Tremblement orthostatique NS plus MH revu1final

Tremblement orthostatique : une pathologie cérébelleuse ?
Cécile Gallea, Traian Popa, Daniel Garcia-Lorenzo, Romain Valabregue, Andre-Pierre
Legrand, Emmanuelle Apartis, Lea Marais, Bertrand Degos, Cecile Hubsch, Sara
Fernandez-Vidal, Eric Bardinet, Emmanuel Roze, Stéphane Lehéricy, Sabine Meunier,
et Marie Vidalhet. Centre de Neuroimagerie de Recherche-CENIR, Institut du Cerveau
et de la Moelle épinière-ICM, Groupe Hospitalier Pitié-Salpétrière, 75651 Paris, Cedex
13, France.
Introduction.
Le tremblement primaire orthostatique (TOP) est un tremblement de fréquence 13-
18 Hz caractéristique et spécifique des muscles des jambes et du tronc qui survient
lors de la station debout immobile. Il est associé à un sentiment d’instabilité, une
peur de tomber, une fatigue et souvent de la douleur. Une impression subjective
d’augmentation de l’instabilité est perçue au cours du temps par le patient sans
changement concomitant de la fréquence du tremblement. A ce jour, une question
se pose : cette sensation désagréable d’instabilité est-elle la cause ou la conséquence
du tremblement orthostatique ? Un dysfonctionnement cérébelleux a été impliqué
bien qu’aucune démonstration directe n’ait été faite. Cependant, des arguments sont
en faveur de cette hypothèse, parmi lesquels, des troubles de la posture
(oscillations), la présence d’un second pic à la fréquence du tremblement cérébelleux
(3-5 Hz), l’existence d’un TOP chez des patients porteurs de lésions du cervelet ou du
pont. Cependant sont-ils spécifiques au TOP ou participent-ils à d’autres
tremblements tels que le tremblement essentiel ou le tremblement de Parkinson ?
Les rares études disponibles en neuroimagerie ne clarifient pas ce point. Une seule
étude utilisant le 18 F-fluorodexoxyglucose comme traceur dans l'imagerie par
tomographie par émission de positons rapporte chez un patient un hyper
métabolisme bilatéral au niveau du cortex moteur primaire et du vermis cérébelleux.
Le métabolisme énergétique cérébral redevient cependant normal lorsque le
tremblement est supprimé par stimulation cérébrale profonde du noyau ventral
intermédiaire (VIM) du thalamus. Dans le même ordre d’idée, des études rapportent
que la stimulation du VIM améliore le tremblement orthostatique. Dans la
physiopathologie du TOP et du tremblement essentiel, les boucles cérébelleuses
motrices mis en jeu sont différentes. Ainsi, dans le TOP, des oscillateurs situés au
niveau du tronc cérébral semblent impliqués dans la régulation de l’attitude et du
tonus. De plus, le TOP perturbe la boucle de rétroaction proprioceptive qui contribue
à stabiliser la contraction musculaire au niveau des jambes ce qui entraîne une
aggravation du tremblement.
Le but de cette étude est de caractériser par une approche multimodale, les déficits
anatomo-fonctionnels de la voie cérébelleuse motrice dans le TOP.

Matériel et méthodes
17 patients TOP (12 femmes, 7 hommes ; âge moyen 63 ± 10,5 ans) et 17 volontaires
sains appariés en sexe et âge (12 femmes et 5 hommes ; 62,7 11,2 ans) sont inclus
dans l’étude. Le TOP a été diagnostiqué selon les critères des troubles du mouvement
« Movement Disorders Consensus Criteria ». Tous les patients ont été soumis à des
tests de capacités cognitives et de qualité de vie. Tous les patients TOP présentent un
tremblement des membres inférieurs, bilatéral, de fréquence 13-18 Hz, sans autre
trouble neurologique. Au moment de l’étude, 12 patients sont sous médication
(Clonazepan <1,5mg).
Pour moduler la connectivité fonctionnelle entre le cervelet et le réseau cérébello-
thalamo-cortical, 9 des 17 patients TOP (5 femmes d’âge moyen 64,8 ± 7, 5 ans) sont
soumis à une stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) sur le lobule
VIII de chaque hémisphère cérébelleux selon un protocole précis : 900 pulses
consécutifs de fréquence 1Hz, d’intensité égale à 90% du seuil moteur de repos
(RTM), sur une durée totale de 15 min pendant 5 jours consécutifs.
L’évaluation clinique, la quantification du tremblement et le protocole d’imagerie ont
eu lieu à J 5 après la dernière stimulation, J 12 et J 26 après la première stimulation.
- L’évaluation clinique quantifie la durée maximale de stabilité du patient en
position debout à partir des scores de l’échelle FAB (Fullerton Advanced Balance). Le
tremblement est évalué à partir des enregistrements EMG (fréquence, surface,
largeur des différents pics du spectre électromyographique).
-L’imagerie par résonance magnétique (IRM) s’effectue à l’aide d’un appareil à
haute résolution, le Siemens 3T MAGNETOM Trio équipé d’une bobine de tête à 12-
canaux. Le traitement des images permet soit une analyse morphométrique voxel à
voxel pour détecter les changements structuraux, soit une analyse fonctionnelle
(fIRM) dite BOLD (blood oxygen level dependent) pour analyser l’amplitude des
fluctuations à basse-fréquence (ALFF) du signal BOLD. Les ALFF sont des paramètres
pertinents pour explorer les changements d’activité des réseaux neuronaux impliqués
dans la pathologie. Après une stimulation rTMS, les évaluations cliniques et EMG sont
identiques.
Résultats
1- Concernant les scores cliniques et les paramètres électrophysiologiques du
tremblement, il n’existe aucune corrélation entre l’âge d’apparition ou la durée plus
longue de la maladie. Cependant, l’instabilité posturale et la largeur du pic de
fréquence du tremblement sont fonction de la capacité du patient à maintenir la
station debout.

Comparativement aux sujets sains, les patients TOP présentent une augmentation
bilatérale du volume de la matière grise dans les aires supplémentaires motrices
(SMA) principalement dans l’hémisphère droit et le vermis supérieur cérébelleux.
Cette augmentation est corrélée positivement avec la durée à maintenir la position
debout. De plus, on observe une diminution bilatérale du volume de la matière grise
au niveau du lobule VI du cervelet. Cette atrophie est corrélée négativement avec la
durée plus longue de la maladie et positivement avec les scores FAB. En d’autres
termes, une importante atrophie au niveau des lobules VI est fonction d’une durée
plus longue de la pathologie et d’une plus grande instabilité posturale (Figure. 1A).
Figure 1. Corrélations entre les changements morphométriques calculées voxel par voxel
dans les régions d’intérêt du réseau cérébello-thalamo-cortical et les scores cliniques et la
sévérité du tremblement. Panels A et B : Régressions multiples indiquant que le volume de
la matière grise (GM) dans le cervelet était corrélé négativement à la durée de la pathologie
(en bleu) et positivement corrélé aux scores cliniques (SUR = station debout en jaune) ; FAB
= score d’instabilité (magenta). Panel C : Régressions linéaires multiples indiquant que le
volume de la substance grise dans la SMA est corrélé positivement avec la durée de la
pathologie (en rouge) et avec les caractéristiques EMG (en vert).
De même, bien que le volume de la matière grise ne soit pas significativement diminué dans
le lobule IX, il est corrélé négativement avec la durée plus longue de la maladie et
positivement avec une plus grande instabilité en position debout (score SUR) (Figure. 1B).
Dans le vermis supérieur du cervelet, le volume de la matière grise est corrélé positivement
à l’incapacité à se maintenir longtemps en position debout. Enfin, dans les aires motrices

supplémentaires (SMA), le volume de matière grise est corrélé positivement à la fois avec
une durée plus longue de la maladie et à une plus grande sévérité du TOP (Figure 1C).
2- Concernant l’imagerie fonctionnelle chez les patients TOP obtenue au repos en absence
de tremblement comparativement aux volontaires sains, les fluctuations à basse fréquence
du signal BOLD (ALFF) sont augmentées dans les aires suivantes : SMA postérieure, pré-SMA,
partie supérieure du vermis et bilatéralement dans les lobules IX et IV du cervelet, c'est-à-
dire les régions dans lesquelles la substance grise est augmentée. Ces régions étant
associées aux manifestations motrices du tremblement, il en résulte que la connectivité
fonctionnelle entre le cervelet latéral postérieur et l’aire supplémentaire motrice est
anormalement augmentée. Cette augmentation est corrélée positivement avec la sévérité
du tremblement.
3- Chez les patients TOP, au 5ème jour de rTMS au niveau du cervelet, les résultats indiquent
une diminution de la sévérité du tremblement associée conjointement à une diminution
bilatérale de la connectivité fonctionnelle entre le lobule VI du cervelet et les aires SMA et
M1 (aire de représentation des membres inférieurs dans le cortex moteur primaire). A J-26,
la connectivité fonctionnelle entre ces régions est plus faible et elle est corrélée avec un
tremblement plus sévère.
Figure 2. Connectivité fonctionnelle des réseaux moteurs après stimulations rTMS. Panel
(A) : Effet de rTMS sur les paramètres cliniques et électrophysiologiques du tremblement. *
indique la significativité entre l’état basal et J-26. Panel (B) : Comparativement à l’état basal,
après rSMT, les patients TOP ont une diminution bilatérale de connectivité fonctionnelle
entre le lobule VI et les aires M1 et SMA. Panel (C) : Régressions linéaires multiples indiquant

une corrélation positive de la connectivité fonctionnelle entre le lobule VI et la SMA et les
caractéristiques EMG à l’état basal (vert) et une corrélation négative à J-26 (bleu). Cette
corrélation n’est pas significative à J-5 (gris).
Discussion.
Trois résultats principaux sont à retenir de cette étude: 1) le cervelet latéral postérieur
(lobule VI) est au cœur du processus pathologique qui conduit au TOP ; 2) les réseaux
partant de cette région, vers les cortex moteurs et pré-moteurs sont impliqués dans les
troubles de l’équilibre des patients TOP ; 3) le vermis cérébelleux joue un rôle
compensateur. Ces données apportent un éclairage nouveau sur les anomalies structurelles
et les mécanismes intrinsèques de l’instabilité et du déséquilibre dans le TOP.
Les patients TOP montrent une atrophie cérébelleuse qui se manifeste par une diminution
bilatérale du volume de la matière grise dans le lobule VI. Dans l’analyse du cerveau entier,
aucune autre région corticale ou sous-corticale ne montre des changements du volume de
matière grise. Le fait que l’importance de l’atrophie soit associée à une plus longue durée de
la maladie et à une instabilité posturale plus marquée souligne la signification fonctionnelle
de ces changements structuraux dans le lobule VI. Bien que le volume de matière grise ne
diminue pas significativement dans les lobules IX chez les patients TOP versus les sujets
sains, il est vraisemblable que l’anomalie fonctionnelle observée dans le lobule IX de patients
TOP soit aussi au cœur du processus pathologique car une réduction du volume de la
matière grise est associée à une durée plus longue de la maladie et à une instabilité
posturale plus marquée. Il faut noter que les changements fonctionnels dans le lobule IX
sont aussi associés à des manifestations non-motrices du TOP (impact psychologique de la
peur de tomber). Il est possible que les changements fonctionnels vus dans cette région
soient reliés à l’effet du tremblement sur la posture et la démarche.
Un autre trait du TOP, en plus de l’atrophie cérébelleuse, est une augmentation du volume
de matière grise dans les aires supplémentaires motrices (SMA) et aires SMA associées (pré-
SMA), accompagnée par des fluctuations à basse fréquence du signal BOLD (ALFF). La SMA
joue un rôle important dans le contrôle de l’équilibre. En particulier, elle jouerait sur
l’anticipation des ajustements posturaux qui précédent le pas. Les aires pré-motrices,
incluant les SMA, sont une cible du lobule VI du cervelet, qui appartient au réseau
sensorimoteur cérébelleux-cérébral. La SMA pourrait recevoir en permanence des messages
erronés, si les afférents proprioceptifs en provenance des membres inférieurs sont traités de
façon impropre dans les lobules cérébelleux IV, VI et IX. Il en résulterait un fort ressenti
d’instabilité chez les patients TOP et une difficulté à maintenir la station debout. Cette
hypothèse est étayée par les résultats des études conjointes d’EEG et d’EMG chez les
patients TOP. Ainsi, l’EEG montre que le cervelet et la SMA sont des régions où des
oscillations à la fréquence du TOP sont observées.
Les résultats sur la connectivité fonctionnelle à l’intérieur du réseau cérébelleux
sensorimoteur confirment l’intérêt fonctionnel de la communication entre les lobules