Neurofibromatoses

Génétique – Pr Calender Dahlem - Deau
29/02/2008
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Néoplasies endocriniennes et lésions associées
Tumeurs endocrines héréditaires
I. Néoplasies endocriniennes multiples de type 2 (MEN 2)
II. Néoplasies endocriniennes multiples de type 1 (MEN 1)
III. Maladie de Von Hippel-Lindau
IV. Complexe de Carney
Annexes : les diapos du cours
La plupart est en anglais, et comme on a eu la version papier directement,
sur certaines on ne voit pas tout, et impossible de tout recopier quand le
prof passe une fraction de seconde sur la diapo…
Les commentaires sont ceux faits par le prof, mais il est parfois passé très
vite sur certaines diapos (100 en 2h aussi...), donc pour celles là on a pas
plus d’explications que vous…

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Introduction
Page 1 : Il existe plusieurs types de tumeurs endocrines, elles peuvent toucher les surrénales,
l’hypophyse, le pancréas endocrine…
Ces tumeurs sont parfois impliquées dans des syndromes familiaux avec non seulement des
pathologies touchant les glandes endocrines, mais aussi de nombreuses lésions associées. Ce sont
des maladies à transmission autosomique dominante.
La dénomination anglaise est MEN, Multiple Endocrine Neoplasia. Il en existe deux types (1 et 2),
les gènes associés étant différents. Il existe une base accessible sur internet qui répertorie tous
ces syndromes: la base OMIM, et à chaque syndrome correspond un numéro.
Page 2: Il est important de savoir que le cancer est un processus à étapes, et si il existe une
prédisposition l'initiation est déjà quasiment faite, la mutation est déjà présente dans les cellules.
Puis la promotion et les autres étapes se déroulent de façon classique, avec la perte d'autres
gènes comme p53 (toujours muté dans le cancer du sein)ou les cadhérines (perte du "homing",
pouvoir invasif).
Le pancréas contient 1% de cellules endocrines.
Pour la thyroïde, on peut avoir:
- des cancers folliculaires dits "de Tchernobyl", qui ne font pas partie de syndromes familiaux,
- des cancers médullaires (cellules C), associés à un syndrome de type MEN 2.
L'hypophyse donne des cancers dans un syndrome MEN 1.
Page 3: Il existe des atteintes hypophysaires ou surrénales isolées, donc ne faisant pas partie d'un
syndrome particulier.
I. Néoplasies endocriniennes multiples de type 2 (MEN 2)
Page 3 (deuxième diapo à savoir!): MEN 2A et MEN 2B sont deux variantes liées au même gène.
Le cancer médullaire de la thyroïde est la principale atteinte dans le MEN 2A. La
phéocromocytome est une tumeur dangereuse, silencieuse, qui se révèle par des poussées
tensionnelles à 300 ou 350 mmHg (correspondant à de brusques libérations d'adrénaline).
Le type MEN 2B provoque des atteintes très jeune, avec des tumeurs des muqueuses de type
maladie de Marfan (mais ce n'est en pas une).
Page 4: Le cancer de la thyroïde se soigne bien si il est papillaire ou folliculaire.
Pour tout cancer médullaire chez un sujet de moins de 60 ans on doit se poser la question de la
génétique.
CMFT: cancer médullaire de la thyroïde familial. L'arbre généalogique montre une famille avec de
nombreux membres atteints, on utilise des symboles pour savoir qui a quoi.
Page 5: RET est un gène impliqué dans le syndrome MEN 2.
GDNF = Glial Derived Neutrophic Factor, responsable de la différenciation neuronale et du
développement de l'axe neuroectodermique.
La protéine RET a une structure analogue aux cadhérines, elle est sensible au Ca2+. Son ligand
est un facteur neurotrophique. Lorsqu'elle est mutée (dans le MEN 2), il s'agit d'une mutation
constitutionnelle.
Page 6: RET subit une dimérisation pour la transduction. La plupart des mutations ponctuelles
sont des faux sens, et ce sont principalement des formes MEN 2A (moins sévères). La corrélation
génotype/phénotype est ici très claire.

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Page 7: Une mutation donne une forme clinique précise.
La prévention est faite dès l'enfance si possible. On opère toujours d'abord le phéocromocytome,
et on donne des  bloquants pour limiter une éventuelle décharge d'adrénaline lors de
l'intervention.
Page 8: CMT: le cancer était déjà présent lors de la thyroïdectomie.
Quand on opère de façon prophylactique seuls 3% des patients n'ont encore développé aucune
lésion métaplasique. On doit donc opérer le plus vite possible, dès 5 ou 6 ans.
Pour tester les thérapeutiques on a provoqué des mutations de RET chez la souris.
Page 9: Pour tous les récepteurs membranaires: la membrane est fluide, les récepteurs sont
enchâssés dans des rafts , des radeaux lipidiques.
Il se produit une activation de la voie de stimulation neurotrophique. Toutes les composantes de
la maladie sont des cellules dérivées de la crête neurale.
Quand la protéine RET est mutée le cytosquelette est désorganisé et la prolifération est activée
(phénomène d'autodimérisation).
II. Néoplasies endocriniennes multiples de type 1 (MEN 1)
Page 10: Les points 1, 2 et 3 (voire 4 et 5) de la première diapo sont le signe d'une atteinte
cardinale. L'hyperparathyroïdisme primaire touche les 4 glandes. Les tumeurs du pancréas sont
uniquement endocrines, et l'adénome de l'hypophyse est antémédullaire. On peut aussi avoir des
tumeurs du cortex surrénalien, qui produisent donc du cortisol. L'épendynome a une croissance
très lente et est peu agressif.
"Adrenal cortical": cortex de la surrénale.
Page 11: 70% des patients MEN 1 sont des cas isolés, il n’y a pas encore d’anamnèse familiale.
La ménine est une protéine importante, de localisation nucléaire principalement.
Page 12 non vue
Page 13: Les gènes suppresseurs ont disparu, c’est une perte d’hétérozygotie. Le gène de la
ménine est un gène suppresseur de tumeur très puissant.
Page 14: Lorsqu’on a une baisse de concentration en ménine, la prolifération s’accélère, et
inversement.
Page 15: Lorsqu’on inactive RET, la crête neurale et le rein ne se développent pas, la mort
survient in utero . Il s’agit donc d’une maladie autosomique dominante mais l’homozygotie pour un
allèle muté est létale avant la naissance.
Si on inactive le gène MEN 1 chez la drosophile il ne se passe rien de particulier, alors qu’une
souris ayant subi un knock out pour ce gène développe un MEN 1. Si on inactive le gène dans un
tissu particulier, on observe rapidement un processus tumoral, par exemple un insulinome chez la
souris en 2 à 5 mois.
Page 19: La ménine appartient à un complexe de régulation transcriptionnelle, elle interagit avec
le récepteur TGF C’est pourquoi MEN 1 est un syndrome pluriorganique.
Page 20: La ménine joue un rôle dans la régulations des ostéoblastes (explique les anomalies
osseuses importantes chez les souris knock out). Elle a également un rôle dans l’inflammation,
l’apoptose, l’activation des protéines G.

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Page 22: Cette diapo montre le lien avec l’anémie de Fanconi…
Page 23: La ménine interagit avec les protéines du cytosquelette et avec p53 (pas encore
publié…).
Page 24: Le problème chez les sujets asymptomatiques est de savoir si il faut faire une étude
génétique ou pas, et si oui quand ?
Page 25: Il existe de nombreuses mutations.
Page 27: Il n’y a pas de relation génotype/phénotype dans le syndrome MEN 1.
Page 28: Plus le tableau clinique est typique, plus les chances de trouver la mutation sont grandes
(normal).
Page 29: Il existe un protocole à respecter vis-à-vis du patient et de sa famille, particulièrement
chez les enfants. Une hausse du taux de PTH est par exemple un signe précurseur chez un enfant.
Après 18 ans on peut faire un scanner de tout le corps ( body scan ) tous les 2 à 3 ans.
Page 30: Malgré une analyse approfondie du gène certaines mutations peuvent rester
introuvables. On voit ici une famille avec une délétion quasi complète du gène.
Page 33: texte de la diapo noire :
“Main features of PTH in MEN 1
Commonly the first lesion
Biological signs at ages 20-25 or earlier
May enhance gastrinoma symptoms (hyper calcemia)”
Page 34: Hyperparathyroïdie familiale isolée: on doit penser à MEN 1.
Page 35: Ce sont des tumeurs différenciées, 30% deviennent malignes, et la taille en détermine
l’évolution.
Page 36: Dans ce cas on teste le syndrome MEN 1 par sécurité.
Deuxième diapo : « adrenal »= surrénale
Dans ce cas on ne teste pas MEN 1 mais d’autres syndromes.
Page 37: L’adénome de l’antéhypophyse est la première manifestation clinique de Men 1 pour 10
à 20% des patients.
Page 38: Quand on retrouve une néomutation on considère qu’elle est responsable de la
pathologie.
Page 40: Les tumeurs thymo-bronchiques sont rares et très agressives. Les tumeurs du thymus
touchent plus les hommes, et celles des bronches plus les femmes, on na sait pas pourquoi.
Deuxième diapo : le bilan est fait par TDM, pour voir si on est en présence d’une atteinte isolée ou
de plusieurs.

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III. Maladie de Von Hippel-Lindau
Page 41: Le gène est appelé VHL, il a un rôle dans la régulation transcriptionnelle.
IV. Complexe de Carney
Page 44: Paraganglions = phéocromocytomes mais autour de la chaîne paravertébrale.
SDH= Succinate Déshydrogénase
Page 46: On a quatre gènes différents, un pour chaque sous unité, et à chaque gène correspond
un cancer.
Deuxième diapo : Rôle du métabolisme mitochondrial dans le cancer.
Page 47: Perte du deuxième allèle des gènes suppresseurs.
Page 48: Par quel mécanisme arrive-t-on à un paragangliome hypervascularisé ? L’action du
complexe SDH est effondrée, et les cellules sont en hypoxie relative car la chaïne red-ox
fonctionne mal, d’où une néoangiogenèse de la tumeur.
Page 49: Devant une hyperparathyroïdie, on pense d’abord à Men 1 puis au gène HRPT de type 2.
Page 51: L’inactivation de la parafibromine stimule l’entrée en phase S.
Conclusion :
Pour les tumeurs endocriniennes la génétique est connue à 80%, c’est de la routine alors
qu’en 1995 on ne savait rien. Ce qui n’est pas résolu : on ne sait pas faire la synthèse pour
trouver les voies communes de signalisation, ce qui pose un problème pour le traitement.
La ménine est une protéine multi-partenaires, elle a un rôle important dans la
différenciation du pancréas endocrine et dans la régulation fine de la prolifération des îlots
de Langerhans (et sans doute un rôle dans le diabète gestationnel). Elle est aussi
impliquée dans des leucémies mixtes.