LES MALADIES AUTO IMMUNES

Cours du 4 mars 2008
LES MALADIES AUTO IMMUNES
I) Généralités
En augmentation constante depuis quelques années. Elles sont très fréquentes
(prévalence supérieure à 0,05 dans la population générale)
N’importe quel tissu ou cellule peut être la cible d’une maladie auto-immune,
notamment les organes endocriniens.
(diapo liste des maladie)
Il faut distinguer l’auto-immunité de l’auto-réactivité. L’auto réactivité est le
phénomène naturel de reconnaissance du soi par les lymphocytes T ou B. Pour les LB, on
possède des auto-anticorps naturels en dehors de toute maladie, sans risque (associé à la
présence de ces auto-anticorps) de développer une maladie auto-immune ultérieurement. Pour
les LT, il existe également un répertoire de LT réactifs capables de reconnaitre des antigènes
du soi.
Une maladie auto-immune est une rupture de la tolérance de soi, c’est-à-dire rupture des
mécanismes de tolérance centrale et/ou périphérique mis en œuvre par l’organisme.
Le répertoire de lymphocytes T est sélectionné pour la base de reconnaissance du soi. Tout le
répertoire est plus ou moins auto-réactif à la base car capables de reconnaitre des molécules
HLA présentant des antigènes du soi, avec une faible affinité. Cette sélection positive se fait
dans le thymus sur la base de reconnaissance des molécules HLA syngéniques.
Puis il y une étape de sélection négative qui va se débarrasser de tout les clones
lymphocytaires T qui reconnaitraient ces molécules HLA du soi avec une trop forte affinité.
II ) Tolérance centrale et tolérance périphérique
On note le rôle déterminant du gène AIRE spécialisé dans l’induction de la
transcription aléatoire de certains antigènes dont l’expression est tissu spécifique. Ce facteur
de transcription a donc un rôle dans la sélection négative des clones auto-réactifs
potentiellement dangereux (délaissés dans le thymus, et évite qu’il migre la périphérie).
Certaines mutations de ce gène entrainent des modifications de glandes endocrines
(parathyroides, surrénales…) en associant un certains nombre de processus auto-immun.
L’absence d’expression de ce gène est directement liée au développement d’un certains
nombre de maladies auto-immunes due à un défaut de tolérance centrale. C’est un modèle de
maladie mono génique.
Les mécanismes de tolérance périphérique sont classés en fonction de leur caractère
passif (récessif) ou actif (dominant).
Passif : - l’ignorance ou l’indifférence : réponse passive des LT à la reconnaissance d’un
complexe MHT d’auto-antigènes, faible affinité pour l’antigène, ou bien le niveau de
présentation de l’auto-antigène est insuffisant.
- L’anergie clonale : présence du signal 1 antigène-peptidique en absence de signal 2
de costimulation. Le lymphocyte ne répond pas mais en plus lors d’une seconde
présentation de l’antigène, il ne sera pas capable de le reconnaitre.
- La délétion clonale : c’est la mort cellulaire, le signal en périphérie est suivi d’une
délétion du lymphocyte. ( apoptose médiée par l’interaction Fas-FasL)
Actif : - l’immunorégulation avec les lymphocytes T régulateurs dont la fonction essentielle
est de contrôler les LT auto-réactifs (inhibition de leur activation et de leur expansion) et les
lymphocytes T adaptatifs
- L’immunodéviation, consiste à dévier, par les voies tolérogènes, la réponse autoimmune d’un phénotype th1 vers un phénotype th2.
III ) Mécanismes aboutissant à la rupture de tolérance du soi: facteurs
étiopathologiques des maladies auto-immunes (génétiques,
environnementaux surtout, et immunologiques).
Le modèle générale de développement des maladies auto-immune est le suivant :Sur
un terrain génétique prédisposant, et en présence d’un environnement adéquat, à l’occasion
d’un facteur déclenchant tel qu’une infection, une agression physique ou chimique, qui
aboutit à une destruction tissulaire ou cellulaire puis à une inflammation localement, il y a
rupture de tolérance car il y a défaut de mécanismes immuno-régulateur qui aurait
normalement du contrôler la période inflammatoire transitoire, et possibilité de développer
une MAI. Celle-ci donne également lieu à une inflammation secondaire qui va avoir un rôle
déterminant dans l’aggravation et la perpétuation du processus auto-immun (Beaucoup de
MAI sont des maladies inflammatoires, comme la polyarthrite rhumatoïde). La frontière entre
inflammation et auto-immunité n’est pas toujours facile.
Il existe des situations d’auto-immunité avérée mais qui sont transitoires. Il y a
différents niveaux de preuves pour prouver qu’une maladie est auto-immune.
Niveau 1 : arguments directs
1- Transfert de la maladie par le sérum
- Transfert expérimental : purpura thrombocytopénique
- Transferts naturel (transplacentaire) : thyrotoxicose, mysthénie, BAV
congénital
2. Fixation des autoanticorps au « tissu » cible : anémie hémolytique auto-immune
3. Transfert de la maladie par les lymphocytes T autoréactifs : diabète type 1 postgreffe
Niveau 2 : arguments indirects
1. Modèle animal reproduisant la maladie humaine
- modèle spontané (origine génétique)
- modèle induit expérimentalement :
. immunisation avec l’autoantigène cible : EAE, thyroidite,
orchite (adjuvant …)
. Thymectomie néonatale : gastrite
. Manipulation génétique : transgène, knock-out, …
- transfert de la maladie par les lymphocytes T : diabète de la NOD,
arthrite au collagène
Niveau 3 : arguments circonstanciels
1. après exclusion d’autres causes (infection chronique+++, mais…)
2. présence d’auto-anticorps « marqueurs » de la maladie
3. prédominance féminine
4. association à d’autres maladies AI chez un individu ou au sein d’une famille
5. histopath : infiltrat lymphocytaire, centres germinatifs (mais aussi infections
chroniques….)
6. amélioration sous traitement immunosuppresseur (+++)
7. mise en évidence in vitro d’une réponse lymphocytaire T à l’autoantigène
candidat (diff.)
8. Associations HLA (habt classe II)
IV ) Caractéristiques des auto-anticorps naturels
La plupart des anticorps naturels sont des IgM qui ont une affinité assez basse pour les
auto-antigènes dont ils sont spécifiques. Souvent ils sont capables de reconnaitre de multiples
spécificités. On dit qu’ils reconnaissent des isotypes publiques, partagés par différentes
structures antigéniques. Les gènes de ces IgM sont réarrangés mais ne sont pas mutés (par de
phénomènes d’hypermutation somatique).
La fréquence de ces auto-anticorps naturels augmente avec l’age.
On a d’autre part les anticorps potentiellement pathogéniques qui sont des IgG, qui ont
une affinité élevée pour l’antigène et dont les gènes des chaines lourdes et légères sont
hypermutées.
La présence de ces auto-anticorps ne veut pas systématiquement dire MAI.
V) MAI spécifique d’organe, MAI non spécifique d’organe
Une MAI spécifique d’organe est une maladie où le processus est dirigé
principalement vers un organe particulier. Ces maladies ont souvent une forte association
HLA. Ce sont des auto-antigènes qui dirigent ce processus immun.
On range dans les maladies non spécifiques d’organe, le lupus, la polyarthrite
rhumatoïde…Les auto-anticorps présents dans ces maladies sont des anticorps naturels. Le
mécanisme de ces maladies est une activation polyclonale du système immunitaire, d’où sort
une spécificité auto-réactive.
Rmq : On peut considérer que le lupus est une maladie spécifique de la cellule apoptotique
rencontrée dans tout organe qui a une capacité de renouvellement cellulaire.
Cette classification arbitraire (spécifique /non spécifique d’organe) n’a plus vraiment lieu
d’être, et toute MAI est déterminée par un ou plusieurs auto-antigènes.
VI ) Arguments pour dire qu’un processus est initié par une réponse à un
auto-antigène
- En premier lieu, c’est l’association de la plupart de ces MAI au système HLA (dû fait de
la fonction de présentation de l’antigène des molécules HLA)
- De plus, dans la plupart des MAI, quand on analyse le répertoire de LT et LB dans
l’infiltrat tissulaire du tissu cible du processus auto-immun, il y a une restriction de spécificité
des clones lymphocytaires B ou T. Cela suggère qu’il y a sélection des clones par l’autoantigène tissulaire.
- Dans certains modèles expérimentaux, il est possible de prévenir la maladie, si on
immunise avec un auto-antigène mais par une voie tolérogène. Cela a été largement démontré
dans le modèle murin de diabète de type I, quand on immunise avec des auto-antigènes des
ilots bêta pancréatiques par voie tolérogène telle que la voie intra-nasale, en déviant la
réponse immunitaire, on va pouvoir prévenir le développement de la maladie. Cela montre
bien une participation nette des auto-antigènes au processus pathologique.
- On a montré que le fait de retirer l’auto-antigène faisait disparaître la MAI. Cela a été
montré dans le diabète :
Expérience contrôle :
On prend les lymphocytes de la rate d’une souri diabétique, que l’on injecte à une souris
immuno-incompétente (incapable de rejetée les lymphocytes qu’on lui a transférés) : on
transfère la maladie. Puis on laisse se développer les lymphocytes jusqu’à ce que la souris
développe un diabète. Puis on reprend ces lymphocytes qu’on injecte à une autre souris
immuno-imcompétente, qui va encore développer un diabète et ainsi de suite. On fait ça 2 ou
3 fois, et au dernier passage dans 60% des cas, on a un diabète développé chez ces souris.
Expérience :
Si on fait la même chose, qu’on injecte les lymphocytes auto-réactifs à une souris chez qui
on a détruit les ilots pancréatiques, au bout de 3 cycles, on est plus capable de transférer le
diabète.
On note donc le rôle essentiel de l’auto-antigène dans le processus auto-immun, dans le
maintien de cette réponse lymphocytaire T auto-immune : on perd la spécificité dans la
mesure où on a plus d’auto-antigènes pancréatiques à la fin de ce qu’on transfère (on a plus
beaucoup de cellules à transférer, et ce qu’on transfère ne contient plus beaucoup de
lymphocytes réactifs). L’autre possibilité est qu’on a épuisé les lymphocytes T auto-réactifs,
ils ne sont plus capables de reconnaissance (car ils n’ont plus vus leur antigène pendant
plusieurs cycles).
TRANSFER OF DIABETOGENIC SPLENOCYTES
IN  CELL-DEPRIVED NOD MICE
Rx
Alloxa n
Ins ulin
Rx
Rx
Alloxa n
Ins ulin
IDDM
0%
(n = 10)
Diabetic
mous e
Rx
Rx
Rx
60%
(n = 15)
(E. Larger et al, 1995)
- D’avoir l’auto antigène ne suffit pas à avoir la maladie.
Expérience :
On a une souris transgénique, pour un TCR capable de reconnaître une protéine virale
(glycoprotéine particulière du virus LCMV, gp130), croisée avec une autre souris qui est
transgénique pour un gène codant pour la glycoprotéine en question, gène sous contrôle du
promoteur de l’insuline (donc le gène de la glycoprotéine virale ne va être exprimé que dans
les cellules qui vont activer l’expression tissulaire de l’insuline, dans les îlots pancréatiques).
On obtient tout le répertoire dirigé contre un seul antigène exprimé au niveau du pancréas : la
souris n’a pas de diabète.
Pour développer le diabète chez cette souris, il faut lui injecter le virus. Le virus a un tropisme
pour le pancréas, il va donc induire une inflammation au niveau du pancréas. Donc on va
augmenter le niveau d’expression de la protéine gp130 et c’est à ce moment que l’on va
déclencher le diabète.
C’est l’inflammation qui va rompre la tolérance. (Il faut un élément déclenchant pour
donner la maladie)
Ignorance of a transgenic cell
autoantigen by specific T cells
LCMV
glycoprote in ge ne
+ ins ulinpr om ote r
(e xpre s s ion in ce lls)
Anti LCM V
glycoprote in
T ce ll re ceptor
ge ne s
Double
trans ge nic
m ous e
NO DIABETES (ignorance)
LCMV
inje ction
''AUTOIMM UNE'' DIABETES
P. Ohashi et a l .
Cel l , 1991, 65, 305
VII ) Circonstances aboutissant à la rupture de tolérance (à l’activation de
tous les clones auto-réactifs et potentiellement dangereux)
1)l’augmentation locale du niveau d’immunogénicité de l’antigène en question : un
auto-antigène, dans des conditions non inflammatoires, ne donne pas d’inflammation, il n’y a
pas de co-stimulation, pas de réponse effectrice optimale. L’inflammation va augmenter le
niveau de présentation de cet auto-antigène par augmentation de l’expression des molécules
CMH de classe I et II. Cette inflammation peut également augmenter l’expression des
molécules de co-stimulation, ou les molécules d’adhésion. Elle favorise le recrutement des
cellules présentatrices d’antigène professionnelles.
Exemple : dans les infections virales
Le fait d’induire l’expression les molécules HLA de classe II associées à une MAI particulière
va favoriser l’expression d’un épitope qui est déterminant dans le déclenchement de la MAI.
(Cas de la polyarthrite rhumatoïde). On a une spécificité allélique du niveau d’induction.
2) l’inflammation favorise l’exposition d’un auto-antigène qui est normalement
invisible au système immunitaire, pas présenté.
Exemple : - dans le cas d’agression testiculaire (chirurgie vasectomie…), on peut avoir une
atteinte inflammatoire du testicule controlatéral. Suite à l’agression initiale, il y a
développement d’auto-induction vis-à-vis d’antigènes contenus dans le sperme.
- au niveau de l’œil : une blessure de l’œil, ou une libération d’antigènes cornéens,
peut aboutir à une atteinte de l’œil controlatéral. Il y a développement d’auto anticorps dirigés
contre les antigènes de la cornée…
- de même dans le cas de l’infarctus du myocarde, et dans le cas de la sclérose en
plaques.
Ce sont des antigènes qui étaient invisibles, et qui suite à une agression tissulaire ont été
exposés au système immunitaire (puis développement d’anticorps).
3) Stimulation spécifique de clones auto-réactifs : soit parce qu’il existe un mimétisme
moléculaire entre des antigènes microbiens et des auto-antigènes exprimés dans tel ou tel tissu
soit dans le cas de circonstance qui modifie la nature d’un auto-antigène.
Mimétisme moléculaire= existence d’épitopes communs ou très homologues entre un
antigène microbien et un auto-antigène.
Exemple : rhumatisme articulaire aigu (Ag streptocoque A /autoantigènes cardiaques),
syndrome Guillain-Barré (LPS campylobacter jejuni /gangliosides), autres (diabète autoimmun et virus coxsackie B, mais plus difficile à démontrer).
4) Modifications de l’antigène :
Exemple : thyroidite auto-immune induite par administration d’iode : le système immunitaire
va ignorer la thyroglobuline si elle est faiblement iodée. Si on apporte de l’iode, la
thyroglobuline se charge en iode, et dans ce cas les LT seront capables de reconnaître des
épitopes exposés (seulement en cas de surcharge en iode).
5) Les conditions aboutissant à cette rupture de tolérance sont rencontrées en cas
d’infection. Tous les agents infectieux capables d’inflammation font favoriser le
déclenchement de MAI et induire une rupture de tolérance :
- soit par mimétisme moléculaire,
- soit par induction non spécifique d’inflammation
- soit par augmentation du niveau d’immunogénicité des auto-antigènes,
- soit par augmentation d’expression d’épitopes lymphocytaires T normalement non
présentés
- soit par la notion « d’épitopes spreading » = diffusion du répertoire auto-immun. On
part d’une spécificité et de proche en proche, le processus auto-immun va s’élargir
vers d’autres spécificités. Dans le cadre d’une infection, on va avoir une réponse
initiale dirigée contre les protéines microbiennes puis le processus immun va évoluer,
on va passer à une autre spécifité, à un épitope auto réactif. (à la fin on peut avoir 10
auto-antigènes concernés par le processus auto-immun).
VIII ) Association entre MAI et maladie infectieuse.
Dans la maladie infectieuse, le facteur déclenchant du processus auto-immun c’est
l’infection (dans des conditions génétiques, environnementales).
1ier problème : Ceci est très difficile à démontrer. En effet, on ne connait pas la date
exacte du début de l’infection. Dans le cas du diabète de type I, il y une phase pré-diabétique
très longue (une dizaine d’années). C’est la notion du « eat and run » : le virus tape et s’en va.
2ième problème : le virus est hautement variable et peut avoir des niveaux
d’aggressivité, et un pouvoir déclenchant différents en fonction de son sérotype(ce qui peut
expliquer le fait qu’on trouve une association dans certaines études et pas dans d’autres).
Cette variabilité peut induire une variabilité en terme d’inflammation, de présentation
d’épitopes cryptiques, de diffusion d’auto-antigènes reconnus.
3ième problème : il est claire qu’une infection peut induire voire aggraver une MAI,
mais on sait pertinemment que certaines infections peuvent aussi inhiber certains processus
auto-immun (en fonction des facteurs environnementaux, du timing…).( Cas du diabète)
Multiplicité des autoantigènes.
Dans le cas du diabète et de beaucoup de maladies auto-immunes, les autoantigènes sont
multiples. Ainsi pour le diabète, l’insuline et la GAD (Glutamic Acid Decarboxylase) sont les
antigènes prédominants mais il en existe de nombreux autres. De même pour la sclérose en
plaque, les autoantigènes peuvent être des protéines spécifiquement exprimées dans le
système nerveux central ou bien des protéines plus ubiquitaires.
Dérive épitopique :
 Modèle expérimental de la sclérose en
plaque (encéphalite allergique induite par
le virus de Tyler).
-
-
Au déclenchement de la maladie, toute la
réponse immunitaire est dirigée contre le
virus.
Au passage à la chronicité, la maladie
devient un processus auto-immun, qui est
dirigé spécifiquement contre un épitope de
la PLP.
A une phase beaucoup plus tardive, on a en
plus des deux spécificités initiales d’autres
épitopes. C’est une diffusion intramoléculaire.
 Modèle de l’encéphalite induite par
l’autoantigène lui-même (PLP).
On a une dérive épitopique : à chaque nouvelle
phase on a une nouvelle spécificité (les précédentes
étant conservées).
Induction de tolérance :
On immunise des souris avec de la myéline et on regarde la prolifération des lymphocytes T
avec ou sans épitope en intranasal :
-Avec du sérum physiologique, on a une réponse auto-immune.
-Après déclenchement de la maladie avec la myéline, en injectant un épitope particulier, on
induit de la tolérance non seulement vis-à-vis de l’épitope utilisé (=PLP) , mais aussi vis-àvis des autres spécificités du processus auto-immun (=issues de la dérive épitopique : MBP
dans cet exemple).
Dérive épitopique
Présentation Ag1
TH1/Ag1
Réponse immun
Inflammation locale (IFN , TNF...)
Necrose
Ag2
TH1/Ag2
Ag3
Th1/Ag3
Induction de Tolérance
Ag1
TH2/Ag1
Tolérance de Ag1
Libération de cytokine...
Tolérance de Ag2 etAg3
Rôle de l’environnement dans les maladies auto-immunes.
Il existe un gradient Nord-Sud pour les maladies auto-immunes : pour le diabète et la sclérose
en plaque, l’incidence est plus importante dans les pays scandinaves et l’Angleterre que dans
le sud de l’Europe. Deux interprêtations sont possibles :
 Les migrations de populations : il y a eu diffusion du patrimoine génétique des
Scandinaves vers l’Europe du Nord (puis l’Amérique du Nord et l’Australie) par
migration des populations mais pas vers l’Europe du Sud.
 La théorie de l’hygiène : l’augmentation d’incidence des maladies auto-immunes est
liée au niveau de développement socio-économique des populations. Ainsi les
maladies auto-immunes sont plus fréquentes dans un environnement plus stéril
(aliments, soins, antibiotiques...). Cette interprêtation est plus vraisemblable :
- En effet, l’incidence du diabète chez les enfants de Pakistanais qui avaient migrés en
Angleterre, est la même que celle des Anglais, bien que celle de leur parents soient
beaucoup plus faible. Cela prouve que le facteur environnemental est beaucoup plus
déterminant que le facteur génétique.
-De même, on constate que la diminution des maladies infectieuses dans le monde
(comme la tuberculose, l’hépatite A...) va de paire avec l’augmentation des maladies
auto-immunes (diabète, sclérose en plaque, maladie de Crohn...).
-Chez la souris NOD (non-obese diabetic), de nombreux pathogènes peuvent inhiber
le diabète (ex : streptocoques, LCMV, oxyures...).