Cœur et régulation adrénergique
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Cœur et régulation adrénergique UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 1 I. Introduction : voies sympathiques et voies parasympathiques II. Diversité des récepteurs adrénergiques III. Régulation de la signalisation adrénergique IV. Signalisation cholinergique V. Relation avec les autres voies de signalisation cardiaque VI. Le préconditionnement myocardique VII. Interrelation des voies de signalisation adrénergiques et calciques VIII. Régulation adrénergique de la contractilité IX. Régulation adrénergique du mécanisme de FRANK-STARLING X. Régulation adrénergique du rythme cardiaque XI. Débit coronaire et stimulation β-adrénergique XII. Cardiomyopathie de stress XIII. Stimulation sympathique et insuffisance cardiaque XIV. Conclusion 2 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 3 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 4 5 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/11/2011 6 (HIGHER EFFICACY WITH Gα αq) EPINEPHRINE THAN Gα αs or G αi SALBUTAMOL WITH G α i UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/11/2011 7 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/11/2011 8 9 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 10 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 11 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 12 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 13 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 Stimulation pΣ →Vasodilation endothelium dependante (M1) Si altérée → M2, M3 → vasoconstruction 14 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 15 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 RISK pathway 16 Kim M.O. et al. 2008 17 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 18 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 19 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 20 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 ACTIONS CONJUGUEES DE L’ACTIVATION DE LA PKA, PKCε, CAMKII 1) β1-PC → ACTIVE : PKA, PKCε, CAMKII 2) LA PHOSPHORYLATION DU PHOSPHOLAMBAN → PKCε (Ser 10) PKA CaMKII (Thr-17) ⇒ SUPPRIME L’INBITION DE LA CA+±ATPASE DU RETICULUM ⇒ ACCELERE LA RECAPTURE DU [CA++]i ⇒ Augmente la vitesse de RELAXATION 21 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 CaM-dependent Kinase-II (CaMK-II) L- TYPE Ca2+ Channel [ βI-AR ⊕ PLN ⊕GS (WITHOUT AC ACTIVATION) Thr17⊕ P SERCA Ser 38 Ca2+ ⊕ Ca MKII + dP MAX dt INOTROPIC EFFECT ⊕ ⇓ LUSITROPIC EFFECT - dP MAX dt β1- AR stimulation : ⇒⊕ SERCA ⇒⊕ CAMKII ⇒⊕ TROPONIN I ⇒ ⊕ PHOSPHORYLASE a ACTIVATION 22 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 23 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 ADRENERGIC FINE-TUNING OF CONTRACTILITY (TnC and CaM) PKA or PKC ⊕ cTnI ATP P P Ser 23Ser 24ADP cTnI- P Θ TnC ∼ ∼ CA2+ (END OF SYSTOLE) TnC ∼ ∼ ∼ ∼ CA2+ LUSITROPIC EFFECT CAM CAM Ca2+ PMCA (CA++-ATPase) L- type Ca2+ channel RYR2 TARGET PROTEIN Ca2+ CaMK Kinase (CaMKK) CaMKs CaMKs ATP CaMK [MLCK] OR PKC ADP ATP ADP ⊕ P (DIRECT REGULATION) ⊕ (AUTOPHOSPHORYLATION ) Ex : Hz CARDIAC MYOSIN–II Ser14 (MRLC) CARDIAC MYOSIN–II Ser14 ⇓ P (MRLC) Ca2+ SENSITIVITY ⇒ INOTROPIC EFFECT 24 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 FRANK-STARLING AND NEGATIVE * FEEDBACK MECHANISMS * - Ca2+ sensitivity by mechanical stretching ACTIN-MYOSIN INTERACTION ; AFFINITY of TnC for Ca2+ AUTOREGULATORY MECHANISM AFTER LOAD (ARTERIAL PRESSURE) ⇒ DIASTOLIC FILLING ∆PV = ∆P x V + ∆V x P ~ V x DP x H + P x VES (STROKE VOLUME) z ∆T ∆T ∆T INTRINSIC ∆T POWER CARDIAC EXTRINSIC POWER POWER ~ V x DP x Hz + (VES x Hz)2 x RPT STROKE WORK (J) ~ V x DP x Hz + (VES x Hz)2 x PRT ⊕ ∆PV ~ Hz [(VxDP) + (VESxHz)2 x RPT ∆T ⊕ ⊕ PRELOAD ⇒ DIASTOLIC FILLING 1 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 CONTROL NORADRENALINE 2 3 END DIASTOLIC PRESSURE 25 4 (KPa) FRANK-STARLING AND NEGATIVE FEEDBACK MECHANISMS MECHANICAL FACTORS AFFECTING CORONARY BLOOD FLOW ADRENALINE NORADENALINE . (1) Hz ≡ SHORTENING OF DIASTOLE (2) DECREASED VENTRICULAR END-DIASTOLIC PRESSURE (3) INCREASED DIASTOLIC ARTERIAL PRESSURE (1) IS BALANCED WITH (2) AND (3) ; (SYSTOLE DURATION ) MVO2 = Kx(CORONARY FLOW) x (OXYGEN EXTRACTION) ∆ PV r ∆T CARDIAC POWER . r’ MVO2 OXYGEN CONSUMPTION CORONARY FLOW 26 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 FRANK-STARLING AND NEGATIVE FEEDBACK MECHANISMS β1-AR β2-AR ⇒ INOTROPIC LUSITROPIC EFFECTScAMPPKA PLN TnI L-type Ca2+ ⇒ POSITIVE INOTROPY = f (Ca2+) : WITHOUT REGULATION : ⇒ CARDIAC ARREST IN SYSTOLIC CONTRACTURE RYR2 EXAMPLE : DIGITALIS GLYCOSIDE OVERDOSES. ** CONTROL : PHOSPHODIESTERASE (PDE) cAMP [PDE1 + CaM + Ca2+] WITH Ca2+ NEGATIVE PDE2, STIMULATED BY cAMP ⇒ FEEDBACK PDE3, INHIBITED BY cAMP PDE4, INSENSITIVE TO cAMP PKC → NEGATIVE FEEDBACK (+++) Na+/K+- pump *** ⊕ SODIUM ⇒ CALCIUM Na+/Ca2+EXCHANGER EXTRUSION EXTRUSION PKC : BLOCKING OF THE L-TYPE Ca2+ CHANNEL ; Ca2+ UPTAKE (SERCA) **** PI3 KINASE → NEGATIVE FEEDBACK OF β1- AR SIGNALLING UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 PATHWAY 27 28 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 29 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 30 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 ADRENERGIC REGULATION OF HEART RATE : HCN4 CHANNELS OPEN UPON HYPERPOLARIZATION Na+ INSIDE SINO-ATRIAL NODE Na+ β- AR ↓ CAMP ↓⊕ ACTIVATION ⇒ INWARD Na+ CURRENT HCN4 Ca2+ REPOLARIZATION : Na+/K+- PUMP ⊕ (PHOSPHOLEMMANcAMP PHOSPHORYLATION) β - AR β- AR ⇒ cAMP INCREASES CHANNEL ACTIVITY BY SHIFTING THE ACTIVATION CURVE OF THE CHANNEL TO MORE POSITIVE VOLTAGES. (NA) βI – AR G α S ⊕ AC cAMP HEART RATE (ACh) M2 G α i ΘAC HEART RATE 31 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 POTENTIEL D’ACTION ET MODULATION β-ADRENERGIQUE 32 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 33 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 DEBIT CORONAIRE (DC = f (NO, ADENOSINE, PGI2,H202,STIMULATION β-ADRENERGIQUE (Cf diapositives 5 et 26) 1) Stimulation (Σ) β1-ADR 2) Σ β1-ADR 1) Σ β1-ADR NO (Intervient dans le préconditionnement (PC)) ADENOSINE (PC) PLD PGI2(PC) AMPc 1) Σ β1-ADR METABOLISME CARDIAQUE H202 CANAUX KCa2+);Kv HYPERPOLARISATION 34 MECHANISMS of STRESS (Takosubo) CARDIOMYOPATHY Symtoms are akin to those of acute myocardial infarction (increases in serum creatine kinase, troponin I). Plasma catecholamine levels are two to three times higher. No obstructive lesions in the coronary arteries. Left ventricular apical ballooning is present ; its is a cause of acute heart failure, lethal ventricular arrhythmias, and ventricular rupture. Pathogenic mechanisms : catecholamine cardiotoxicity and neurogenic stunned myocardium. Pathophysiology : Distrurbed calcium-regulatory system triggered by supraphysiological levels of catecholamines. Dephosphorylated phospholamban → calcium overload Catecholamines → oxidative stress (upregulation of HO-1) Y.J. Akashi 2009 35 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 36 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 Cell injury Hemo proteins Hemoglobin Myoglobin Cytochrome P45D COX2 NOS Oxidative stress Pro-oxidative Pro-inflammatory Heme HO-1 CO Biliverdin Iron BR Bilirubin Ferritin Anti-inflammatory Anti-oxidative Cyto-protective 37 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 38 UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 EFFETS DE LA STIMULATION SYMPATHIQUE SUR LES PROTEINES DU SARCOMERE CARDIAQUE Actin Myosin head MLCK or PKC PKA Regulatory myosin Light Chains Cardiac Myosin-Binding Protein C Réf : S.B. SCRUGGS 2011 Archives of Biochemistry and Biophysics 39 β-adrenoceptors and connexin43 ISOPRENALINE (24h) β-AR MAP kinases cAMP/PKA p38 P42/44 JNK Facteur de transcription AP-1↑ Phosphorylation du facteur de transcription CREB↑ Ca2+↑ CALCINEURIN (phosphatase) NFATc3↑ ↑Cx43 Patients with Dilated Cardiomyopathy : Cx43 ↓ Patients with Hypertrophic Cardiomyopahty : Cx43↑ ; non confinée au niveau des disques intercalaires. Conséquences : troubles du rythme et de la contractilité UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Réf : BJP (2009) A. Salameh 40 INSUFFISANCE CARDIAQUE et ACTIVATION ORTHOSYMPATHIQUE 41 - HYPERTROPHIE CARDIAQUE - INSUFFISANCE CARDIAQUE 3Na+ [Ca2+]ex ⊕ NCX RyR2 Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ CANAUX [Ca2+]ex RS Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ SERCA2a PLB L Pi Pi Pi RELAXATION TNC Ca2+ ATP CONTRACTION PKA CaMKII PKG PKC CŒUR NORMAL 3Na+ [Ca2+]ex ß-ARCaMKII ⊕ ATP NCX + STRESS OXYDATIF DANS L’ICC Pi ⊕ RS Ca2+ Ca2+ Ca2+ Pi PLB SERCA2a Θ RELAXATION [Ca2+] ex CANAUX L Ca2+ Ca2+ INHIBITION TONIQUE TNC INSUFFISANCE CARDIAQUE 42 PLB : PHOSPHOLAMBANE Réf : YASUCHIKA TAKEISHI CIRCULATION RES. 2000 Θ UE 10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde Le 19/10/2011 A lire • Sympathetic Nervous System Activation in Human Heart Failure • Clinical Implications of an Updated Model • by John S. Floras • Journal of the American College of Cardiology (vol. 54, 2009). 43
