Pharmacologie digestive Laura Gordon Pr Senard 08/04/08 8h-10h LES MEDICAMENTS DES ULCERES DIGESTIFS 1/ Définition – Epidémiologie – Diagnostic Ulcère = perte de substance d'un revêtement épithélial sans tendance naturelle à la guérison La paroi attaquée par l'acidité se creuse, il y a stimulation des fibres nerveuses ce qui provoque la douleur. Le traitement symptomatique aura une action momentanée -> récidive (maladie chronique). On peut le visualiser par fibroscopie gastrique. 3 complications : PUS = Perforation (provoque péritonite aigüe) – Ulcère – Saignement Ce sont 3 éléments pour qualifier l'action des médicaments. 2/ Physiopathologie On peut représenter l'ulcère par une balance déséquilibrée avec : ➔ des facteurs aggressifs : alcool, tabac(30 à 40% des patients vont mieux à l'arrêt du tabac), les médicaments ulcérogènes, l'acidité (facteur le plus important), Helicobacter Pylori (bactérie particulière qui est le réel responsable de l'ulcère et qui va permettre de développer des stratégies antibiotiques qui permettront la guérison) des facteurs protecteurs : le mucus ( produit par des cellules spécialisées et qui forme un film protecteur, riche en bicarbonates combiné à l'acide chlorhydrique qui va tamponner l'acidité) La sécrétion de ce mucus dépend des prostaglandines (synthétisées localement) et de la vascularisation (à débit normalhicité normale). ➔ 3/ Médicaments ulcérogènes Les AINS : +++ C'est le 2ème effet indésirable de ces médicaments responsable de 800 décès par an en France (à cause des complications PUS). Pourtant, on laisse ces médicaments sur le marché, disponibles librement. Les mécanismes sont multiples : ➢ Inhibition de la synthèse des prostaglandines (or les PG sont un facteur protecteur). On distingue 2 familles d'AINS : sélectifs et non sélectifs. Synthèse des PG : acide arachidonique -> PG Cette transformation est permise par 2 types d'enzymes : COX1 (enzyme naturelle, effets physiologiques) et COX2 (enzyme inductible, fonctionnelle lors d'inflammation). Les médicaments les plus courants (aspririne, ibuprofène) sont non sélectifs (bloquent COX1 et COX2) tandis que les AINS sélectifs ne bloquent que COX2 (ce sont les coxibs ex : rofécoxib). ➢ Toxicité de contact : les AINS se collent à la paroi produisant un effet toxique. Pour cela, les médicaments sont enrobés (effet??). ➢ ½ vie : il existe une quarantaine d'AINS avec chacun une ½ vie spécifique. Il y a une relation entre la survenue de l'ulcère et la ½ vie du médicament : ex : aspirine : ½ vie = 4h risque d'ulcère x4 piroxicam : ½ vie = 48h risque d'ulcère x48 Plus la demi-vie est importante, plus le risque d'ulcère augmente. Il y a des terrains à risque (on ne retrouve pas ces effets chez tout le monde ) : facteurs favorisants tels que l'âge, le sexe (4 hommes/1 femme), ATCD d'ulcère ... Médicaments et ulcères oesophagiens : Ignoré mais pourtant facilement évité Conséquence du mauvais usage du médicament par le patient : ex : prise du médoc en position allongée, sans ou avec trop peu d'eau (favorise le contact avec la muqueuse) Médicaments à risque : sels de potassium, diphosphonates ... 4/ Les médicaments anti-sécrétoires La sécrétion d'acide gastrique est réalisée par des cellules spécialisées. Au niveau du pôle apical on trouve une pompe à protons qui va exclure les protons en échange de Cl- . Le fonctionnement de cette pompe est stimulé par la présence de récepteurs au niveau du pôle basal de la cellule qui ont pour neuromédiateur la noradrénaline, l'histamine et la gastrine et qui vont permettre la production d'AMPc. Voie finale : histamine (augmente la sécrétion acide) Système parasympathique : le nerf vague a un effet direct en augmentant l'histamine lors de la phase céphalique de la digestion. Avant l'apparition des traitements actuels, on pratiquait la vagotomie (section des fibres du nerf optique). Sécrétion de gastrine augmentée par l'élévation du pH : provoque un effet rebond et augmente la sécrétion de HCl. Les anti-cholinergiques : 1ers médocs efficaces, remplacent la vagotomie. Actuellement, moins utiles car non sélectifs des récepteurs M de l'estomac donc nombreux effets indésirables et contre-indications (xérome, constipation ...) Anti – histaminiques H2 : Chef de file : cimétidine Aussi ranitidine, nizatidine ... Subissent un phénomène de shift : de plus en plus utilisés dans des spécialités d'auto-médication Pharmacodynamie : Sécrétions gastriques : ➔ diminuent la sécrétion de HCl basale et stimulée (par histamine, Ach) ➔ diminuent la sécrétion et l'activité de la pepsine (secondaire à la hausse de pH) ➔ augmentent le pH intragastrique : - effet antalgique (douleur de l'ulcère à type de crampe au niveau du creux épigastrique, périodique, calmée par repas puis réapparait) - favorise la pullulation microbienne (duodénite, gastrite infactieuse) - hypergastrinémie (rôle dans les tumeurs gastriques?) Autres (cimétidine) : - anti-androgène : baisse de la libido, gynécomastie, impuissance ... - cytochrome P450, inhibiteur cytochrome 1A2 Pharmacocinétique : - volume de distribution important : diffusion au SNC - élimination rénale majoritaire : ½ vie allongée chez le sujet âgé, accumulation en cas d'insuffisance rénale - interactions médicamenteuses avec les topiques qui ne sont pas absorbés, forment un film au niveau de l'estomac et du duodénum empêchant ainsi l'absorption d'autres médicaments -> résultat moins bon !! Effets indésirables : - neuropsychiques : syndrome confusionnel, céphalées - gastro-intestinaux : gastro-duodénites - hématologiques : leuconeutropénies, thrombopénies - cardio-vasculaires : bradycardie, BAV - hépatiques : hépatites cholestatiques et cytolitiques - pseudo-allergiques : fièvre Indications : - ulcère - éradication Helicobacter Pylori - oesophagite peptique - brûlures d'estomac Les inhibiteurs des pompes à protons (IPP) : Chef de file : Oméprazole Pharmacodynamie : Sécrétions gastriques : effet puissant (80%) et durable (24h), mêmes effets que anti H2 mais plus puissants Pharmacocinétique : - ½ vie courte mais effet biologique prolongé - élimination surtout hépatique - interactions : avec anti H2 EI : - neuropsy : céphalées, troubles du sommeil - digestifs : nausées, vomissements - pseudo-allergies : rash cutané - HTA Indications : - ulcère évolutif - oesophagite peptique par RGO - éradication Helicobacter Pylori - syndrome de Zollinger-Ellison (ulcères multiples) - traitement et prévention des ulcères induits par les AINS chez les sujets à risque