Programme de recherche sur la performance du système des soins (PREPS) 2014 EQUIPE SCIENTIFIQUE Investigateur Coordonnateur Dr Benjamin ROLLAND Maître de Conférences des Universités – Praticien Hospitalier Service d’Addictologie, Hôpital Fontan2, CHRU de Lille Analyse Médico-économique Benoît DERVAUX Maître de Conférences des Universités – Praticien Hospitalier Département Innovations et Evaluation Médico-économique Maison de la Recherche Clinique, CHRU de Lille Analyse Statistique Alain DUHAMEL Professeur des Universités – Praticien Hospitalier Département de Biostatistiques Maison de la Recherche Clinique, CHRU de Lille Expertise Soins Infirmiers Francois DUPONCHELLE-DAVID Infirmier Diplômé d’état, Cadre Infirmier de Santé CSAPA Le Pari, CHRU de Lille CE (services d’addictologie) ORGANISME PROMOTEUR CHRU de Lille, Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation 2 avenue Oscar Lambret, 59037 LILLE Cedex tél : 03 20 44 69 59 Projet SAMBA SOMMAIRE I II III SYNOPSIS ............................................................................................................................... 2 RATIONNEL............................................................................................................................. 6 OBJECTIF DE LA RECHERCHE .......................................................................................... 10 3.1. Objectif principal ................................................................................................................... 10 3.2. Objectifs secondaires et les hypothèses générées.............................................................. 10 IV CONCEPTION DE LA RECHERCHE .................................................................................... 11 4.1. Plan Expérimental ................................................................................................................ 11 4.2. Définition de la population étudiée ....................................................................................... 11 4.2.1. Critères d’inclusion ............................................................................................................... 11 4.2.2. Critères de non-inclusion ..................................................................................................... 11 4.3. Critères d’évaluation ............................................................................................................ 12 4.3.1. critère principal, permettant de répondre à l’objectif principal : A compléter ....................... 12 4.3.2. critère(s) secondaire(s) permettant de répondre à (aux) objectif(s) secondaire(s): A compléter ........................................................................................................................................... 12 4.4. Calcul du nombre de sujets .................................................................................................. 13 4.5. Méthode et stratégie d’analyse ............................................................................................ 13 V LOGISTIQUE DE L’ETUDE ................................................................................................... 16 5.1. Equipes participantes et expérience de l’équipe dans le domaine ...................................... 16 5.2. lieux de réalisation de la recherche...................................................................................... 16 5.3. Déroulement pratique de la recherche ................................................................................. 19 5.4. Formation des investigateurs ............................................................................................... 28 5.5. Durée .................................................................................................................................... 29 5.6. Critères d’arrêt de participation à l’étude ............................................................................. 29 5.7. Interdiction de participation simultanée – Période d’exclusion ............................................ 30 5.8. Bénéfices, risques et contraintes de l’étude ........................................................................ 30 5.9. Comité de surveillance indépendant .................................................................................... 30 VI TRAITEMENT ........................................................................................................................ 31 6.2. Dénomination et description du second médicament de soins courant : VITAMINES B1B6 .... 32 VII EVENEMENTS INDESIRABLES ........................................................................................... 32 8.1. Définitions ............................................................................................................................. 32 8.2. Evénements indésirables et risques liés au protocole ......................................................... 33 8.3. Procédures mises en place en vue de l’enregistrement et de la notification des événements indésirables ....................................................................................................................................... 33 VIII Droit d’accès aux données et documents sources .......................................................... 34 IX Contrôle et assurance de la qualité .................................................................................... 34 X Considérations éthiques et légales .................................................................................... 35 XI Traitement des données et conservation des documents et des données relatives à la recherche.............................................................................................................................................. 37 XII Financement et assurance .................................................................................................. 37 13.1. Financement......................................................................................................................... 37 13.2. Assurance ............................................................................................................................ 37 XIII PUBLICATION- VALORISATION ......................................................................................... 38 XIV REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ................................................................................. 39 XV ANNEXES .............................................................................................................................. 41 1 Projet SAMBA I SYNOPSIS PROMOTEUR CHRU de Lille TITRE SAMBA : Sevrage Ambulatoire d’Alcool, évaluation d’un dispositif de pratiques infirmières avancées comparé à une prise en charge de référence en médecine générale COORDONNATEUR Dr Benjamin ROLLAND NOMBRE DE CENTRES 50 TYPE D’ETUDE Etude interventionnelle comparative prospective randomisée Objectif principal : OBJECTIFS Montrer que la délégation protocolisée à un infirmier avancé (IA) de la gestion du sevrage ambulatoire planifié (SAP) non-compliqué entraine un taux d’hospitalisations à 15 jours non-inférieur à la gestion du SAP par un médecin généraliste (MG). Objectifs secondaires : - Comparer les coûts Montrer que la délégation protocolisée du SAP non-compliqué à un IA entraine des coûts de santé significativement inférieurs à ceux résultant de la gestion du SAP par un médecin généraliste. - Comparer la reprise précoce de consommation d’alcool Mesurer et comparer entre les deux bras le taux de patients reprenant au moins une consommation déclarée d’alcool au cours des 15 jours du SAP. - Comparer la reprise précoce de fortes consommations d’alcool Mesurer et comparer entre les deux bras le taux de patients ayant rapporté au moins un épisode de forte consommations d’alcool (au moins 6 verres-standard) au cours des 15 jours du SAP. - Comparer la proportion d’effets indésirables (EIs) Mesurer et comparer entre les deux bras le taux de patients ayant rapporté au moins un EI au cours des 15 jours du SAP. PLAN EXPERIMENTAL - Patients recrutés, inclus, et évalués à V0 dans les centres addictologiques investigateurs, pour une durée maximale de 20j (15 jours de prise en charge + 0 à 5 jours entre V0 et V1). Un lot de vitamines B1-B6 (x6/j) est remis au patient pour la durée du sevrage. - Randomisation en 2 bras au décours de V0: 1) Bras Infirmier Avancé (IA) : le SAP est confié sur une durée de 15 jours à l’IA selon les modalités d’un protocole de gestion autonomisé du sevrage (PIGAS, en annexe). Le PIGAS comprend au moins 3 visites planifiées avec mesures standardisées et conduite-à-tenir selon les 2 Projet SAMBA données recueillies. L’IA adapte la posologie de diazépam à délivrer au patient en fonction de ce qui est prédéfini dans le PIGAS. L’IA a la possibilité de réaliser des visites non-planifiées en cas de problème identifié ou sur décision de l’IA ou demande du patient. La gestion du SAP est ainsi entièrement assurée par l’IA sur la base du PIGAS, tant qu’aucune complication significative n’est identifiée. Un avis médical par l’addictologue est sollicité par l’IA en cas de complication prédéfinie dans le PIGAS. 2) Bras Médecin Généraliste (MG) : la gestion du SAP, pendant les 15 jours de l’étude, est confiée à un médecin généraliste investigateur associé, selon des conditions de prise en charge similaires à celles de soins courants, avec prescriptions de benzodiazépines et délivrance en officine de ville. Le médecin est libre d’organiser la surveillance comme il l’entend. - Visite Finale (VF) à J15 du SAP par le médecin addictologue du centre addictologique investigateur. Vérification sur l’eCRF que les événements indésirables et événements indésirables graves et hospitalisation ont été colligées et renseignés en détails, notamment les éléments relatifs aux hospitalisations (avec dans ce cas nécessité d’indiquer des éléments servant de support au calcul médico-économique : type de service, durée d’hospitalisation, etc…). En cas d’hospitalisation, le médecin investigateur devra ultérieurement indiquer le nombre de jours totaux d’hospitalisation ainsi que le lieu d’hospitalisation et les traitements prodigués pendant l’hospitalisation Critère Principal : Proportion de patients ayant dû être hospitalisés pendant la durée du SAP. CRITERES D’EVALUATION Critères Secondaires : • Coûts totaux par évaluation de type « minimisation de coûts » • Proportion de patients ayant rapporté au moins une reprise de consommation d’alcool durant le SAP. • Proportion de patients ayant rapporté au moins une reprise de forte consommation d’alcool (>5 verres-standard sur une journée) durant le SAP. • Proportion de patients ayant rapporté au moins un EI au cours du SAP CRITERES D’INCLUSION CRITERES DE NON-INCLUSION - sujet de 18 à 64 ans inclus - critères DSM-IV de dépendance à l’alcool - souhait du sujet de réaliser un SAP - absence de contre-indication médicale au SAP - assuré social - antécédent de crise convulsive (vie entière) - antécédent de delirium tremens (vie entière) - insuffisance hépatocellulaire - contre-indication à l’usage du diazépam - consommation quotidienne moyenne d’alcool > 30 vs/j - score de 30 ou plus au SADQ réalisé à V0 - patient recevant un traitement chronique par baclofène ou disulfirame - présence à V0 de critères cliniques d’épisode dépressif majeur actuel, d’un trouble psychotique vie-entière, d’un trouble bipolaire vie-entière, d’un contexte suicidaire actuel, d’une dépendance actuelle à une autre substance que le tabac ou alcool - troubles cognitifs ou tout autre trouble somatique ou psychologique instable et susceptible de compromettre la sécurité du sujet (à l’appréciation de l’investigateur) - sans domicile fixe ou précarité sociale (à l’appréciation de l’investigateur) 3 Projet SAMBA - patient ayant déjà participé à l’étude - patient sous tutelle NOMBRE DE PARTICIPANTS 1262 patients (631 patients par bras) STRATEGIE D’ANALYSE STATISTIQUE Les analyses seront réalisées en intention de traiter et en per protocole. Pour l’objectif principal, la différence entre les deux bras (IA-MG) du taux d’hospitalisations à 15 jours (critère de jugement principale) et son intervalle de confiance unilatéral à 95% seront calculés. La non-infériorité de la prise en charge en SAP par un IA sera déclarée si la borne supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95% de cette différence est inférieure à 5% (limite de non-infériorité). PROCEDURE D’INVESTIGATION SPECIFIQUE A L’ETUDE ET DIFFERENCES PAR RAPPORT A LA PRISE EN CHARGE HABITUELLE - Dans le groupe IA, la prise en charge de surveillance médicale et d’adaptation de la posologie des traitements est confiée à l’IA sur la base du protocole PIGAS. Il s’agit d’une différence majeure par rapport à la prise en charge habituelle au cours de laquelle ces éléments de surveillance et d’adaptation posologique sont habituellement sous la responsabilité d’un médecin. - Dans le groupe MG, il s’agit d’une prise en charge conçue pour se rapprocher au plus près d’une prise en charge de soins courant. EVALUATION DES BENEFICES ET DES RISQUES LIES À LA RECHERCHE Bénéfices : Les patients bénéficieront d’un SAP leur permettant d’arrêter leurs consommations d’alcool selon des conditions de surveillance et de traitements correspondant aux recommandations françaises et internationales de prise en charge du SAP. L’hypothèse de non-infériorité de l’efficacité et de la sécurité du SAP dans le bras IA par rapport au bras MG suppose qu’il n’y aura pas de bénéfice attendu en termes médicaux à être pris en charge dans un bras plutôt qu’un autre. Risques: - Risques inhérents à tout SAP (survenue de symptômes de sevrage d’alcool, survenue de complications de: hypertension artérielle sévère, convulsions, confusion avec delirium). - Risques théoriques qui découleraient d’une prise en charge de moins bonne qualité dans le bras IA. C’est justement ce que l’étude veut infirmer. En cas de différence flagrante de sécurité des patients entre les deux bras, le promoteur ou le Comité de Suivi Indépendant pourront décider l’arrêt prématuré de l’étude. PERIODE D’EXCLUSION OUI DUREE : 15 jours avant inclusion dans l’étude et 15 jours après fin d’étude OUI JUSTIFICATION DE LA CONSTITUTION OU NON D’UN COMITE DE SURVEILLANCE Comité de Surveillance Indépendant requis en raison du risque théorique de moins bonne prise en charge dans le groupe IA (gestion médicale d’une prise en charge par du personnel infirmier). En cas de différence flagrante de sécurité des patients entre les deux bras, le Comité de Suivi Indépendant pourront décider l’arrêt prématuré de l’étude. DUREE DE L’ETUDE 2 ans et 1 mois FINANCEMENT DE L’ETUDE Etude financée au PREPS 2014 à hauteur de 598 000€ http://www.sante.gouv.fr/programme-de-recherche-sur-la-performancedu-systeme-des-soins-preps,12632.html 4 Projet SAMBA ABREVIATIONS : Abréviations concernant l’étude : IA: MG : PIGAS: SAP: Infirmier Avancé Médecin Généraliste Protocole Infirmier de Gestion Autonomisée du Sevrage (cf. Annexe 1 du présent document) Sevrage Ambulatoire Programmé Abréviations d’institutions, textes, ou documents officiels: HAS: NICE: Haute Autorité de Santé National Institute for Clinical Excellence 5 Projet SAMBA II RATIONNEL II.1] Alcoolodépendance : importance d’un arrêt encadré des consommations d’alcool L’alcoolodépendance est définie par l’Organisation Mondiale de la Santé comme le stade le plus avancé du mésusage d’alcool (OMS, 2014). Au stade d’alcoolodépendance, les patients éprouvent de grandes difficultés pour arrêter ou réduire par eux-mêmes leur consommation d’alcool. L’une des raisons à cette difficulté est que l’arrêt de l’alcool chez un sujet alcoolodépendant est susceptible d’entrainer la survenue d’un syndrome de sevrage à l’alcool, qui se manifeste par l’un ou plusieurs des signes suivants : nausées/vomissements, tremblements des doigts et/ou des lèvres, sueurs, anxiété, agitation, céphalées, désorientation (Hall et Zador, 1997). Le syndrome de sevrage à l’alcool peut se compliquer par l’apparition d’un état de confusion délirante (delirium tremens) ou par des convulsions généralisées (Hall et Zador, 1997). L’issue d’un syndrome de sevrage mal pris en charge peut être mortelle (Hall et Zador, 1997). Pour cette raison, tout arrêt encadré de l’alcool chez un sujet alcoolo-dépendant doit nécessiter une surveillance voire un traitement spécifique. Les recommandations anglaises du « National Institute for Health and Clinical Excellence » (NICE), qui sont régulièrement mises à jour et sont généralement considérées comme ayant un très haut niveau de validité scientifique (Rawlins, 2009), proposent que cette prévention encadrée du syndrome de sevrage à l’alcool soit mise en place systématiquement à partir d’une consommation d’alcool quotidienne de 15 verres-standard (vs) ou bien un score à l’outil de l’OMS, l’Alcohol Use Disorders Identification Test ou AUDIT (Saunders et al., 1993) de plus de 20 sur 40 (NICE, 2013). Le sevrage peut toutefois être réalisé en dessous de ces seuils selon l’appréciation du clinicien. En addictologie, le terme de « sevrage » désigne la courte période qui suit l’arrêt d’un produit ayant entrainé une dépendance. Le terme est ambigu car il peut désigner à la fois les symptômes de manque (« syndrome de sevrage ») mais aussi la prise en charge spécifique visant à prévenir l’apparition de ces symptômes (« sevrage médicalisé de l’alcool »). Par ailleurs, le terme de « sevrage » est souvent utilisé à tort pour désigner l’arrêt prolongé des consommations d’alcool (on dit parfois qu’un patient est « sevré » depuis longtemps). Cette utilisation est incorrecte, et l’on doit plutôt utiliser dans ce cas le terme de « maintien d’abstinence » (HAS, 2001). Pour l’aide au maintien d’abstinence, on peut utiliser des traitements validés (acamprosate, naltrexone, disulfiram) ou en cours de validation (baclofène). L’utilisation de ces molécules n’est pas indiquée pendant le sevrage (HAS, 1999), et ne concerne donc pas l’étude SAMBA. Le sevrage médicalisé de l’alcool peut être réalisé en urgence, mais, dans une perspective addictologique, il est le plus souvent planifié (SFA, 2015). Dans ce cas, il peut être programmé à l’hôpital ou en ambulatoire (Hall et Zador, 1997 ; SFA, 2015). On parlera donc pour la suite de sevrage ambulatoire planifié (SAP). 6 Projet SAMBA II.2] La gestion ambulatoire d’un arrêt programmé de l’alcool Chez les patients dont la sévérité de la dépendance est faible à modérée, le SAP a été montré comme ayant des niveaux d’efficacité et de sécurité équivalents à l’hospitalisation (Hayashida et al., 1989). Par contre, les coûts d’un SAP étaient estimés en 1989 entre 175$ et 388$ par patient, contre 3 319$ à 3 665$ pour un arrêt programmé de l’alcool réalisé à l’hôpital (Hayashida et al., 1989). En cas d’arrêt planifié de l’alcool, le SAP doit donc être privilégié à l’hospitalisation, en l’absence de contre-indications spécifiques qui sont: antécédent de delirium tremens, de convulsions, patient isolé ou sans domicile fixe, comorbidité psychiatrique sévère (SFA, 2015). Les recommandations anglaises excluent également du SAP les patients consommant plus de 30 vs/j, ceux ayant un score supérieur à 30 à l’échelle SADQ (Severity of Alcohol-dependence Questionnaire ; Stockwell et al., 1994), et ceux ayant des troubles cognitifs (NICE, 2013). On estime qu’en France, plus de 70% des arrêts planifiés de l’alcool relèveraient d’une prise en charge seulement ambulatoire (HAS, 1999). Tout médecin devrait être en mesure de savoir gérer un SAP (Hall et Zador, 1997 ; SFA, 2015). Le SAP est donc une pratique médicale courante en médecine générale, après l’étape de repérage précoce d’un mésusage d’alcool puis d’une dépendance (Anderson et al., 2005 ; Rueff et Huas, 2011). Dans les recommandations françaises, l’utilisation de benzodiazépines et de vitamine B1 est recommandée systématiquement pour prévenir ou traiter les symptômes liés au sevrage (SFA, 2015). De la même façon, selon le NICE, l’utilisation préventive des benzodiazépines est systématiquement recommandée (NICE, 2013). Bien que la gestion de la décroissance des benzodiazépines puisse se fonder sur un calendrier prédéfini, il est généralement considéré comme optimal que l’adaptation de la posologie se fasse à partir de l’évaluation répétée des symptômes de sevrage (SFA, 2015; Maldonado et al., 2012). En tous les cas, Le SAP nécessite de toute façon une « surveillance clinique rapprochée » (SFA, 2015). Le NICE estime que le patient doit être vu entre 2 et 4 fois au cours de la première semaine (NICE, 2013). Au cours des consultations de surveillance, l’évaluation des signes de sevrage peut être nonstandardisée, ou bien peut être réalisée avec l’aide d’une échelle spécifique de mesure (SFA, 2015). En pratique clinique quotidienne, l’échelle de Cushman est la plus utilisée (Cushman et al., 1985 ; voir Annexe 2). En recherche, l’échelle ayant le meilleur niveau de validation métrologique est la Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol scale ou CIWA-Ar (Sullivan et al., 1989). La CIWA-Ar présente toutefois des limites dans la surveillance clinique systématisée, car elle n’intègre pas les constantes cliniques du patient (cf. Annexe 3, p. 46). II.3] La possibilité de diminuer les coûts de santé du SAP par un système infirmier avancé Malgré un impact financier nettement plus faible qu’à l’hôpital, la gestion exclusivement médicale du SAP reste coûteuse car elle implique, pour des raisons de sûreté préalablement détaillées, qu’une série de consultations rapprochées soit organisée. Pourtant, lorsque les patients sont correctement surveillés et traités, ils évoluent rarement vers des complications graves. Une étude américaine de 1989 retrouvait un taux d’hospitalisations de 15% chez des patients initialement pris en charge en SAP (Wiseman et al., 7 Projet SAMBA 1989). Il n’existe malheureusement pas de données plus récentes sur ce paramètre. Un tel taux pourrait toutefois être plus faible aujourd’hui car la gestion du SAP est désormais assez bien codifiée et les facteurs de risques bien connus. Le SAP pourrait ainsi, dans les formes non-compliquées, relever d’une prise en charge exclusivement paramédicale, ce qui permettrait ainsi de limiter l’intervention du personnel médical à des situations compliquées ou mal contrôlées. Cela nécessiterait toutefois que le personnel paramédical soit formé et habilité à gérer la surveillance et le traitement du SAP, et en particulier à savoir adapter les posologies de benzodiazépines en fonction de l’état clinique du patient. Les infirmiers dits « avancés » sont des infirmiers bénéficiant d’un transfert ciblé de compétences médicales. Ils peuvent ainsi réaliser de manière parfaitement réglementaire des actes normalement dévolus aux seuls médecins (Duffield et al., 2009). Parmi ces actes, la prescription encadrée ou la gestion médicamenteuse de spécialités utilisées dans un cadre parfaitement défini peut leur être confiée de manière anticipée et protocolisée (Duffield et al., 2009). En cas de survenue de complications médicales, et selon un algorithme décisionnel également défini à l’avance, les médecins reprennent en main la gestion de la situation. Ce modèle de coopération est conceptuellement similaire à ce qui existe déjà en France dans les interactions entre sages-femmes et obstétriciens lors des accouchements (David et al., 2014). Mais, à la différence du statut de sage-femme, et contrairement à ce qui existe dans d’autres pays, le statut d’infirmier avancé (IA) n’existe pas en France en tant que profession reconnue (David et al., 2014). Des infirmiers peuvent néanmoins bénéficier nominativement d’un transfert de compétences pour des tâches ciblées, après validation renouvelable chaque année du protocole par une Agence Régionale de Santé puis par la Haute Autorité de Santé (HAS, 2009). En 2013, on recensait ainsi 46 protocoles de coopération officiellement validés par la HAS (David et al., 2014). Le développement des protocoles de coopération au sein du système de santé est prévu pour être l’une des priorités inscrites dans la future « Loi de Santé », annoncée pour cette année par le Ministère de la Santé (Gouvernement Français, 2014). En 2003, à l’initiative du Dr Thierry DANEL, du service d’addictologie du CHRU de Lille, un dispositif de coopération permettant la gestion du SAP non-compliqué par des IA s’est mis en place au CHRU de Lille, puis dans 4 autres centres addictologiques de la région Nord – Pas-deCalais (Tisserand et al., 2013). Au cours des dernières années, ce dispositif de soins appelé « Protocole Ambulatoire de Sevrage en Boissons Alcoolisées » (PASBA) a permis de proposer un SAP à 250 patients par an (Tisserand, 2014). La surveillance et la gestion du traitement sont protocolisées, et se basent sur l’utilisation répétée de l’échelle de Cushman (Tisserand et al., 2013). En fonction du score de Cushman mesuré par l’IA, la posologie de benzodiazépines est baissée, laissée à l’identique ou augmentée, le patient peut être revu plus précocement que prévu par l’IA et, en cas de complication grave ou de signes de sevrage majeurs ou persistants, il est réévalué par un médecin addictologue qui peut éventuellement décider d’une hospitalisation en urgence (Tisserand et al., 2013). Environ 9% des prises en charge au sein du PASBA entre 2003 et 2012 ont abouti à une hospitalisation (données non publiées), pour un taux déjà mentionné en médecine générale de 15% (Wiseman et al., 1998). Ces deux chiffres doivent toutefois être comparés avec prudence, ne serait-ce que parce qu’ils reflètent des évaluations réalisées à 15 ans d’intervalle dans deux pays différents. 8 Projet SAMBA Sur la base de l’expérience du PASBA en région Nord – Pas-de-Calais, l’étude SAMBA propose de comparer les aspects à la fois médicaux et économiques du SAP, selon que celui-ci est réalisé par un IA en addictologie encadré par un addictologue (Bras IA) ou bien fait l’objet d’une prise en charge de soins courants en médecine générale (Bras MG). Même si l’objectif addictologique du SAP est l’arrêt de l’alcool, l’objectif principal du SAP est avant tout un objectif préventif consistant à éviter la survenue de complications de sevrage, en particulier de complications suffisamment importantes pour qu’une hospitalisation en addictologie ou aux urgences soit nécessaire (SFA, 2015). Le taux d’hospitalisations en cours de SAP sera donc le critère principal comparé dans l’étude SAMBA. Parmi les critères secondaires, nous souhaitons également comparer le taux de reprise d’alcool en cours de SAP (critère d’efficacité), ainsi que les coûts totaux des deux procédures. Notre hypothèse est que, pour des taux statistiquement équivalents d’hospitalisations et de reprises précoces d’alcool, le SAP est significativement moins coûteux lorsqu’il est géré par un IA en l’absence de complication, que lorsqu’il est confié dès le départ à un médecin. L’étude SAMBA vise à comparer sur un plan médical et médico-économique deux procédures de soins : l’une reposant sur la gestion du SAP par un médecin généraliste (gestion du SAP en soins primaires comme recommandé dans les bonnes pratiques françaises (SFA, 2015), l’autre ayant été autorisé et financé pendant 10 ans par l’ARS Nord – Pas-de-Calais L’ensemble des investigateurs de l’étude sera formé (ou reformé) aux recommandations françaises et anglaises de la prise en charge du SAP. Mais, dans une perspective de recherche adaptée aux attentes du PREPS, la prise en charge des deux groupes ne sera pas homogène. Alors que le bras IA sera extrêmement encadré afin que l’infirmier applique un protocole issu des consensus médicaux, le bras contrôle MG ne sera pas encadré dans les pratiques afin de correspondre le plus possible à une prise en charge de soins courants. 9 Projet SAMBA III OBJECTIF DE LA RECHERCHE 3.1. Objectif principal Montrer que la délégation protocolisée à un IA de la gestion du SAP non-compliqué entraine, à 15 jours du début de la prise en charge, un taux d’hospitalisations non-inférieur à la gestion du SAP par un médecin généraliste. 3.2. Objectifs secondaires et les hypothèses générées - Comparaison médico-économique Montrer que la délégation protocolisée du SAP non-compliqué à un IA entraine des coûts de santé significativement inférieurs à ceux résultant de la gestion du SAP par un médecin généraliste. - Comparaison de la reprise précoce de consommation d’alcool Mesurer et comparer entre les deux bras le taux de patients reprenant au moins une consommation déclarée d’alcool au cours des 15 jours du SAP. - Comparaison de la reprise précoce de fortes consommations d’alcool Mesurer et comparer entre les deux bras le taux de patients ayant rapporté au moins un épisode de forte consommation au cours des 15 jours du SAP. - Comparaison de la proportion d’effets indésirables Mesurer et comparer entre les deux bras le taux de patients ayant rapporté au moins un EI au cours de la durée du SAP. 10 Projet SAMBA IV CONCEPTION DE LA RECHERCHE 4.1. Plan Expérimental Type d’étude SAMBA est une étude prospective contrôlée et randomisée comparant deux procédures de prise en charge du SAP : 1) une prise en charge expérimentale réalisée par un IA en l’absence de complications, avec intervention éventuelle d’un addictologue selon un algorithme décisionnel prédéfini (Bras IA), et 2) une prise en charge de référence entièrement gérée par un médecin généraliste, dans des conditions proches de celles des soins courants (Bras MG). Pour des raisons techniques et éthiques évidentes, l’insu des patients et des thérapeutes n’est pas possible dans cette étude. Cf. diagramme de flux en 5.3. 4.2. Définition de la population étudiée 4.2.1. Critères d’inclusion - sujet de 18 à 64 ans inclus - critères DSM-IV de dépendance à l’alcool - souhait du sujet de réaliser un SAP - absence de contre-indication au SAP (cf. 4.2.2) - assuré social 4.2.2. Critères de non-inclusion Les critères de non-inclusion ont été sélectionnés à partir des contreindications au SAP des recommandations françaises (HAS, 1999) et anglaises (NICE, 2014), avec ajout des critères de non-inclusion classiques pour des études biomédicales, et non-inclusion des sujets ayant déjà préalablement participé à l’étude SAMBA. - antécédent de crise convulsive (vie entière) - antécédent de delirium tremens (vie entière) - insuffisance hépatocellulaire - contre-indication à l’usage du diazépam - consommation quotidienne moyenne d’alcool > 30 vs/j - score de 30 ou plus au SADQ réalisé à V0 - patient recevant un traitement chronique par baclofène ou disulfirame - présence de critères cliniques d’épisode dépressif majeur actuel, d’un trouble psychotique vie-entière, d’un trouble bipolaire vie-entière, d’un contexte suicidaire actuel, d’une dépendance à une autre substance que le tabac ou l’alcool. 11 Projet SAMBA - troubles cognitifs ou tout autre trouble somatique ou psychologique instable et susceptible de compromettre la sécurité du sujet (à l’appréciation de l’investigateur). - patient ayant déjà participé à l’étude - sans domicile fixe ou précarité sociale (à l’appréciation de l’investigateur) - grossesse ou allaitement - patient sous tutelle - patient ayant participé à une autre étude biomédicale au cours du mois précédent 4.3. Critères d’évaluation 4.3.1. critère principal, permettant de répondre à l’objectif principal : A compléter Proportion de patients considérés en échec du SAP, c’est-à-dire: - ayant dû être hospitalisés pendant la durée du SAP, quelle qu’en soit la cause. - perdus de vue - et ayant voulu ou dû arrêter le SAP pendant l’étude (par exemple reprise d’abus importants d’alcool). 4.3.2. critère(s) secondaire(s) permettant de répondre à (aux) objectif(s) secondaire(s): A compléter Comparaison des coûts totaux spécifiques à chaque bras par évaluation de type « minimisation de coûts » (cf. Analyse Médico-économique, ch. 5.4). Proportion de patients ayant rapporté au moins une reprise de consommation d’alcool durant le SAP (obtenue grâce aux données de l’ATLFB entre V1 et VF) Proportion de patients ayant rapporté au moins une reprise de forte consommation d’alcool durant le SAP (définie par la consommation de plus de 5 verres-standard sur une journée). Proportion de patients ayant rapporté au moins un EI au cours du SAP (obtenu grâce aux données systématiquement enregistrées entre V1 et VF dans les consultations planifiées ou non-planifiées). 12 Projet SAMBA 4.4. Calcul du nombre de sujets D’après une étude américaine menée chez 108 patients ayant bénéficié d’un SAP par un MG, le taux d’hospitalisations pour complications à 15 jours de la prise en charge était de 15% (IC à 95%, 8-22%) (Wiseman et al., 1989). On souhaite montrer que la prise en charge en SAP par un IA est non-inférieure en termes d’hospitalisations par rapport à la prise en charge en SAP par un MG (prise en charge standard) avec une limite de non-infériorité fixée à 5% en terme de différence absolue ; c’est-à-dire une fréquence maximale d’hospitalisations dans le bras IA de 20% (soit un risque relatif de 1.3 en terme de taille d’effet). Sous cette hypothèse, 631 patients par bras seront nécessaires pour démontrer cette non-infériorité, avec un test unilatéral à 0.05 et une puissance de 80%. 4.5. Méthode et stratégie d’analyse Toutes les analyses statistiques seront effectuées de manière indépendante au sein de la plateforme d’aide méthodologique du CHRU de Lille sous la responsabilité du Pr A. Duhamel. Le logiciel utilisé sera SAS version 9.3 ou supérieure. Un plan d’analyse statistique détaillé sera rédigé et validé avant le gel de la base de données et la levée de l’aveugle. Les caractéristiques des patients à l’inclusion seront décrites pour chacun des bras ; les variables qualitatives seront décrites par leur effectif, pourcentage et données manquantes par modalité de réponse et les variables quantitatives par leur effectif, moyenne, écart-type. En cas de variables à comportement asymétrique, les variables quantitatives seront présentées avec leur médiane et l'intervalle interquartile (25ème percentile- 75ème percentile). Les analyses seront réalisées en intention de traiter et en per protocole. Objectif Principal : L’objectif principal est de démontrer la non-infériorité de la prise en charge en SAP par un IA par rapport à la prise en charge en SAP par un MG. Le critère de jugement principal sur lequel repose le calcul du nombre de sujets nécessaire est le taux d’hospitalisations à 15 jours. La différence entre les deux bras (IA-MG) sur ce critère et son intervalle de confiance unilatéral à 95% seront calculés. La non-infériorité sera déclarée si la borne supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95% de cette différence est inférieure à 5% (limite de non-infériorité). La taille de l’effet mesurée par le risque relatif sera également calculée. Objectif Secondaires : Tous les critères de jugement secondaires (coûts, taux de reprise de consommations d’alcool, taux de reprise de forte consommations d’alcool et le taux de survenue des effets indésirables) seront comparés entre les deux bras par des tests bilatéraux avec un risque de première espèce de 5%. - Objectif secondaire médico-économique : Au regard de l'objectif principal de l'étude (étude de non infériorité sur la fréquence des hospitalisations), l'évaluation économique est de type minimisation de coût. Le choix de ce design repose sur deux hypothèses importantes : • l'étude ne démontre pas de différence d'efficacité entre le dispositif d'infirmier avancé (IA) et le sevrage par le médecin généraliste (MG). Si une différence significative devait être 13 Projet SAMBA mise en évidence, l'évaluation économique devrait alors tenir compte de l'ensemble des coûts et des bénéfices individuels et collectifs associés au succès du sevrage et à la diminution de consommation d'alcool à terme dans la population-cible (coûts des soins, des accidents de la route, des violences associés à la consommation excessive d'alcool...). • la mise en place du dispositif d'infirmier avancé ne permet pas d'accroître la file active de patients susceptibles de bénéficier du sevrage (dès lors que des contraintes d'accès aux soins existeraient). Dans ce cas, comme dans le précédent, l'évaluation économique devrait alors tenir compte de l'ensemble des coûts et des bénéfices associés à la diminution de la consommation d'alcool dans la population-cible. La valorisation des bénéfices associés à la réduction de la consommation d’alcool pour la collectivité est au-delà des objectifs de cette évaluation. Sous ces hypothèses, l'évaluation économique se ramène à une étude de minimisation de coût. Dans une perspective collective, les éléments de coût suivants doivent être intégrés dans l'analyse : • pour le bras IA, le temps infirmier, le temps de médecin addictologue ; • pour le bras MG, le temps de médecin généraliste ; • pour les deux bras, la formation (des infirmiers et des médecins généralistes), les hospitalisations pour événements indésirables au cours du sevrage, les médicaments prescrits, le temps des patients et les coûts de transport. Les pertes de production liées aux arrêts de travail seront prises en compte dans une analyse complémentaire conformément aux recommandations de la HAS (guide méthodologique, octobre 2011). Les éléments de coût ci-dessus n'intègrent pas les coûts de structure qui sont supposés ne pas être modifiés par l'intervention tant pour les centres d'addictologie que pour les cabinets libéraux. La valorisation des éléments de coûts identifiés ci-dessus sera effectuée comme suit : • pour les coûts de formation (supports pédagogiques, prestations extérieures éventuelles), un recueil de données spécifique sera réalisé; • pour le temps infirmier et le temps de médecin addictologue en structures de soin, le calcul se fera par référence au coût salarial dans les établissements participants à l’étude (par niveau de qualification). Le coût salarial intègre le salaire net et l’ensemble des charges sociales salariales et patronales; • pour le temps des généralistes et autres professionnels de santé libéraux, deux modes de calcul pourront être proposés : 1) La première manière d’estimer la valeur du temps pour les professionnels de santé consiste à rapporter le tarif des actes à leur durée. A titre d’exemple, dans l’étude de L’Haridon et al., 2012, la durée moyenne de la consultation des médecins généralistes est estimée à 24,9 minutes (± 10,7) pour un tarif de 21€ en secteur 1 et à 34,8 minutes (± 18,2) pour un prix moyen de 30,2€ (± 9,2) en secteur 2. Ce qui permet d’estimer à 50,60€ (secteur 1) et 52,1€ (secteur 2) le coût de l’heure de travail du médecin généraliste. Dans le secteur 1, la durée de la consultation est la seule variable d’ajustement des médecins, alors que le secteur 2 ils peuvent aussi jouer sur le prix. Ces valeurs sont très proches de celles estimées par Chanel et al.,2010, à partir d’une analyse conjointe visant à faire révéler aux médecins le montant d’argent qu’ils exigeraient pour accroître d’une heure leur temps de travail (ou le montant d’argent qu’ils accepteraient de perdre pour diminuer d’une heure leur temps de travail), soit 51,02€ pour les omnipraticiens du secteur 1. 14 Projet SAMBA 2) La seconde manière consiste à rapporter le total des honoraires au temps de travail annuel des professionnels. Cette seconde méthode, plus globale, permet de prendre en compte l’ensemble des actes réalisés et le temps consacré aux tâches non rémunérées par le paiement à l’acte. A titre d’exemple, un omnipraticien a perçu 132000€ d’honoraires en moyenne au cours de l’année 2008 (source : DREES) pour un temps de travail annuel de 2500 heures (sources : Enquête Emploi INSEE 2007), soit un montant moyen d’honoraires par heure travaillé de 52,5€, très proche des précédentes estimations. Ces valeurs doivent cependant être ajustées pour pouvoir être comparées au coût des professionnels salariés. En effet, il faut tenir compte des charges professionnelles (à déduire) et des cotisations prises en charge par la Sécurité Sociale (à ajouter). Les taux de charges sont calculées par la DREES à partir des déclarations de revenu (source : Bellamy et Frechou., 2010 ; BNC 2035, DGFiP/DREES). Les taux de charge doivent être recalculés pour réintégrer dans le calcul les cotisations sociales personnelles du professionnel. En 2007, le taux de charge ajusté s’établissait à 30,4% pour les omnipraticiens libéraux. En 2008, les cotisations sociales prises en charge par l’Assurance Maladie représentent environ 17,2% des honoraires des généralistes du secteur 1 (hors dépassements) (Cour des Comptes, 2012). Ce qui donne une valeur horaire de référence d’environ 42,8€/h pour les médecins généralistes. Les données sur les honoraires perçus, sur la durée annuelle de travail, sur les charges professionnelles et sur le montant des cotisations sociales prises en charge par l’assurance maladie sont disponibles pour l’ensemble des professionnels libéraux médicaux et paramédicaux. Les calculs pourront donc être répliqués (précisés et actualisés) pour tous les intervenants de la prise en charge du patient. • pour les hospitalisations, les séjours seront valorisés par références à l'ENCC en fonction du GHS et du statut de l'établissement d'hospitalisation (ex-DGF ou ex-OQN) ; • pour les spécialités pharmaceutiques remboursables, les tarifs seront utilisés (http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/index.php ; http://medicprix.sante.gouv.fr/medicprix/). Pour les spécialités pharmaceutique non remboursables –la vitamine B1 notamment, les consommations seront valorisées par référence aux prix de vente moyens ; les consommations seront valorisées par référence aux prix de vente moyens. L’information sur les OTC sera recueillie dans l’eCRF. • pour le temps du patient (transport), les valeurs tutélaires du temps proposées pour les déplacements urbains et interurbains pour motifs personnels par la Commission Quinet (2013) seront retenues (6,8€/h pour les transports urbains et pour les transports interurbains de moins de 20 Kms) (Commission Quinet, 2013). Cette valorisation est très proche de celle proposée par l’INSEE pour les activités domestiques (SMIC horaire net, environ, soit environ 8€/h); • Les coûts de transport seront calculés en fonction du mode de transport choisi par le patient (transports en commun, véhicule personnel) et de la distance entre le domicile de ce dernier et la structure de prise en charge (principalement le centre d'addictologie pour le bras IA, le cabinet du médecin pour le bras MG) • les pertes de production seront intégrées au calcul en analyse complémentaire. La durée d’absence du travail sera valorisée par référence au PIB par tête (32180€ en 2013, source : INSEE) ramené à l’heure de travail (durée annuelle de travail de 1400,8 heures en 2013, source : INSEE), ajusté du taux d’activité (selon l’âge et le sexe). Les coûts moyens entre les bras (IA versus MG) seront comparés en utilisant des tests appropriés (au regard de la distribution constatée) : t-test en cas de distribution normale, tests non paramétriques et bootstrap non paramétrique en cas de rejet de l’hypothèse de normalité de la distribution. L’analyse des drivers de coûts sera réalisée en recourant à un modèle linéaire généralisé. - Objectifs secondaires cliniques : 15 Projet SAMBA Les critères de jugement cliniques (taux de reprise de consommations d’alcool, taux de reprise de fortes consommations d’alcool et taux d’effets indésirables) seront calculés pour chacun des bras, avec leurs intervalles de confiance à 95%. La comparaison des critères de jugements entre les bras sera réalisée par le test du Chi-deux ou le test exact de Fisher si nécessaire. Les différences absolue et relative de ces critères entre les deux bras (IA-MG) et leurs intervalles de confiance à 95% seront calculées. LOGISTIQUE DE L’ETUDE V 5.1. Equipes participantes et expérience de l’équipe dans le domaine 15 centres addictologiques ont accepté de participer à SAMBA comme centres investigateurs. Chaque centre aura son propre bras IA et son propre bras MG. Le bras MG de chaque centre sera constitué de 2-4 généralistes exerçant dans un cabinet géographiquement proche du centre d’addictologie. Ces médecins seront considérés comme des investigateurs associés de l’étude, rattachés au centre investigateur de référence. Ils seront choisis centre par centre en cas de financement de l’étude. Les différents centres investigateurs sont listés ci-dessous: Nord – Pas-de-Calais – Picardie 1) CHRU de Lille 2) CH Roubaix 3) CSAPA La Trame ANPAA 59 (Roubaix) 4) CH de Tourcoing 5) EPSM Agglomération Lilloise (Saint André) 6) CSAPA Le Cèdre Bleu (Armentières) 7) CH Avesnes-sur-Helpe 8) CH Maubeuge 9) CH Somain 10) CH Hazebrouck 11) CH Dunkerque 12) CH Cambrai 13) ABEJ Lille 14) CH Boulogne 15) CH Saint Omer 16) CH Lens 17) CH Carvin 18) CH Arras 19) CH Saint-Pol-sur-Ternoise 20) CH de l’Agglomération de Montreuil 21) CHU d’Amiens 22) CH Abbeville 23) CH Ham Dr Benjamin ROLLAND Dr Laurent URSO Dr Anne-Françoise HIRSCH Dr Anne-Laure SPINOSI Dr Véronique VOSGIEN Dr Marie-Christine BLANQUART Dr Jacques YGUEL Dr Alain BARDOUX Dr François FOURNY Dr Lucie MOLMY Dr Cécile RICHEZ Dr Sébastien MOUVEAUX Dr Christian MATTON Dr François LEFEBVRE Dr François SARASY Dr Christelle DUBOCAGE Dr Thierry LEDENT Dr Dominique LEJEUNE Dr Dominique LEJEUNE Dr François DUPRIEZ Dr Wolfgang PERSYN Dr Maroussia WILQUIN Dr Michel SOCHALA [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] Aquitaine-Limousin-Poitou-Charentes 24) CSAPA La Rochelle 25) CSAPA Niort 26) CSAPA Rochefort 27) CH La Roche-sur-Yon 28) CHU de Limoges 29) CHU de Bordeaux Dr Patrick BENDIMERAD Dr XXX Dr XXX Dr XXX Dr Philippe NUBUKPO Dr Mélina FATSEAS [email protected] [email protected] 16 Projet SAMBA Alsace-Champagne-Ardenne-Lorraine 30) CHU de Strasbourg 31) CSAPA de Strasbourg 32) CSAPA de Haguenau 33) CHU Nancy 34) CH Verdun 35] CHU de Dijon [email protected] Dr Bénédicte DELMAS Dr Sylvain GUICHARD Pr Nicolas FRANCHITTO [email protected] Dr Marie GRALL-BRONNEC Dr Corine DANO Dr Florence MARTINEZ [email protected] [email protected] [email protected] Pr Romain MOIRAND Dr Marie GRALL-BRONNEC Dr Morgane GUILLOU [email protected] [email protected] [email protected] Pr Maurice DEMATTEIS [email protected] Pr Georges BROUSSE [email protected] [email protected] Bretagne 41) CHU de Rennes 42) CHU de Nantes 43) CHU de Brest [email protected] Pays de Loire 38) CHU de Nantes 39) CHU d’Angers 40) CH de Saint-Nazaire [email protected] Languedoc-Roussillon – Midi-Pyrénées 35) CH de Perpignan 36) CSAPA Montpellier ANPAA 37] CHU de Toulouse Dr Laurence LALANNE Dr Dr Dr Michael BISCH Dr Gérald VALLET Dr Benoit TROJAK Auvergne – Rhône-Alpes 43) CHU de Grenoble 44) CH de Chambéry 45) CH de Voiron 46) CHU de Clermont-Ferrand 17 Projet SAMBA 5.2. lieux de réalisation de la recherche L’inclusion (V0) aura lieu dans l’un des centres addictologiques investigateurs. Après randomisation (cf. pages suivantes), le patient sera orienté soit vers le bras IA, soit vers le bras MG (cf. partie 5.3 ; Fig.1, p.19). Les patients orientés vers le bras IA seront pris en charge par l’IA depuis V1, et, si nécessaire uniquement, par l’addictologue investigateur du centre (cf. partie 5.3 ; Fig.1, p.19). L’ensemble des consultations du bras IA auront lieu dans le centre investigateur d’addictologie. Les patients orientés vers le bras MG seront pris en charge un des MG investigateurs associés de l’étude. L’ensemble des consultations du bras MG auront lieu au niveau du cabinet médical du MG désigné comme investigateur délégué du patient pour la durée de l’étude (VF non incluse). 18 Projet SAMBA 5.3. Déroulement pratique de la recherche Diagramme de flux de l’étude SAMBA Figure 1. inclusion V0 Add randomisation 0-5j MG Bras MG V1 V1 J0 J0 IA Bras IA SAP V2 J1 MG VS V3 J3 MG VS VS IA V5 IA J10 VF J15 VS IA VS IA IA V4 J7 MG IA 15j Add Add LEGENDE Add Consultation effectuée par un investigateur addictologue MG Consultation effectuée un investigateur Médecin Généraliste délégué du centre IA SAP Consultation effectuée par l’Infirmier Avancé du centre VS Visite supplémentaire VF Visite planifiéee (Ici Visite Finale) Sevrage Ambulatoire Planifié 19 Projet SAMBA Dans les 2 groupes, l’étude aura une durée maximale de 20 jours (cf. diagramme de flux): 15 jours de prise en charge pour le SAP (entre V1 et V6) ± 0 à 5 jours de délai entre V0 (inclusion et évaluation initiale) et V1 (démarrage effectif du SAP) 5.3.1. Recrutement Les patients seront recrutés dans les centres investigateurs en addictologie. Il s’agira de patients déjà connus du centre, ou se présentant spontanément, ou encore adressés par leur médecin traitant pour prise en charge addictologique d’une alcoolodépendance. Il leur sera proposé de participer à l’étude en cas de projet de SAP, et s’ils remplissent les critères d’inclusion de l’étude. Les médecins généralistes participant à l’étude comme investigateurs attachés ne pourront réaliser eux-mêmes d’inclusions. Ils interviendront uniquement après la randomisation. Les critères d’inclusion et de non-inclusion sont détaillés en 4.2.1 et 4.2.2. Ils pourront adresser leurs patients au centre d’addictologie pour éventuelle inclusion, mais ils ne pourront assurer alors le SAP dans le cadre de l’étude que si la randomisation désigne le patient vers le bras MG. 20 Projet SAMBA 5.3.2. Inclusion, évaluation initiale, et randomisation (V0) Le recueil du consentement et l’évaluation initiale se feront à V0. Cette visite aura lieu avant randomisation, et sera systématiquement réalisée par les investigateurs addictologues de l’étude. Après recueil du consentement, les investigateurs procéderont à l’évaluation initiale qui consistera au recueil des éléments suivants : n° 1 2 3 TYPE DE DONNEES Données sociodémographiques Critères DSM-5 de trouble d’usage d’alcool Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT; Saunders et al., 1993) 4 Consommation d’alcool au cours des 30 derniers jours mesurée avec l’Alcohol-TimeLine Follow-Back (A-TLFB) de Sobell et al.1988 5 Severity Alcohol Dependence Questionnaire community (SADQ-c) Stockwell et al., 1994 6 7 Données relevées à V0 JUSTIFICATION Absence d’antécédents de : - épisode dépressif caractérisé (actuel) - trouble psychotique (vie entière) - trouble bipolaire de l’humeur (vie entière) - idées suicidaires (actuel) Absence d’antécédents de : - crises convulsives - delirium tremens - troubles cognitifs (selon investigateur) - autre pathologie compromettant le SAP Critères d’inclusion ou non-inclusion pour certaines données (âge, domicile) Variables explicatives permettant l’ajustement de l’analyse principale et secondaires Critères permettant le diagnostic DSM-IV d’alcoolodépendance (critère d’inclusion, cf. 4.2.1) et l’évaluation de la sévérité de la dépendance. Instrument international de l’OMS permettant la quantification de la sévérité du mésusage d’alcool Score à prendre en compte comme covariable à contrôler dans les comparaisons entre les deux groupes Méthode standardisée et validée de recueil des consommations d’alcool journalières Permet de calculer la moyenne journalière de consommation d’alcool (critère de non-inclusion potentielle, cf. 4.2.2) Auto-questionnaire validé évaluant la sévérité de la dépendance à l’alcool en population extrahospitalière Permet de calculer un score de sévérité (critère de non-inclusion potentielle, cf. 4.2.2) Critères de non inclusion (cf. 4.2.2) Critères de non inclusion (cf. 4.2.2) 8 Absence de dépendance à une substance autre que l’alcool et le tabac (y compris benzodiazépines) Critères de non inclusion (cf. 4.2.2) 9 Traitements concomitants Paramètres de pharmacovigilance 21 Projet SAMBA Au décours de V0, l’investigateur et le sujet inclus détermineront la date de l’arrêt de l’alcool et la visite de démarrage du SAP (V1), qui devra être fixée dans les 5 jours suivant V0. V1 pourra donc être réalisée le même jour que V0, à condition que la randomisation ait pu être correctement effectuée. Le processus de randomisation sera centralisé et stratifié par centre. Une liste de randomisation générée par ordinateur sera fournie par le promoteur de l’étude, sur la base de blocs de taille 4 patients, équilibrés (1 :1) entre les deux bras. La liste de randomisation ne sera pas communiquée aux centres, investigateurs, statisticiens et économistes. Dans le bras MG, le médecin généraliste désigné pour rencontrer le patient à V1 sera l’investigateur chargé de la prise en charge pendant toute la durée de l’étude. Si plusieurs MG sont investigateurs attachés pour un centre donné, les visites planifiées et non planifiées ne pourront être réalisées par 2 MG différents pour des raisons de sécurité du patient et de cohérence de la prise en charge. Dans une logique de transfert de compétences, le groupe IA est en réalité constitué d’un binôme IA / médecin addictologue. En prise en charge classique, le médecin addictologue se chargerait des aspects médicaux du SAP. Ici, l’IA est « délégué(e) » pour gérer les aspects médicaux du SAP non-compliqué. Le médecin addictologue toutefois reste responsable de la prise en charge globale, et doit pouvoir intervenir selon les événements (cf. protocole de gestion du SAP par l’IA) 5.3.2. Visites de suivi (visites planifiées et non planifiées) C’est au cours de ces visites que la plupart des paramètres cliniques relatifs à la prise en charge du SAP seront notifiés. Dans le bras IA, toutes les actions prises par l’IA seront basées sur le Protocole Infirmier de Gestion Autonomisé du Sevrage (PIGAS, Annexe 1). Dans le bras MG, bras contrôle de soins courants, le MG sera laissé libre de ses prescriptions et de son suivi comme il le serait en pratique clinique habituelle. - Visites planifiées Ces visites correspondent à des visites devant forcément se dérouler à un jour précis du SAP. Le premier jour du SAP (J0) correspond à V1. V1 a lieu au maximum 5 jours après V0. - Dans le bras MG, la seule visite planifiée sera V1 à J0. Les dates fixées pour les autres visites sont laissées au libre choix du MG, comme c’est le cas en soins courants. - Dans le bras IA y aura 3 visites planifiées à J0(V1), J1-2(V2), et J5-7(V3), comme prédéfinie dans le PIGAS (cf. Annexe 1). Ce nombre minimal de visites est conforme aux recommandations françaises et anglaise (SFA, 2015 ; NICE, 2013). En fonction de l’état clinique observé, le PIGAS définira si une consultation non-prédéfinie supplémentaire est nécessaire à 24h, ou bien si l’addictologue doit revoir le patient. Le PIGAS définira également systématiquement l’adaptation posologique de benzodiazépines à réaliser selon les symptômes de sevrage observés. 22 Projet SAMBA - Visites non-planifiées Ces visites correspondent à des visites pouvant se dérouler n’importe quel jour du SAP. - Dans le bras MG, qui est basé sur une gestion du SAP de soins courants, le MG fixe les rendez-vous de surveillance comme il l’entend avec le patient. Le médecin aura été préalablement formé aux recommandations françaises (SFA, 2015) et anglaises (NICE, 2014) sur la gestion du SAP. A chaque entretien, il entrera les éléments demandés dans l’étude au niveau de l’eCRF (cf. tableau ci-dessous). - Dans le bras IA, les visites non-prédéfinies seront uniquement réalisées si le PIGAS a indiqué à une visite de la veille que le patient devait être revu à 24h (cf. PIGAS, Annexe 1). 23 Projet SAMBA Lors des visites de suivi, l’IA ou le MG noteront des éléments différents : n° Données relevées lors des visites de suivi (bras IA) TYPE DE DONNEES JUSTIFICATION Identification des problèmes de sécurité 1 Notification de présence du patient à la consultation Identification des perdus de vue. 2 Heure de visite et de fin de la consultation Paramètre intégré pour l’évaluation médico-économique (objectifs secondaires) 3 Intensité des signes de sevrage à l’alcool mesurée par le score de la CIWA-Ar (Sullivan et al., 1989) Voir Annexe 3, p.46 Score intégré à l’algorithme décisionnel obligatoire de l’IA dans le bras IA. Score indicatif pour le MG (bras MG). 4 5 6 7 8 Intensité des signes de sevrage à l’alcool mesurée par le score de Cushman (Cushman et al.,1984); Voir Annexe 2 p. 45 Consommations d’alcool ayant eu lieu entre la visite précédente et la visite actuelle mesurées en verre-standard avec l’Alcohol-TimeLine Follow-Back (ATLFB) de Sobell et al.1988 Dose quotidienne de diazépam prise par le patient entre la visite précédente et la visite actuelle (en équivalentdiazépam, Ashton, 2007). Le score de Cushman donne des informations complémentaires indispensables au score CIWA-Ar et pour la surveillance clinique des patients, en particulier les constantes (pouls, pression artérielle, fréquence respiratoire) Score intégré à l’algorithme décisionnel obligatoire de l’IA dans le bras IA. Score indicatif pour le MG dans le bras MG. Méthode standardisée et validée de recueil des consommations d’alcool journalières Paramètre analysé dans les objectifs secondaires Paramètre de gestion personnalisée du SAP Cette donnée sera notée sur le même calendrier que l’ATLFB Déclaration d’un événement indésirable entre la visite précédente et la visite actuelle et actions prises. Paramètre de sécurité et pharmacovigilance Notification systématisée des hospitalisations ayant eu lieu entre la visite précédent et la visite actuelle Paramètre analysé dans les objectifs secondaires Changement traitements concomitants Paramètres de pharmacovigilance Si un sujet arrête sa prise en charge en SAP pour cause d’EI grave, notamment d’hospitalisation prolongée, cette information ne pourra être notée lors des visites de suivi par l’IA ou le MG. Dans ce cas, c’est l’investigateur addictologique qui notera l’EI au niveau de VF et qui devra fournir des éléments relatifs à cette EI ou à cette hospitalisation (cf. 5.3.4) 24 Projet SAMBA Données relevées lors des visites de suivi (bras MG) n° 1 TYPE DE DONNEES Notification de présence du patient à la consultation JUSTIFICATION Identification des problèmes de sécurité Identification des perdus de vue. 2 Heure de visite et de fin de la consultation Paramètre intégré pour l’évaluation médico-économique (objectifs secondaires) 3 Consommations d’alcool ayant eu lieu entre la visite précédente et la visite actuelle mesurées en verre-standard avec l’Alcohol-TimeLine Follow-Back (ATLFB) de Sobell et al.1988 Méthode standardisée et validée de recueil des consommations d’alcool journalières 4 5 6 Dose quotidienne de diazépam prise par le patient entre la visite précédente et la visite actuelle (en équivalentdiazépam, Ashton, 2007). Paramètre analysé dans les objectifs secondaires Paramètre de gestion personnalisée du SAP Cette donnée sera notée sur le même calendrier que l’ATLFB Déclaration d’un événement indésirable entre la visite précédente et la visite actuelle et actions prises. Paramètre de sécurité et pharmacovigilance Notification systématisée des hospitalisations ayant eu lieu entre la visite précédent et la visite actuelle Paramètre analysé dans les objectifs secondaires Changement traitements concomitants Paramètres de pharmacovigilance Dans le bras IA, les scores CIWA-Ar et Cushman servent à la protocolisation de la prise en charge du SAP et seront donc systématiquement notés. En revanche, dans le bras MG, qui est conçu comme un bras de soins courant, ces échelles pourront être utilisées mais elles ne seront pas imposées aux investigateurs MG, et ne seront donc pas demandées dans l’eCRF. La survenue d’un EI grave, incluant les hospitalisations pour EI (FDA, 2015), sera également systématiquement déclarée au promoteur dans les 24h qui suivent l’information de l’investigateur. 25 Projet SAMBA 5.3.4. Intervention de l’investigateur addictologue (bras IA) Dans le bras IA, l’infirmier est délégué pour gérer le SAP tant que celui-ci n’est pas compliqué. Le protocole IA de gestion du SAP définit les cas de figure où l’IA devra revoir le patient de manière non-prédéfinie, mais aussi les cas de figure où il devra réorienter le patient vers l’addictologue investigateur. L’intervention de l’investigateur addictologique suit toujours une visite (prédéfinie ou non-prédéfinie) de l’IA. En cas d’EI ou de problème lié au sevrage hors heures ouvrables, le patient recevra, à V0 et à V1, la consigne de contacter un service d’urgences ou de se rendre aux urgences. S’il est hospitalisé en urgences suite à cet appel, l’hospitalisation sera notifiée au cours de la VP suivante ou bien à V6 en cas d’arrêt prématuré du SAP. Celui-ci devra alors noter les raisons pour lesquelles il revoit le patient de manière imprévue avant la VF de J15, et la conduite à tenir qu’il a retenu pour ce patient. n° 1 Données relevées lors d’une intervention addictologique TYPE DE DONNEES JUSTIFICATION Motif ayant motivé une intervention de l’addictologue - signes de sevrage massifs et/ou noncontrôlés - ré alcoolisation massive, - Evénement Indésirable Grave (détails à donner) - demande de l’IA (détails à noter) - Paramètre de sécurité - Arrêt temporaire ou définitif de la délégation de tâches analysé en objectif secondaire - Paramètre de sécurité 2 Décisions prises - Maintien/Sortie d’étude - Hospitalisation/Retour à domicile - Adaptation posologique du traitement par diazépam - Arrêt potentiel de l’étude impliquant une éventuelle hospitalisation (critère principal de l’étude) 26 Projet SAMBA 5.3.4. Visite de fin d’étude (VF) réalisée par l’investigateur addictologue n° TYPE DE DONNEES JUSTIFICATION Identification des problèmes de sécurité 1 1 2 Notification de présence du patient à la consultation Intensité des signes de sevrage à l’alcool mesurée par le score de la CIWA-Ar (Sullivan et al., 1989) Voir Annexe 3, p.46 Intensité des signes de sevrage à l’alcool mesurée par le score de Cushman (Cushman et al.,1984) Voir Annexe 2, p.45 Identification des perdus de vue. Score intégré à l’algorithme décisionnel obligatoire de l’IA dans le bras IA. Score indicatif pour le MG (bras MG). Le score de Cushman donne des informations complémentaires indispensables au score CIWAAr et pour la surveillance clinique des patients, en particulier les constantes (pouls, pression artérielle, fréquence respiratoire) Score intégré à l’algorithme décisionnel obligatoire de l’IA dans le bras IA. Score indicatif pour le MG dans le bras MG. 3 4 5 6 Consommations d’alcool ayant eu lieu entre la visite précédente et la visite actuelle mesurées en verre-standard avec l’AlcoholTimeLine Follow-Back (A-TLFB) de Sobell et al.1988 Méthode standardisée et validée de recueil des consommations d’alcool journalières Dose quotidienne de benzodiazépines prise par le patient entre la visite précédente et la visite actuelle (en équivalent-diazépam, Ashton, 2007). Paramètre de gestion personnalisée du SAP Cette donnée sera notée sur le même calendrier que l’ATLFB Déclaration d’un événement indésirable entre la visite précédente et la visite actuelle et actions prises. Paramètre de sécurité et pharmacovigilance Notification systématisée des hospitalisations ayant eu lieu entre la visite précédent et la visite actuelle Paramètre analysé dans les objectifs secondaires Hospitalisation ayant eu lieu ou encore en cours à J15 du SAP. Paramètre de sécurité et pharmacovigilance - lieu d’hospitalisation (addictologie, urgences, autre) Paramètre analysé dans les objectifs secondaires Paramètre analysé dans les objectifs primaire et secondaires (médico-économique notamment) - motif d’hospitalisation (SAP non-contrôlée, reprise massive d’alcool, EI grave, autre) - durée d’hospitalisation (même au-delà de J15) - conséquence durable éventuelle (séquelles, handicap) 27 Projet SAMBA La survenue d’un EI grave, incluant les hospitalisations pour EI (FDA, 2015), sera également systématiquement déclarée au promoteur dans les 24h qui suivent l’information de l’investigateur. 5.4. Formation des investigateurs Afin d’homogénéiser la prise en charge entre les deux groupes, tout en assurant un suivi optimal des patients, les investigateurs recevront une formation spécifique, en partie commune aux deux groupes, avant le démarrage de l’étude. 5.4.1. Formation commune (1/2 journée) Formation aux recommandations françaises et anglaises Les recommandations françaises (SFA, 2015) et anglais (NICE, 2014) de la prise en charge du SAP seront exposées aux investigateurs (addictologues, IA, et MG). L’utilisation possible mais non obligatoire des échelles de sevrage (Cushman et CIWA-Ar) sera rappelée lors de ces formations communes. Formation aux principes de l’étude et au remplissage des parties communes de l’eCRF Les grands principes de l’eCRF, les rôles des investigateurs, et les règles de sécurité élémentaires d’une étude biomédicale seront rappelés lors de cette formation. 5.4.2. Formation spécifique du bras IA (1/2 journée) Les IA et les addictologues investigateurs du bras IA seront formés spécifiquement au PIGAS et à la notification des données spécifiques à ce groupe dans l’eCRF (cf. partie 5.3). Les investigateurs addictologues seront formés spécifiquement au recueil de données V0 et VF, ainsi qu’à leur rôle en cas de VS médicale dans le groupe IA (cf. 5.3). 28 Projet SAMBA 5.5. Durée - Durée de la période d’inclusion : 2 ans - Durée de participation à l’étude pour un sujet : entre 15 et 20 j (selon délai entre V0 et V1) - Durée totale de la recherche : 2 ans et 1 mois - Durée de l’analyse des données : 6 mois - Critères d’arrêt prématuré de l’essai : . Atteinte anticipée de des effectifs d’inclusion . Décision du Comité de Surveillance Indépendant en raison d’un problème de sécurité . Le promoteur se réserve le droit d’interrompre l’essai en raison d’un défaut d’inclusion. L’étude pourra être arrêtée par décision conjointe de l’autorité compétente, du promoteur ou de l’investigateur coordonnateur. 5.6. Critères d’arrêt de participation à l’étude - Patient hospitalisé aux urgences ou en addictologie pour cause de syndrome de sevrage résistant - Reprise massive et durable des consommations d’alcool rendant le SAP caduque - Décision du sujet de se retirer de l’étude Un patient pourra demander à se retirer de l’étude, sans arrêter pour autant le SAP (par exemple s’il ne veut plus suivre le protocole de suivi et de notification des données). Dans ce cas, une poursuite du SAP en soins courants (par MG ou en centre d’addictologie) pourra être décidée. - Tout EI grave qui compromettrait la poursuite du SAP (à décider par le MG dans le bras MG, ou par l’investigateur addictologue dans le bras IA). - Chaque sujet pourra sortir de l’étude par décision de l’autorité administrative compétente, du promoteur et de l’investigateur coordonnateur mais aussi par décision d’un co-investigateur ou par décision de l’intéressé lui-même conformément à la réglementation et comme il est mentionné dans le formulaire de recueil du consentement. 29 Projet SAMBA 5.7. Interdiction de participation simultanée – Période d’exclusion Les sujets participant à l’étude SAMBA n’auront pas le droit de participer à une étude biomédicale concomitante, ni d’avoir participé à une recherche biomédicale dans le mois précédent la participation à l’étude SAMBA. Les sujets inclus dans l’étude seront enregistrés dans le fichier national des personnes se prêtant à une recherche biomédicale. 5.8. Bénéfices, risques et contraintes de l’étude L’étude SAMBA se base sur une procédure de soins courants. Dans le bras MG, les patients bénéficieront de soins similaires à ceux qu’ils auraient reçus hors protocole de recherche, avec des risques similaires (risques liés au sevrage en alcool, risques liés au traitement par diazépam). Dans le bras IA, la gestion du SAP sera confiée en partie à un infirmier, et il y a donc un risque théorique de moins bonne gestion du SAP (c’est justement ce que l’étude veut infirmer). Dans les 2 groupes, il existe une contrainte particulière pour les patients, liée au fait que les visites se déroulent soit au cabinet du généraliste (groupe MG), soit dans le centre d’addictologie (groupe IA). Dans les deux cas, les patients devront donc systématiquement se déplacer, et ce point sera clairement mentionné dans la lettre d’information. Ce point pourra être un facteur limitant le taux de participation à l’étude, mais la durée de l’étude par sujet étant assez courte, nous pensons que ce facteur limitant impactera peu le rythme des inclusions. 5.9. Comité de surveillance indépendant L’étude SAMBA évalue un type de prise en charge tout à fait novateur du SAP, basé sur le principe d’une délégation de tâches médicales à un(e) infirmier(e). Au vu des risques théoriques découlant de cette délégation de tâches, associés aux risques de syndrome de sevrage à l’alcool encourus par les patients, la création d’un Comité de Surveillance Indépendant est envisagée pour l’étude SAMBA. Les membres pressentis du comité de surveillance indépendant (non-contactés à ce jour) sont : - Pr Henri-Jean AUBIN, Professeur de psychiatrie et d’addictologie, Président de la Société Française d’Alcoologie, Paris, France. - Dr Jean GAUTIER, Médecin Généraliste, Responsable du Dispositif ASALEE, protocole de coopération existant depuis 2004 et permettant la délégation de tâches à des infirmiers pour la surveillance de pathologies chroniques en médecine générale (http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/tr3_j._gautier.pdf), Chatillon sur Thouet, France. - Dr Joëlle MICALEFF, MCU-PH en Pharmacologie et Responsable du Centre d’Investigation Clinique de l’APHM, Marseille, France. 30 Projet SAMBA VI TRAITEMENT L’étude SAMBA porte sur les soins courants et n’est pas un essai clinique. Les prescriptions de diazépam et de benzodiazépines seront réalisées après randomisation, soit par le médecin addictologue (bras IA), soit par le généraliste (bras MG). La délivrance du traitement se fera en officine de ville. Les IA auront la possibilité de modifier la posologie de diazépam comme définie dans le PIGAS. 6.1.1 Dénomination et description du premier médicament de soins courant : DIAZEPAM Ce médicament est un anxiolytique de la famille des benzodiazépines. Il est indiqué dans le traitement de l'anxiété. Le diazépam est la molécule de premier choix dans le cadre de la prévention ou du traitement d'un sevrage alcoolique (SFA, 2015 ; NICE, 2014). Posologie dans la prévention du syndrome de sevrage alcoolique : jusqu’à la dose de 60 mg/j selon les recommandations françaises (SFA, 2015). Mais la posologie est à adapter en fonction de l’intensité clinique du syndrome de sevrage et de son évolution (SFA, 2015 ; NICE, 2014). Dans le groupe IA, la prescription de benzodiazépines sera réalisée par le médecin addictologue, au décours de V0. La gestion ultérieure des posologies sera déléguée aux infirmiers, selon le protocole PIGAS, en fonction des scores de Cushman (Annexe 2, p.45) et CIWA-Ar (Annexe 3, p.46) et de la survenue de complications (cf. PIGAS, Annexe 1 ; p.40). Dans le groupe MG, la gestion des posologies de diazépam est laissée à la discrétion des généralistes (situation de soins courants), mais ces derniers auront une formation ou rappel des recommandations françaises et anglaises avant le début de l’étude (cf. 5.4). Modalités d’administration dans le sevrage alcoolique : nombres de prises quotidiennes variables en fonction de la posologie quotidienne, qui est adaptée régulièrement en fonction des symptômes de sevrage du patient (HAS, 1999 ; NICE, 2014). Les schémas de traitement du groupe IA sont définis dans le PIGAS (Annexe 1 ; p.40). Les généralistes du groupe MG géreront l’adaptation des posologies comme ils le souhaitent (situation similaire aux soins courants). 31 Projet SAMBA 6.2. Dénomination et description du second médicament de soins courant : VITAMINES B1B6 Une délivrance de vitamines B1-B6 (6 par jour, per os) sera mise en place pour tous les patients inclus dans l’étude et pour toute la durée du SAP (15 jours), comme recommandé (SFA, 2015). La délivrance aura lieu pour toute l’étude au moment de V0 et sera réalisée par le médecin addictologue. Les médecins addictologues seront libres de ne pas suivre cette recommandation pour raison médicale (allergie ou refus du patient). Les coûts de traitement par vitamines seront en pris en charge dans le cadre de l’étude. Les raisons de cette délivrance organisée en centre, différente de la prescription et délivrance en officine des benzodiazépines, est que les vitamines ne sont pas remboursées en officine. Ainsi, si les vitamines avaient été prescrites comme les benzodiazépines, certains patients auraient pu ne pas les payer, ce qui les auraient mis en danger, et aurait posé des problèmes méthodologiques et éthiques. Aucun traitement d’aide au maintien d’abstinence (acamprosate, naltrexone, disulfirame, baclofène) ne pourra être prescrit durant l’étude. Ces traitements ne sont d’ailleurs pas formellement indiqués au stade de SAP (SFA, 2015). Néanmoins, si un traitement par acamprosate ou naltrexone était déjà prescrit avant inclusion, celui-ci pourrait être conservé. Pour des raisons de sécurité, les patients sous baclofène ou disulfirame ne seront pas inclus dans l’étude. VII EVENEMENTS INDESIRABLES 8.1. Définitions * Evénement indésirable : toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche biomédicale que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. * Effet indésirable : tout événement indésirable dû à la recherche. * Evénement ou effet indésirable grave : tout événement ou effet indésirable qui : - entraîne la mort, - met en jeu le pronostic vital de la personne qui se prête à la recherche, - nécessite une hospitalisation ou la prolongation d’une l’hospitalisation, - provoque une incapacité ou un handicap important ou durable, - ou bien se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale, et s’agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée. - est jugé comme grave sur le plan médical par l’investigateur. * Effet indésirable inattendu : tout effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne concorde pas avec les informations relatives aux produits, actes pratiqués et méthodes utilisées au cours de la recherche. 32 Projet SAMBA 8.2. Evénements indésirables et risques liés au protocole - symptômes de sevrage d’alcool non contrôlés : hypertension, tachycardie, sueurs, vomissements, diarrhées, agitation, insomnies. - complications de sevrage d’alcool : convulsions, confusion, delirium tremens - effets indésirables du diazépam : fatigue, vertiges, somnolence, chutes, dépression respiratoire 8.3. Procédures mises en place en vue de l’enregistrement et de la notification des événements indésirables Responsabilités de l’investigateur : L’investigateur doit notifier au promoteur, sans délai à compter du jour où il en a connaissance, tous les événements indésirables graves survenant pendant la période de l’essai. Tous les événements indésirables graves devront faire l’objet d’un rapport sur un formulaire “ Evénement Indésirable Grave ” figurant dans le cahier d’observation. Ce formulaire devra être transmis au promoteur (Cellule Vigilance de la Fédération de Recherche Clinique) par fax au 03 20 44 57 11. Pour chaque événement indésirable, l’investigateur évalue la gravité et le lien de causalité entre l’événement indésirable et : le(s) produit(s) à l’étude, ou le protocole. Le suivi des événements indésirables sera assuré par l'investigateur. Responsabilités du promoteur : Déclaration des événements et effets indésirables graves Pour chaque événement ou effet indésirable grave, le promoteur évalue la gravité et lien de causalité entre l’événement ou l’effet indésirable et : le(s) produit(s) à l’étude, ou le protocole, ainsi que le caractère inattendu. Le promoteur a la responsabilité de déclarer à l’ANSM et au CPP les événements indésirables graves et inattendus imputables au(x) produit(s) de l’étude et/ou aux procédures utilisés dans un délai de 15 jours (7 jours en cas de décès et de mise en jeu du pronostic vital). Dans le cas particulier où l’événement ou l’effet indésirable grave est lié à un problème technique relevant du matériel utilisé, l’investigateur devra également informer le correspondant local de matériovigilance. Déclaration aux investigateurs Le promoteur informera tous les investigateurs de l’étude concernant des événements ou effets indésirables graves qui pourraient avoir un impact défavorable sur la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche. 33 Projet SAMBA Rapport annuel de sécurité Une fois par an pendant toute la durée de l’essai, ou sur demande, le promoteur transmet à l’ANSM et au CPP un rapport de sécurité. Ce rapport de sécurité comprendra notamment une analyse globale du profil de sécurité du protocole de l’étude prenant en compte toutes les nouvelles données pertinentes de sécurité. Les informations de sécurité apparaîtront sous forme de tableaux de synthèse résumant les événements ou effets indésirables graves survenus dans la recherche biomédicale. VIII Droit d’accès aux données et documents sources L’investigateur s’engage à accepter les contrôles du promoteur (moniteur et/ou auditeur), ou de l'inspecteur de l’autorité administrative compétente. Il garantit l’accès aux données sources (dossiers médicaux, fichiers informatiques, documents de l’étude…). IX Contrôle et assurance de la qualité La démarche Assurance Qualité qui sera mise en œuvre permet de prendre en charge les sujets se prêtant aux recherches dans les meilleures conditions de sécurité et de respect des règles médico-réglementaires. Déroulement de l'étude Les observations médicales seront conservées dans le dossier du patient, les données concernant l'étude seront reportées sur les cahiers d'observation et l’eCRF prévus pour l'étude, selon les bonnes pratiques cliniques, reprenant les différentes étapes de la prise en charge du patient dans le protocole. Tout écart au protocole sera notifié ainsi que sa raison. Le recueil des données devra être exhaustif et sera régulièrement vérifié par un Assistant de Recherche Clinique selon les procédures du protocole (si applicable). Monitoring de l’étude Le monitoring de l’essai sera effectué selon le plan de monitoring validé avant le début de la recherche ou sur déclenchement spécifique par un ARC du promoteur. Il sera fonction des inclusions réalisées dans l’étude. Une réunion de mise en place avec l’investigateur principal aura lieu avant le début de l’essai (rappel des BPC, organisation de la recherche, monitoring prévu). L’investigateur informe le promoteur en temps réel des inclusions réalisées. Lors des visites de monitoring sur site, les ARC devront pouvoir consulter : les cahiers de recueil de données des patients inclus le classeur investigateur l’eCRF les dossiers infirmiers ou médicaux des patients Le monitoring vérifiera au minimum les points suivants : l’existence des patients, l’information et la présence des consentements éclairés signés le respect des critères d’inclusion le critère principal de jugement 34 Projet SAMBA - la surveillance et la déclaration des EIG la survenue de faits nouveaux nécessitant le dépôt d’un amendement la gestion et le monitoring des pharmacies. Clôture de l'étude A la fin de l'essai, des procédures de clôture seront appliquées, avec classement de tous les documents et des données sources. Une fois l'analyse finale effectuée et validée, l'ensemble du dossier et des données sont scellés et archivés selon des procédures spécifiques dans des locaux sécurisés. X Considérations éthiques et légales La recherche sera conduite conformément au protocole, aux bonnes pratiques cliniques et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur. L’investigateur est responsable du déroulement de l’essai. L’investigateur s’engage : à garder des données sources ainsi que les documents administratifs relatifs au protocole, à ne pas inclure de volontaire avant la réception des autorisations officielles du CPP et de l’autorité compétente à respecter le protocole à conduire l’étude suivant les principes moraux, réglementaires, éthiques et scientifiques qui régissent la recherche clinique, à recueillir le consentement éclairé et écrit de chaque volontaire, à rapporter tout événement indésirable grave. Les sujets auront une information complète orale et écrite précisant le déroulement de l'essai. Une lettre d'information devra être remise au sujet par l'investigateur ou le médecin qui le représente avant son inclusion dans l’étude. Un consentement éclairé signé sera recueilli pour chaque sujet avant leur entrée dans l'étude. Aucun acte spécifique au protocole ne devra commencer sans l'accord signé du patient. La lettre d'information et le formulaire de consentement seront établis en 3 exemplaires un exemplaire sera remis au sujet ; un exemplaire sera conservé par l’investigateur qui transmettra le dernier exemplaire au promoteur, dans une enveloppe sous pli scellée. (Cette enveloppe sera conçue de telle sorte qu’elle ne puisse être refermée et scellée à nouveau après ouverture.) Dans la mesure où l’étude est menée selon les strictes recommandations de la HAS, une inscription au fichier national des personnes qui se prêtent à une recherche biomédicale n’est pas jugée nécessaire. Autorisation de l’autorité compétente et avis du CPP Le promoteur soumet une demande d’autorisation auprès de l’ANSM et recueille l’avis favorable du CPP avant le début de la recherche, conformément à l’article L1121-4 du Code de la Santé Publique. 35 Projet SAMBA Modifications au protocole Le promoteur est seul autorisé à modifier le protocole, en concertation avec l’investigateur coordonnateur. On entend par modifications substantielles, les modifications qui ont un impact significatif sur tout aspect de la recherche, notamment sur la protection des personnes, y compris à l’égard de leur sécurité, sur les conditions de validité de la recherche le cas échéant sur la qualité et la sécurité des produits expérimentés, sur l’interprétation des documents scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de la recherche ou sur les modalités de conduite de celle-ci. Une demande de modification substantielle est adressée par le promoteur soit à l’ANSM, soit au CPP, soit à ces deux organismes, selon le cas, pour autorisation et/ou avis. Dès réception de l’autorisation et/ou de l’avis favorable, la version amendée du protocole est alors transmise à tous les investigateurs par le promoteur. Une modification non substantielle du protocole est une modification mineure ou une clarification sans retentissement sur la conduite de l’essai. Ces modifications ne seront pas soumises aux autorités compétentes mais feront l’objet d’un accord entre le promoteur et l’investigateur et seront clairement documentées (dans le dossier de suivi de l’étude). 36 Projet SAMBA XI Traitement des données et conservation des documents et des données relatives à la recherche Accords réglementaires préalables Le traitement des données sera réalisé dans les conditions de confidentialité définies par la loi du 6 janvier 1978 modifiée relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés (CNIL). Le traitement des données sera effectué conformément aux exigences de la méthodologie de référence MR 06001 de la CNIL. Recueil des données sur eCRF - Les données seront recueillies dans un premier temps sur des CRF papier. Chaque centre coordonnera l'anonymisation de ses patients en créant un fichier référence sécurisé des identifiants patient reportés sur le CRF papier. - Les données seront ensuite saisies sur un eCRF développé sur le logiciel Clinsight (logiciel de data management agréé par la US Food and Drug Administration) par la Plateforme d'Aide Méthodologique. Cet eCRF permettra ainsi d'effectuer des tests à la volée en rapport avec le dictionnaire des données attendu ainsi que des tests de cohérence. Ces tests seront définis en amont du développement du masque de saisie par l'investigateur et le datamanager. Les données seront hébergées au Centre de Traitement de Données du centre François Baclesse à Caen qui donne accès à Clinsight à la Plateforme d'Aide Méthodologique. Une convention sera établie entre les 2 partenaires pour ce projet. - un monitoring global automatisé sera réalisé par le datamanager en fin de saisie des données pour valider la saisie et la cohérence des données. Des queries seront éditées le cas échéant afin de permettre une correction optimale de la base. Archivage des données Les données concernant cette étude seront archivées pendant une durée minimum de quinze ans à compter de la fin de la recherche ou de son arrêt anticipé sans préjudice des dispositions législatives et réglementaires en vigueur. XII Financement et assurance 13.1. Financement Une demande de financement est déposée conjointement à ce document dans le cadre de l’appel à projet DGOS au « PREPS 2014 » 13.2. Assurance Le promoteur souscrit un contrat d’assurance garantissant sa responsabilité civile et celle de tout intervenant à l’étude, conformément à l’article L1121-10 du Code de la Santé Publique. 37 Projet SAMBA XIII PUBLICATION- VALORISATION Le Dr Benjamin ROLLAND, investigateur coordonnateur, rédigera le rapport final de l’étude tel qu’exigé par la loi, et l’adressera au promoteur. Conformément à l’article R 5121-13 du Code de la Santé Publique, les essais ne peuvent faire l’objet d’aucun commentaire écrit ou oral sans l’accord conjoint de l’investigateur et du promoteur. Toute publication doit mentionner que le CHRU de Lille est promoteur. En tout état de cause, le CHRU de Lille, promoteur de l’étude, a la maîtrise de la première publication. L’investigateur adresse une copie de ses publications au promoteur. Les publications relatives à l’étude réserveront aux places de 1er, 2nd, et dernier auteur : l’investigateur coordonnateur (Dr Benjamin ROLLAND), le responsable biostatistiques (Pr Alain DUHAMEL), le responsable médico-économique (Dr Benoit DERVAUX). Le référent infirmier (François DUPONCHELLE-DAVID) sera associé aux publications en tant qu’auteur. Les 10 centres ayant inclus le plus de patients seront associés à la publication en tant qu’auteurs (1 nom par centre). Les autres centres ayant inclus des patients seront associés à la publication en tant que collaborateurs. Le promoteur est le propriétaire exclusif des résultats de l’étude. Ces résultats, ainsi que toutes les données relatives à la recherche, ne doivent en aucun cas être transmises à un tiers, sans contrepartie négociée préalablement par la Délégation à la Recherche. Toute sollicitation de ce type doit être transmise le plus tôt possible aux affaires juridiques de la Délégation à la Recherche. 38 Projet SAMBA XIV REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES - Anderson P, Gual A, Colom J (2005). Alcohol and Primary Health Care: Clinical Guidelines on Identification and Brief Interventions. Department of Health of the Government of Catalonia: Barcelona. Traduction française: http://www.inpes.sante.fr/CFESBases/catalogue/pdf/1146.pdf. - Bellamy V, Frechou H (2010). Les revenus libéraux des professionnels de santé. 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J Clin Psychiatry 59(6):289-93. 40 Projet SAMBA XV ANNEXES 41 Projet SAMBA ANNEXE 1 PIGAS Protocole Infirmier de Gestion Autonomisé du Sevrage A] Conduite à tenir à V1 1) Présentation / Prise de contact avec le patient Puisqu’il s’agit de la première prise de contact entre l’IA et le patient, V1 est l’occasion de réexpliquer le déroulé de la prise en charge dans le groupe IA, en particulier les 3 visites planifiées, la possibilité de visite supplémentaire (VS) par l’IA ou l’addictologue, et la possibilité sur décision médicale d’une hospitalisation en addictologie en cas de complication de sevrage ou de sevrage non contrôlé. 2) Relevée des éléments requis à V1 1 Notification de présence du patient à la consultation 2 Heure de début de V1 3 Ethylomètre 4 Critères cliniques de l’échelle CIWA-Ar 5 Critères clinique de l’échelle de Cushman 6 Consommations d’alcool ayant eu lieu entre V0 et V1 notifiées sur l’A-TLFB 7 Déclaration d’un événement indésirable (EI) entre la V0 et V1 8 Critères indiquant une VS par l’addictologue à V1 9 Changement de traitements associés entre V0 et V1 10 Heure de fin de V1 42 Projet SAMBA 3) Critères indiquant une VS immédiate par l’addictologue à V1 1 Score Cushman>11 ou score CIWA-Ar>35 2 Reprise manifeste du mésusage d’alcool (à l’appréciation de l’IA) 3 événement(s) indésirable(s) jugé(s) « sérieux », c.-à-d. ayant entrainé : hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation, mise en danger vital, handicap 4 tout autre événement à l’appréciation de l’IA Dans le cadre de la VS de l’addictologue, celui-ci décidera en fonction des circonstances si le sujet est maintenu dans l’étude ou pas. 4) Modalités de l’initiation du diazépam En l’absence de motifs justifiant une consultation addictologique anticipée, la conduite à tenir de l’IA à V1 dépendra de leurs scores initiaux aux échelles de Cushman et CIWA-Ar. Score Cushman Score CIWA-Ar Consignes 0-3 0-7 Initiation du diazépam à la dose de 20 mg/j 4-7 8- 25 Initiation du diazépam à la dose de 40 mg/j 8-11 25-35 Initiation du diazépam à la dose de 60 mg/j >11 >35 Rendez-vous médical immédiat (VS addictologue) Tableau de gestion du SAP par l’IA en fonction des scores Cushman et CIWA-Ar mesurés à V1 par l’IA (VS= visite supplémentaire). La consigne à adopter dépend du score le plus haut parmi les deux. 43 Projet SAMBA B] Conduite à tenir aux visites planifiées V2 et V3 1) Relevée des éléments requis à Vx 1 Notification de présence du patient à la consultation 2 Heure de début de Vx 3 Critères cliniques de l’échelle de Cushman 4 Critères cliniques de l’échelle CIWA-Ar 5 Consommations d’alcool rapportées entre Vx et V(x-1) notifiées sur l’A-TLFB 6 Score de sédation subjective par Echelle Visuelle Analogique (0 – 10) 7 Posologies journalières de diazépam (prescrit et pris) entre V(x-1) et V(x+1) 8 Déclaration d’événement(s) indésirable(s) entre Vx et V(x-1) 8 Planification éventuelle d’une VS par l’IA ou l’addictologue 9 Changement de traitements associés entre Vx et V(x-1) 10 Consommations de substances éventuelles entre Vx et V(x-1) 11 Modalités de transport (aller et retour) 12 Heure de fin de Vx 2) Critères indiquant une VINP à 24h (par infirmière) Hors visite planifiée prévue le lendemain de Vx, l’IA devra réévaluer le patient en VS infirmière à 24h ou prochain jour ouvrable si : 1 Score Cushman compris entre 8 et 11 ou score CIWA-Ar compris entre 25 et 35 2 Sédation subjective à l’EVA comprise entre 5 et 7 3 Evénement(s) indésirable(s) non-sérieux à la libre appréciation de l’IA 44 Projet SAMBA 3) Critères indiquant une VS immédiate par l’addictologue L’IA devra solliciter un investigateur addictologue du centre en cas de : 1 Score Cushman>11 ou score CIWA-Ar>35 2 Reprise manifeste de mésusage d’alcool à la libre appréciation de l’IA 3 Sédation subjective à l’EVA > 7 4 Evénement(s) indésirable(s) « sérieux », c.-à-d. ayant entrainé : hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation, mise en danger vital, handicap 5 Evénement(s) indésirable(s) non-sérieux à la libre appréciation de l’IA 4) Modalités de gestion du diazépam En l’absence de motifs justifiant une VS addictologique, la conduite à tenir de l’IA à Vx dépendra des scores aux échelles de Cushman et CIWA-Ar mesurés à Vx. Score Cushman Score CIWA-Ar Consignes 0-3 0-7 Diminution de la posologie de diazépam de 10 mg/j 4-7 8- 25 Maintien de la posologie de diazépam 8-11 25-35 Augmentation de la posologie de diazépam de 10-20 mg/j VS par l’IA à 24h ou prochain jour ouvrable >11 >35 Rendez-vous médical immédiat (VS addictologue) Tableau de gestion du SAP par l’IA en fonction des scores Cushman et CIWA-Ar mesurés à chaque visite de l’IA (VS= visite supplémentaire). La consigne à adopter dépend du score le plus haut parmi les deux. 45 Projet SAMBA C] Conduite à tenir lors des VS infirmières 1) Relevée des éléments requis lors des VS infirmières 1 Notification de présence du patient à la consultation 2 Heure de début de Vx 3 Critères cliniques de l’échelle de Cushman 4 Critères cliniques de l’échelle CIWA-Ar 5 Consommations d’alcool rapportées entre Vx et V(x-1) notifiées sur l’A-TLFB 6 Score de sédation subjective par Echelle Visuelle Analogique (0 – 10) 7 Posologies journalières de diazépam (prescrit et pris) entre V(x-1) et V(x+1) 8 Déclaration d’événement(s) indésirable(s) entre Vx et V(x-1) 8 Planification d’une VS infirmière ou addictologique 9 Changement de traitements associés entre Vx et V(x-1) 10 Consommations de substances éventuelles entre Vx et V(x-1) 11 Modalités de transport (aller et retour) 12 Heure de fin de Vx 46 Projet SAMBA ANNEXE 2. Echelle de Cushman (Cushman et al., 1984) 47 Projet SAMBA ANNEXE 3. Echelle Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol (CIWA-Ar) (Sullivan et al., 1989) 48 Projet SAMBA ANNEXE 4. ALCOHOL USE DISORDER IDENTIFICATION TEST (AUDIT) 49