Dépistage néonatal

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Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
Dépistage néonatal
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I - GÉNÉRALITÉS
1- Introduction
2- Il convenait donc de mettre en place une infrastructure:
II - PHÉNYLCÉTONURIE:
1- Épidémiologie:
2- Physiopathologie:
3- Déficit en dihydrobioptéridine réductase:
4- Dépistage:
5- Test de Guthrie:
6- Dosage fluorométrique automatisé de la phénylalaninémie:
7- Formes cliniques - diagnostic différentiel:
8- Traitement:
III - Hypothyroïdie congénitale
1- Epidémiologie :
2- Dépistage:
3- Méthodes de dosage:
4- Traitement
IV- COROLLAIRE
1- Dépistage à travers le monde.
2- Éventail des maladies dépistables.
3- Traitement
4- Maladies dont l'apparition des symptômes survient en
période post-natale
5- Conseils génétiques / consentement éclairé
6- Développement
*
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I - GÉNÉRALITÉS
1- Introduction

Un dépistage systématique doit concerner une pathologie:
o (relativement) fréquente,
o grave,
o facilement dépistable,
o pour laquelle existe un traitement efficace si (et seulement si) ce traitement est
précoce.

Le dépistage systématique de la phénylcétonurie et de l'hypothyroïdie répond à ce
concept:
o affections touchant environ 1 nouveau-né pour 10 000,
o entraînant une encéphalopathie grave,
o en période post natale en l'absence d'un traitement efficace, suffisamment
précoce,
o pour lesquelles existent des tests:
o peu coûteux et de réponse rapide.
2- Il convenait donc de mettre en place une infrastructure:
o
o
o
régionale et nationale (laboratoires spécialisés agréés)
à "maillage serré": tout nouveau-né doit bénéficier du test de dépistage
le système mis en place analyse les résultats, contrôle les résultats positifs ou
douteux, poursuit les explorations nécessaires, et met en oeuvre un traitement.
En pratique:

ces tests sont réalisés en fin de séjour à la maternité (de la 2ème à la 7ème journée
selon les pays), parce que:
o l'anomalie devient alors dépistable, patente,
o mais qu'aucune lésion n'atteint encore le nourrisson,
o le sang est prélevé au talon sur papier filtre avec identification précise du
nourrisson
Dépistage urinaire:
De rares services de santé ont adopté le dépistage urinaire qui se pratique vers la 3ème
semaine de vie sur un échantillon d'urine imprégné sur un papier filtre et posté par les parents
au centre de dépistage.
Ce dépistage néonatal urinaire initié au Québec dans les années 70, peu utilisé ailleurs, permet
d'éliminer, à l'aide d'une technologie appropriée, d'autres maladies métaboliques qui
pourraient se manifester après quelques jours d'apport protéique au nourrisson.
II - PHÉNYLCÉTONURIE:
1- Épidémiologie:

maladie autosomique récessive
o risque de récurrence: ¼
o fréquence du gène q =1%
o fréquence des homozygotes atteints q2 = 0.06 à 0.1 % .
2- Physiopathologie:

déficit en Phénylalanine hydroxylase:
o forme classique, curable, avec:
o hyperphénylalaninémie,
o augmentation des catabolites de la Phénylalanine (Phe),
o déficit des métabolites en aval (Tyrosine, Dopa, Mélanine,...).
3- Déficit en dihydrobioptéridine réductase:
o
o
o
o
o
forme maligne, avec:
hyperphénylalaninémie et hypotyrosinémie, mais aussi:
déficit en Sérotonine et Norépinéphrine, métabolites en aval de cet enzyme.
Évolution naturelle (en l'absence de traitement):
puis arrêt du développement psychomoteur, altération de l'état général,
annonçant le décès en l'absence de tout traitement (il faut alors prélever sang,
urines et foie pour diagnostic post mortem et, donc, traitement précoce d'un
germain frère ou sœur non diagnostiqué auparavant).
En présence d'un traitement tardif, l'enfant gardera un retard mental profond
(QI = 20 à 50) avec divers troubles neurologiques et hypopigmentation.
4- Dépistage:
o
o
o
o
Après quelques jours d'alimentation normale du nouveau-né, peut être dépistée
une hyperphénylalaninémie.
La phénylphénylalaninémie normale est < 4 mg/100 ml,
La réponse au test est fournie avant le 15e jour.
5- Test de Guthrie:
Test du nom de l'auteur du test original datant de 1963 remplacé par la suite par une
détermination spécifique de la phénylalanine et ses catabolites,
méthode: échantillon de sang séché sur papier filtre, mis en présence d'un bacille avec
inhibiteur de croissance du bacille. La présence de phénylalanine lève l'inhibition: le degré de
croissance du bacille permet alors de quantifier l'hyperphénylalaninémie.
6- Dosage fluorométrique automatisé de la phénylalaninémie:
Note: ces tests ne dépistent qu'une hyperphénylalaninémie, et non sa cause (déficits
enzymatiques vrais ou transitoire [prématurité, où l'hyperphénylalaninémie s'accompagne
alors d'hypertyrosinémie], excès d'apport nutritionnel en Phe). La maladie doit être confirmée
par des tests sanguins plus précis.
7- Formes cliniques - diagnostic différentiel:
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

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Phénylcétonurie vraie: phénylalaninémie > 20 mg/100 ml.
Phénylcétonurie atypique: taux moins élevé, se normalise spontanément en quelques
mois.
Hyperphénylalaninémie transitoire du prématuré: défaut (spontanément régressif) de
transamination ou d'oxydation (voies catabolitiques) de Phe.
Déficit en dihydrobioptérine réductase: phénylalaninémie
<20 mg/100ml; bonne réponse du taux de Phe au régime mais détérioration
neurologique inéluctable.
8- Traitement:
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Phénylcétonurie:
régime hypoprotidique pauvre en Phe pour couvrir exactement les besoins en Phe
(sans surcharge mais aussi sans carence -> surveillance biologique: 3mg/100ml < Phe
< 10 mg/100ml).
Diète restrictive dès la période néonatale.
Régime pendant l'enfance, parfois nécessaire chez l'adulte; régime et surveillance
stricte pendant les grossesses: risque fœtal si le taux de phénylalanine est trop élevé
chez la mère.
Déficit en dihydrobioptérine réductase:
traitement substitutif par 5-0H Tryptophase et sérotonine, surveillance +++; conseil
génétique; assistance psychologique.
III - Hypothyroïdie congénitale
1- Epidémiologie :0.03 à 0.06% naissances.
2- Dépistage:
Dosage de la TSH sur papier buvard dans la plupart des programmes.
Si la TSH est augmentée, le diagnostic doit être confirmé par dosages plasmatiques (TSH,T4
libre, T3 totale)
3- Méthodes de dosage:
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Dosage de la TSH (Hormone thyréo stimulante).
Taux normal < 12µU/ml; taux pathologique > 30µU/ml; taux intermédiaire 15-30µU:
à réanalyser.
Dosage de T4 (Thyroxine ou Tétraiodothyronine).
par radioimmunologie.
Reconnaît toutes les insuffisances thyroïdiennes primaires et secondaires
mais présence de faux positifs (3% des résultats positifs).


Peu de faux positifs mais quelques faux négatifs: ne détecte pas les formes
hypothalamo-hypophysaires.
Confirmation par des tests complémentaires : scintigraphie et recherche des anticorps
antithyroïdiens maternels, dosage de la thyroglobuline.
4- Traitement
10µg/Kg de L Thyroxine initialement avec contrôles périodiques de la fonction thyroïdienne
minimalement tous les 3 mois jusqu'à un an, tous les 6 mois jusqu'à 3 ans, annuellement par la
suite.
IV- COROLLAIRE
1- Dépistage à travers le monde.
Si on jette un coup d'œil sur les mesures prises à travers le monde, on note que le dépistage
néonatal a été adopté par plusieurs pays sous une forme ou une autre généralement en tenant
compte des populations qui sont plus à risque de développer telle ou telle maladie
métabolique héréditaire ou autres comme la phénylcétonurie et la mucoviscidose.
Ceci est particulièrement vrai pour les dyscrasies sanguines comme l'anémie falciforme et la
thalassémie plus fréquentes dans les régions de la Méditerranée, en Afrique et en Asie. La
tyrosinémie hépatorénale est fréquente dans la région du Saguenay au Québec et en Finlande.
Ceci implique que des programmes de dépistage spécifiques peuvent être développés selon la
fréquence de gènes mutants retrouvés dans certaines populations qui souvent vivent en isolat.
Le dépistage néonatal, sous une forme ou une autre, a été adopté par plusieurs pays.
De façon plus spécifique, le dépistage néonatal de la phénylcétonurie et /ou de l'hypothyroïdie
se pratiquent dans plusieurs pays d'Amérique du Nord, de l'Europe, du Japon, de la Nouvelle
Zélande, d'Australie, d'Israël et plus récemment fut introduit en Chine et en Amérique du Sud
(WB Hanley, communication personnelle).
2- Éventail des maladies dépistables.
Selon les programmes environ de 2 à 40 maladies peuvent faire l'objet d'un dépistage
néonatal.
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Métaboliques héréditaires: phénylcétonurie, tyrosinémie, aciduries organiques, défaut
d'oxydation des acides gras.
Hématologiques: thalassémie, anémie falciforme.
Endocriniennes: hypothyroïdie, hyperplasie des surrénales.
Infectieuses: virus d'immuno déficience humaine, (human immunodeficiency virus
(HIV).
Autres:
o mucoviscidose
o dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
o
déficit auditif
Spectrométrie de masse en tandem (MS-MS)
L'utilisation de la spectrométrie de masse en tandem (MS-MS) a permis au cours des
dernières années le dépistage, la confirmation du diagnostic et le suivi des nouveau-nés
souffrant de maladies métaboliques telles que la phénylcétonurie, la tyrosinémie hépatorénale
et la déficience en MCAD (medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase et éventuellement
le dépistage de plusieurs autres maladies métaboliques dont les aciduries organiques et les
désordres du cycle de l'urée.
i.Mucoviscidose
Dans la mucoviscidose, un diagnostic réalisé à la période néonatale permet l'introduction
d'une diète spéciale : on a observé une amélioration de l'état du patient plus particulièrement
sur le plan de la croissance. L'incidence de la mucoviscidose variant de 1 sur 2000 à 1 sur
4000 naissances ce programme prend de plus en plus d'importance aux yeux des responsables
du diagnostic néonatal. Une étude familiale et un conseil génétique peuvent alors être
appliqués.
ii.Dystrophie musculaire
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne l'effet d'un traitement précoce sur le plan clinique
ne semble pas aussi bénéfique puisque l'âge du début de la maladie est très variable et la
symptomatologie souvent non spécifique, évoquant même certains troubles orthopédiques
isolés.
Dans l'avenir, une technique de dépistage améliorée, réduisant les taux de faux négatifs et
faux positifs, permettrait de reconsidérer le bien fondé du dépistage néonatal de cette maladie
musculaire héréditaire.
iii. Déficit auditif
Dans un autre ordre d'intervention diagnostique un certain nombre de communautés
scientifiques ont mis sur pied, dans quelques maternités, le dépistage néonatal de déficits
auditifs en mesurant les émissions otoacoustiques dépistables à la naissance et ce test aussi tôt
que chez le nouveau-né prématuré de 30 semaines.
Ce dépistage néonatal de déficits auditifs s'apparente avec les programmes de dépistage de la
mucoviscidose et de la dystrophie musculaire de Duchenne dont le but est d'amenuiser les
effets secondaires de la maladie.
iv. Virus d'immuno déficience
Le dépistage du virus d'immunodéficience (HIV) chez le nouveau-né suscite beaucoup de
controverses d'ordre éthique et clinique. Bien que le traitement précoce du nouveau né porteur
du virus semble prévenir l'apparition du syndrome d'immuno déficience acquise (SIDA)
plusieurs groupes s'opposent au dépistage systématique de ce virus à la naissance compte tenu
du risque élevé de discrimination individuelle et ethnique.
Cependant, l'urgence d'introduire la thérapie et l'augmentation du nombre de porteurs dans la
population justifieront éventuellement la mise sur pied de ce programme ne serait-ce que sur
des bases locales et ciblées
3- Traitement
Suite aux investigations biochimiques, enzymatiques et moléculaires qui nous aident à
préciser le diagnostic un traitement peut être institué:
i. les restrictions diététiques, banque d'aliments,
comme il a été démontré dans la phénylcétonurie les restrictions alimentaires sous forme
d'aliments spéciaux, permettent d'éviter les surcharges qui mènent à l'accumulation de
catabolites nuisibles au développement de l'enfant. Les restrictions protidiques ou spécifiques
pour certains acides aminés se retrouvent dans la majorité des maladies métaboliques. Les
banques d'aliments, souvent prises en charge par l'état, assurent la mise en disponibilité de ces
aliments ou produits spéciaux.
ii. thérapie de remplacement

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organes: les patients peuvent parfois bénéficier d'une transplantation hépatique utilisée
par exemple pour traiter la tyrosinémie hépatorénale de concert avec une diète
spéciale. Cependant, l'introduction du NTBC ((2-(2nitro-4-trifluoromethylbezoyle-1,3cyclohexamedione)) inhibe une enzyme de la dégradation de la tyrosine réduisant les
niveaux de succinylacétone toxique pour le foie et entraînant des troubles
neurologiques graves. Cette approche thérapeutique a complètement transformé le
traitement de cette maladie en plus d'éviter une transplantation hépatique risquée et
coûteuse tout en améliorant l'espérance de vie du patient.
enzymes, protéines: le remplacement d'enzymes ou protéines n'est qu'au début de son
potentiel thérapeutique. Quelques malades souffrant de syndromes de Hurler ou de
Hunter, des mucopolysaccharidoses à pronostic très sévère, ont été traités, avec un
succès mitigé, à l'aide d'enzymes synthétisés en laboratoire, mais l'expérience est
quand même encourageante pour cette approche de traitement. L'introduction de
l'enzyme peut aussi être réalisée par des greffes de moelle osseuse normale Le
remplacement de protéines comme les glogulines et d'hormone comme l'insuline ont
complètement modifié le soin des malades.
iii.thérapie génique:
L'introduction de gènes, à l'aide d'un vecteur approprié, dans l'organisme d'un patient en vue
d'initier une production d'enzymes ou de corriger un métabolisme anormal comme dans le
cancer. Ce domaine fait l'objet d'intenses recherches plus particulièrement en cancérologie et
dans certaines maladies héréditaires.
4- Maladies dont l'apparition des symptômes survient en période post-natale
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cardiopathie hypertrophique
déficit en acyl-COA
déficit en carnitine
hyperammoniémie
hypercholestérolémie
leucinose intermittente
autres………
On peut distinguer parmi les maladies héréditaires celles dont les manifestations sont absentes
à la période néonatale et apparaissent plus tard chez l'enfant ou l'adolescent et celles qui sont
réellement tardives et se manifestent plutôt à l'âge adulte.
Parmi les maladies métaboliques à manifestations tardives, on note la leucinose intermittente :
maladie où l'on retrouve une activité enzymatique résiduelle assez importante pour retarder
l'apparition des symptômes si il n'y a pas de surcharge en aliments contenant des acides
aminés à chaîne ramifiée. Un épisode infectieux chez l'enfant peut déclencher une
symptomatologie typique de cette maladie appelée communément maladie des urines à odeur
de sirop d'érable (MSUD) . Un tableau semblable se retrouve dans d'autres maladies comme
les hyperammoniémies qui bénéficient de régimes bas en protéines et qui se manifestent
souvent à l'adolescence. Parmi les maladies héréditaires d'apparition tardive et dont la
symptomatologie apparaît à l'âge adulte, on note la chorée (ou maladie) de Huntington dont le
début se situe vers l'âge de quarante ans.
5- Conseils génétiques / consentement éclairé
L'accès aux tests de dépistage néonatal est primordial dans notre société moderne même si
pour des raisons économiques ou de disponibilité de l'expertise, tous ne pourront y avoir
accès. L'éventail des maladies dépistables s'est aussi accru au cours des dernières années d'où
l'importance d'identifier les populations les plus à risque pour telle ou telle maladie.
Le consentement au test de dépistage n'est pas toujours requis et on retrouve une grande
variété de modes d'adhésion au dépistage. Selon les pays et les régions : un consentement peut
être:
i. obligatoire,
ii. statutaire avec option de refus des parents ou,
iii. optionnel.
Si le dépistage est positif un conseil génétique approprié peut être donné aux parents en vue
d'une future grossesse et avec leur accord aux autres membres de la famille considérés comme
individus à risque. Un diagnostic prénatal est parfois offert si l'étiologie de la maladie est
connue et le si diagnostic peut être réalisé à l'aide de l'étude du liquide amniotique ou des
cellules fœtales.
6- Développement
Qui assume les coûts et le développement de ces programmes ? En général la prise en charge
revient à l'état qui doit également veiller au suivi des patients dépistés, au traitement et à plus
ou moins long terme et du conseil génétique qui s'adresse aux proches de l'enfant dépisté.
Le même organisme gouvernemental, ou autre groupe accrédité est également responsable de
la mise à jour des techniques de dépistage et leur validation.
La venue de la spectrométrie de masse en tandem entraîne l'ajout de nouvelles approches
thérapeutiques et une survie de patients qui devront compter sur une prise en charge, à court
ou long terme par la médecine adulte.
Sur le plan communautaire, les comités d'éthique peuvent être appelés à se pencher sur les
nouvelles demandes de dépistage formulées par des groupes de recherche : il revient alors aux
éthiciens de formuler un avis sur la pertinence de ces tests en consultation avec les teneurs de
ces projets et la population visée.
Auteurs: Louis Dallaire, Jean-Loup Huret