Céline Leroy Laure Le Coadou 17/02/2011 EC immuno dépression

Céline Leroy
Laure Le Coadou
17/02/2011
EC immuno dépression, défense antibactérienne et immunité innée, Samer Kayal
Le poly sera disponible sur l’ENT
Défenses antibactériennes et immunité innée
I- Définitions générales
Il existe différentes immunodépressions :
- Immunodépressions induites (corticothérapies..)
- Immunodépressions acquises
1) Rappel sur les bactéries
Il y a différents types de bactéries. On définit ainsi

Les bactéries saprophytes qui vivent et se nourrissent dans l'environnement. Elles ne sont pas en
commensalisme avec nous mais peuvent devenir pathogènes.

Les bactéries commensales vivent au contact du revêtement cutanéo-muqueux sans entrainer de
désordres. Elles peuvent par contre devenir pathogènes si il y a un déficit de l'immunité.

Les bactéries pathogènes :
- Elles sont capables d’induire une lésion tissulaire chez l'hôte. Elles sont pathogènes chez tout
le monde mais cette pathogénicité est + forte en cas de déficit immunitaire.
- Pathogénicité : la notion de dose infectante est importante pour connaitre la pathogénicité
d’une bactérie. Par exemple, une seule bactérie de type Yersina pestis suffit pour entrainer la
peste.
La pathogénicité se traduit par la capacité à induire une lésion chez l’hôte.
- Virulence et facteurs de virulence

Les bactéries opportunistes : elles sont généralement non pathogènes chez le sujet sain mais
peuvent devenir pathogènes chez l’hôte fragilisé et immunodéprimé.
Elles peuvent être saprophytes ou bien commensales:
- Saprophytes : Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus, certaines entérobactéries
(Klebsielle, enterobacter, Serratia)
- Commensales : Les Entérocoques, E. coli, S. epidermitis
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2) La rencontre de la bactérie avec son hôte
Le commensalisme :
- Bactéries inféodées au revêtement cutanéo muqueux (peau, cavité buccale, dentaire,
intestinale, vaginal, urétral…) : les bactéries rencontrées diffèrent selon la localisation.
- La flore commensale est variable en fonction de l’age, de l’alimentation, de la santé, de la
prise d’antibiotique… Dès la naissance, l’homme est entouré de bactéries et doit apprendre à
se défendre et à vivre avec.
- Cette flore commensale est une barrière écologique contre l’implantation de germes virulents.
- Il y a un équilibre entre la flore et l’hôte.
La maladie infectieuse :
Elle résulte d’un conflit entre l’hôte et le pathogène qui aboutit à une lésion tissulaire. L’hôte met
en place des réactions de défense non spécifique et spécifique. L’évolution favorable correspond à
la guérison (avec ou sans séquelles).
La réaction induite va dépendre de la bactérie.
3) Stratégies de défense de l’hôte contre les pathogènes
L’hôte a des mécanismes de défense pour résister aux infections.
Il existe des barrières non spécifiques et spécifiques
Les barrières non spécifiques : ces barrières non spécifiques sont très efficaces et présentes chez
presque tous les pluricellulaires.
- Peau et muqueuse : revêtement épithélial cutané et les muqueuses (nasopharyngée, orale,
respiratoire, intestinale, urogénitale…)
- Barrière mécanique : jonctions serrées, mouvements, cils bronchiques, urines… Ces barrières
mécaniques sont très efficaces au niveau du placenta et du cerveau.
- Barrière chimique : acides gras, enzymes, pH, peptides antimicrobiens
- Barrière microbiennes : flore commensale (par compétition avec la flore pathogène)
Barrières spécifiques :
Elles comprennent un système de reconnaissance non adaptatif. C’est l’immunité innée : elle agit dans les
minutes qui suivent l’agression par le pathogène. Elle permet d’activer un système antimicrobien efficace
et spécifique : l’immunité acquise. Cette immunité spécifique comprend entre autres les anticorps et les
lymphocytes spécifiques d’un antigène
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4) Défense antibactérienne
Pour que la défense antibactérienne soit efficace, l’hôte doit :
- Détecter le caractère invasif de la bactérie afin d’initier l’inflammation ;
Suite à une lésion du tissu (qui peut être infecté ou pas) on peut avoir un pathogène dans le tissu
conjonctif, on a alors un non soi infectieux. Le premier stade est la reconnaissance que quelque chose ne
va pas.
Les cellules endothéliales ont également un rôle central dans la phase initiale de l’inflammation.
- Reconnaitre la bactérie et assurer la défense adéquate. Ceci se fait grâce :
• aux leucocytes : phagocytose
• complément : système immunitaire primitif (ancien)
• protéines de la phase aigüe de l’inflammation qui sont sécrétées par les cellules présentes sur le site
de l’inflammation
- Disposer de mécanismes antibactériens efficaces
Tuer la bactérie peut ne pas être suffisant. C’est le cas dans le botulisme ou la toxine est responsable des
symptômes et devra être détruite par l’intermédiaire des anticorps. Dans ce cas l’immunité innée est
insuffisante.
Il en est de même dans le choc endotoxinique qui peut conduire à un purpura fulminans. L’immunité
acquise est alors indispensable.
L’immunité innée induit la préparation de l’immunité acquise.
-
Mettre en place un système spécifique et rapidement efficace lors de prochaine infection par ce même
pathogène : c’est la mémoire immunologique.
Ceci concerne l’immunité acquise cellulaire (lymphocyte T) et humorale (Lymphocyte B)
Rmq : on ne sait pas pourquoi la bactérie passe d’un état commensal à un état invasif.
Résumé :
L’immunité innée :
- La plus ancienne en terme d’évolution. (très antérieure à l’IA) : elle est retrouvée chez les
organismes multicellulaires (plantes, insectes, invertébrés et vertébrés)
- Elle est présente et efficace dès la naissance.
- Elle est immédiatement efficace : 0-4h
- Sans mémoire (non amplifiée lors d’une seconde exposition au pathogène)
- Non spécifique d’un antigène : reconnait des motifs moléculaires bactériens
- Induction de l’inflammation (capable d’induire une réaction inflammatoire intense)
- Essentielle à la mise en place de l’immunité acquise.
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L’immunité acquise :
- Est impliquée dans les processus de vaccination
- La plus récente (vertébrés supérieurs)
- Retardée : quelques jours (15 jours pour la sécrétion d’anticorps)
- Douée de mémoire spécifique d’antigène : une fois que l’ag a été vu, on a une mémoire
immunologique spécifique contre cette ag.
5) Immunité innée et réaction inflammatoire
L’immunité innée initie donc la réaction inflammatoire.
• réaction à la lésion ou à l’infection :
- Trauma tissulaire ou cellulaire
- Présence de matériel étranger (self vs non self)
- Agents infectieux ( « non soi infectieux »)
• induit la sécrétion de molécules effectrices
• mobilise des cellules au site d’infection (polynucléaires, phagocytes)
Exemple : rupture de la peau par une piqure avec entrée de bactéries dans l’organisme. Il y a un signal
émis par la bactérie (« je suis une bactérie ! ») ou par l’organisme (« il y a une bactérie ! »). Ce signal va
entrainer une vasodilatation, stimuler les cellules endothéliales (expression de protéines d’adhésion,
ouverture des jonctions serrées…). Dans le tissu conjonctif on a également les macrophages qui vont
sécréter des cytokines :
- IL1 : stimule endothélium, active les molécules d’adhésion
- IL8 (chimiokines) : active les PN
Ceci va permettre de recruter les cellules effectrices de l’inflammation (PN+++). Les polynucléaires
arrivent au site inflammatoire par la circulation sanguine. Ils roulent puis s’arrêtent en interagissant avec
les cellules endothéliales, et pénètrent dans le tissu conjonctif.
Les participants à cette réponse inflammatoire sont donc
- Les protéines plasmatiques (compléments…)
- Leucocytes et facteurs sécrétés (cytokines)
- Vaisseaux sanguins : cellules endothéliales
L’inflammation entraine une douleur due à la sécrétion de bradykinine et une impotence fonctionnelle.
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6) Coopération Immunité innée – Immunité acquise
L’II va induire l’IA : elle induit une signalisation pour la mise en place et la régulation d’une réponse
adaptative.
2 phénomènes se mettent en place :
• Les cellules macrophagiques sont des cellules présentatrices d'antigènes (=CPA). A partir du
moment où il y a une induction de l'inflammation, elles vont exprimer certaines molécules comme :
- la famille des récepteurs B7 (CD80/CD86…) : permet de recruter de d’activer le lymphocyte
- la famille de récepteurs au TNF pour favoriser l'interaction entre les CPA et les lymphocytes
• Il va y avoir une sécrétion de cytokines (IL12, IL23, IL4) et de chimiokines qui diffère selon le
type de l’infection (profil de sécrétion adapté pour avoir une réponse efficace).
En résumé : les différentes phases de la réponse immunitaire :
- Immédiate (0-4h) : reconnaissance par des récepteurs spécifiques et destruction de la bactérie (par
exemple par le complément)
- Early induced (dans la journée) : cette phase nécessite la sécrétion de protéines par les cellules de
l’inflammation : recrutement de cellules effectrices, reconnaissance et destruction.
- Réponse adaptative (pas développée) : spécificité vis-à-vis de l’antigène et mémoire.
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Remarque : la prise d’anti inflammatoire permet la propagation de l’infection ; empêche de circonscrire
l’infection et de recruter les PN. Les corticoïdes peuvent donc être inducteurs d’infection.
LAD : leucocyte adhesion deficiency : furonculoses+++
II- identification
infectieux”
des
microbes:
“un
non
soi
1) les PAMPs
Les PAMPs (pathogen associated molecular patterns)= Motifs Moléculaires Associés aux Pathogènes.
C’est la signature des pathogènes. Ils ne sont pas retrouvés chez l’hôte ; leurs présence chez l’hôte est
donc reconnue comme infectieux.
Ces motifs moléculaires, produits par les bactéries, sont : (à connaitre)
- LPS (Gram -)
- Acide lipotéchoique
- Arabinogalactane
- Flagelline
- Peptidoglycane (toutes les bactéries)
- Acides nucléiques : L'ADN bactérien a une méthylation qui est différente de celle de l'ADN
humain (CpG). L'ARN double ou simple brin des virus est également reconnu.
- Zymosan : polyglucoses branchés en 1-3 (levures++)
Tous ces éléments sont essentiels à la survie de la bactérie et sont donc conservés. Ils sont retrouvés de
façon large dans le monde bactérien.
Ces motifs bactériens permettent à l’organisme de reconnaitre une large gamme de pathogène avec peu de
récepteurs. C’est une signature moléculaire qui permet à l’organisme de choisir la réponse la plus
efficace.
Ces PAMPs sont reconnus par les PRRs (patern recognition receptor).
2)Les PRRs = Pattern Recognition Receptors :
Les PRRs sont les récepteurs qui reconnaissent les motifs moléculaires des pathogènes. Ces PRRs sont
classés en 3 familles selon leur profil d’expression, leur localisation (intra ou extra cellulaire), leur
fonction :
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-
induisant un signal ( secrétion de chimiokines et d’adhésines conduisant à la réaction
inflammatoire)
induisant une phagocytose directe +/- efficace
les PRRs secrétés qui sont les facteurs solubles de l’inflammation. Ils facilitent la
phagocytose. Ils circulent dans le plasma.
a- Les PRRs induisant un signal
Ils sont exprimés au niveau de la membrane cellulaire. Ils possèdent un détecteur de surface qui entraîne
un signal intracellulaire. Ce signal induit une cascade de réactions qui aboutit à l’activation des voies de
signalisation pro-inflammatoires telles que la voie du NFκB. Il existe 2 familles :
-
les Toll Like Receptors ( TLR) :
Il n’en existe qu’une dizaine chez l’Homme mais ils reconnaissent un grand nombre de motifs bactériens
différents. Ce sont des récepteurs transmembranaires, qui reconnaissent une structure extracellulaire, en 3
parties :
- partie extra cellulaire : domaine LRR (répétition riche en leucine) qui assure la reconnaissance
du PAMP
- domaine transmembranaire
- partie intra cellulaire : domaine TIR ( Toll/IL-1 like Receptor). C’est un domaine de 200AA
qui fonctionne comme l’interleukine 1. C’est lui qui permet la signalisation NFκB une fois que
le PAMP est reconnu.
Le TLR4 reconnaît le LPS
Le TLR2reconnaît le peptidoglycane et les lipoprotéines bactériennes
Le TLR5 reconnaît la flagelline.
Pour info, il existe des TLR vésiculaires (le TLR9 reconnaît l’ADN, le TLR7 reconnaît l’ARN simple
brin, le TLR3 reconnaît l’ARN double brin).
-
les NOD (Nucleotid binding Oligomerization Domain) :
Ce sont des PRRs cytosoliques (intra cellulaires). Les NOD reconnaissent les protéines bactériennes qui
se trouvent dans le cytoplasme des cellules infectées et induisent le signal pro inflammatoire via NFκB.
La signalisation pro inflammatoire par NFκB (le prof a dit qu’il ne poserait pas de questions sur la
signalisation en elle-même. Mais ce paragraphe aide à la compréhension du cours) :
NFκB = Facteur Nucléaire de la chaîne κ des Ig du lymphocyte B. Il a été découvert dans les lympho B
mais en fait il est ubiquitaire. C’est un dimère qui se trouve au repos dans le cytoplasme, dans l’attente
d’un signal. Il est associé à son inhibiteur IκB qui cache la séquence de localisation nucléaire.
La cascade de signalisation se fait à partir du PAMP reconnu par le TLR ou le NOD (en fonction de sa
localisation) et par un co-signal via IL-1. Ces récepteurs sont associés à des adaptateurs intracellulaires
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qui activeront d’autres voies de signalisation en même temps que celle du NFκB afin d’avoir la meilleure
réponse contre le motif bactérien reconnu (il existe un profil de réaction inflammatoire spécifique pour
chaque bactérie).
MyD88 se lie au domaine intracellulaire des récepteurs. Cela entraîne la phosphorylation de IRAK, puis
celle du complexe kinase IKK α/β et enfin celle de IκB qui se détache de NFκB. Celui-ci est transféré
dans le noyau et va initier la transcription des 500 à 1000 gènes qui sont sous son contrôle. Cette cascade
dure environ 3 minutes (très rapide !).
NFκB est le pilier de la réaction inflammatoire. Il permet la synthèse de peptides antimicrobiens
(défensines, lysozyme) et de cytokines inflammatoires (TNFα, IL-8, IL-1). Il régule la mise en place de la
réponse adaptative en induisant l’expression des molécules co-stimulatrices B7 (CD80/86).
b- Les PRRs induisant une phagocytose :
Ils sont exprimés à la surface des cellules phagocytaires : macrophages, cellules dendritiques, PNN.
- C-type lectin domain = mannose binding protein (MBP) :
Ce sont des récepteurs transmembranaires de type 1 .Ils sont portés uniquement par les macrophages. Ils
reconnaissent les résidus mannoses portés par les microbes et qui ont une conformation spatiale
particulière.
- Dectin 1 = glucan receptor :
Ce sont des récepteurs transmembranaires de type 2. Ils sont présents sur tous les phagocytes. Ils ont un
rôle antifongique en reconnaissant les motifs β 1-3 et β 1-6 glucanes qui sont spécifiques aux
champignons. Ils entraînent une signalisation intracellulaire par la voie qui conduit également au NFκB.
- Scavenger Receptors :
Ils sont présents sur tous les phagocytes. Ce sont des « éboueurs ». Ils reconnaissent des ligands
polyanioniques (LPS, Acide lipoteïchoïque, ARN db brin …), des LDL… Ils permettent la phagocytose
par les cellules phagocytaires professionnelles.
- β2 intégrines, CR3 … :
Ils reconnaissent les bactéries opsonisées par le complément.
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c- Les PRRs sécrétés (solubles) :
-
Les PRRs sécrétés :
sont des facteurs solubles plasmatiques qui forment les récepteurs du système du complément (CR1,
CR2, CR3, CR4…). Ils fonctionnent en cascade de protéolyse (cf cours immuno). Le complément est
activé par l’immunité innée et aboutit au final à :
-la destruction du pathogène par sa lyse,
-l’opsonisation des bactéries qui favorise leur phagocytose,
-l’induction de la réponse inflammatoire.
Rappel : il existe 3 voies d’activation du complément :
-la voie classique Ag/Ac dpdte
-la voie des lectines, ppalt utilisée chez les enfants chez qui l’immunité acquise n’est pas encore
développée. Elle revient à l’activation de la voie classique mais par un mécanisme non Ac dpdt.
-la voie alterne.
-
Les autres protéines sécrétées :
Ce sont les protéines de la phase aigue de l’inflammation, qui sont initialement sécrétées par le foie, puis
par les phagocytes :
-
-
les pentraxines : CRP et Sérum amyloïde protéine (SAP) : reconnaissent des résidus non
classiques. Elles ont aussi un rôle d’opsonines en activant le complément.
les collectines : Mannan Binding Lectin (MBL) et les surfactants pulmonaires A et D :
reconnaissent les domaines lectines de la bactérie. Ils agissent comme un Ac en oposnisant les
bactéries et en favorisant leur phagocytose.
Les lipides transférases :
La LPS Binding Protein (LBP) : elle se fixe au lipide A du LPS ce qui empêche
l’agrégation du LPS dans le plasma. Il sera ainsi mieux reconnu par les TLR.
La Bactericidal Permeability Increasing Protein (BPI) : elle fixe le LPS. C’est une protéine
bactéricide.
3) La phagocytose :
C’est l’internalisation des particules > 0,5 µm. C’est différent de la pinocytose (clathrine dpdte). Elle est
actine dpdte ce qui permet une internalisation efficace. Il existe des cellules phagocytes professionnelles :
les macrophages, les cellules dendritiques, les neutrophiles. Elles portent des récepteurs externes
spécialisés dans la phagocytose :
- FcR (fixe le fragment Fc des Ig G) → immunité acquise,
- CR3 (particules opsonisées par le complément),
- Mannose receptor (reconnaît les sucres).
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4) La bactéricidie :
Il existe 3 types de cellules :
-
les polynucléaires : surtout les neutrophiles, rentrent dans les tissus sous l’influence d’un
signal chémokine dpdt ( IL-8). Ils sont extrêmement bactéricides.
Les monocytes (sang) phagocytent peu, les macrophages (tissus) phagocytent beaucoup et
sont très bactéricides. Ils sécrètent des effecteurs.
Les cellules dendritiques : phagocytent très bien mais ne sont pas très bactéricides
puisqu’elles doivent présenter l’Ag. Elles sécrètent aussi des effecteurs.
Il existe 2 mécanismes :
- la bactéricidie intracellulaire :
Elle a lieu dans les phagolysosomes. Elle est due à des enzymes (hydrolases, lysozyme) et à des protéines
comme la lactoferrine qui chélate le fer et empêche les bactéries de se multiplier.
- L’explosion oxydative (« Burst oxydatif ») :
Il s’agit de la production brutale de radicaux libres ( par la NADPH oxydase), induite par la phagocytose
des PNN surtout. Elle est stimulée par les PRRs. Elle nécessite une conso en O 2. Les radicaux libres sont
directement toxiques pour le pathogène. Ce sont :
- des produits dérivés de O2 (ROS) : O2-, H2O2, myéloperoxydase,
- des produits dérivés du monoxyde d’azote : NO-, synthétisés par la NO synthase qui est
inductible et contrôlée par NFκB.
La granulomatose septique congénitale est un déficit en NADPH oxydase qui provoque une incapacité à
produire des ROS. Les enfants atteints de cette maladie sont sujets à des infections graves et fréquentes.
III- Quand évoquer un déficit immunitaire ?
On évoque un déficit immunitaire devant :
-des infections récurrentes des voies respiratoires hautes et basses,
-des infections sévères avec des germes opportunistes (S.pneumoniae, Haemophilus, Neisseria …),
-un seul épisode de sepsis ou de méningite,
-des infections à bactéries pyogènes récurrentes cutanées, invasives, tissulaires …,
-des infections récurrentes avec le même type de pathogène,
-des infections inhabituelles et/ou d’évolution inhabituelle (germe opportuniste, diarrhée infectieuse
persistante, muguet ou candidose cutanée récidivante),
-une cassure de la courbe staturo-pondérale et/ou une diarrhée persistante.
-d’autres signes tels que eczéma, auto immunité (ex : cytopénie auto immune), inflammation chronique,
lympho-prolifération (adénopathies et hépato-spléno mégalie),
-la présence d’ATCD familiaux de déficit immunitaire ou des mêmes signes cliniques.
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IV- Les examens d’exploration :
1) les examens de 1ère intention :
- NFS : agranulocytose, lymphopénie, leucocytose ;
- Dosage des Ig : hypo ou a-γglobulinémie, sd hyperIg M ;
- Sérologie post vaccinale ou infectieuse : déficit de la réponse humorale.
2) les examens de 2ème intention :
- Etude fonctionnelle des PNN (NBT test) → granulomatose congénitale : déficit en NADPH oxydase
(S.aureus, Serratia, Aspergillus…) ;
- Ex ploration du complément : dosage des composés, Complexe Hémolytique 50 (CH50)
- Phénotypage lymphocytaire (T, B, NK) → DICV, SCID = sd combiné d’immunodéficience. C’est un
sd sévère vu dès la naissance qui oblige à mettre les bébés dans des bulles.
3) les recherches spécifiques et orientées :
Il s’agit de recherche de déficit de l’immunité innée par des labos spécialisés.
- Adhésion leucocytaire :
LAD I : déficit en β2 intégrine,
LAD II : déficit des résidus glycosylés
- Exploration des PRRs :
TLR3 : HSV et Grippe A
CAD 9 : candidose cutanéo muqueuse
Dectin 1 : Syk→NFκB
- Anomalies de la voie de signalisation de NFκB :
MyD88
IRAK4
NFκb Iα
NEMO : incontinencia pigmenti→déficit immunitaire et déficit du développement.
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