Ces maladies ont souvent une forte association
HLA. Ce sont des auto-antigènes qui dirigent ce processus immun.
On range dans les maladies non spécifiques d’organe, le lupus, la polyarthrite
rhumatoïde…Les auto-anticorps présents dans ces maladies sont des anticorps naturels. Le
mécanisme de ces maladies est une activation polyclonale du système immunitaire, d’où sort
une spécificité auto-réactive.

Rmq : On peut considérer que le lupus est une maladie spécifique de la cellule apoptotique
rencontrée dans tout organe qui a une capacité de renouvellement cellulaire.
Cette classification arbitraire (spécifique /non spécifique d’organe) n’a plus vraiment lieu
d’être, et toute MAI est déterminée par un ou plusieurs auto-antigènes.
VI ) Arguments pour dire qu’un processus est initié par une réponse à un
auto-antigène
- En premier lieu, c’est l’association de la plupart de ces MAI au système HLA (dû fait de
la fonction de présentation de l’antigène des molécules HLA)
- De plus, dans la plupart des MAI, quand on analyse le répertoire de LT et LB dans
l’infiltrat tissulaire du tissu cible du processus auto-immun, il y a une restriction de spécificité
des clones lymphocytaires B ou T. Cela suggère qu’il y a sélection des clones par l’auto-
antigène tissulaire.
- Dans certains modèles expérimentaux, il est possible de prévenir la maladie, si on
immunise avec un auto-antigène mais par une voie tolérogène. Cela a été largement démontré
dans le modèle murin de diabète de type I, quand on immunise avec des auto-antigènes des