Antibiothérapie
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Principes fondamentaux de la prescription des antibiotiques Eric DENES Maladies Infectieuses, CHU Limoges Rappel sur les antibiotiques Alexander Flemming, 1929 Ernest Duchesne 1897 Thèse de Médecine Mode d’action Inhibition de la synthèse de la paroi Comment inhiber ? Action sur la paroi Inhibition de la synthèse protéique Inhibition de la synthèse de l’ADN Mécanismes de résistance Inactivation de l’antibiotique (Enzyme) Modification de la cible Diminution des concentrations Imperméabilité Efflux Mécanismes de résistance Différence / autres traitements Inhibiteur pompe Proton Stop Fonction Acidité OK Eradication Antibiotique RÉSISTANCE La bactérie est un organisme vivant, qui se défend 1ère QUESTION Quel est le DIAGNOSTIC ? Autres spécialités … Orthopédie Cardiologue Opération sans radiographie ? Amiodarone sans voir ECG ? Etc … Trépied Diagnostic - Traitement Germe Site infecté Terrain Terrain n tio Inf ec Im mu nit é Bactéricide Résistance it é e i x ic am To yn od ac rm a Ph Germe Efficacité Echec Antibiotique Moyen diagnostic Moyen diagnostic // Site Examen clinique (+++) Examens complémentaires (+) Radiologie Biologie Microbiologie (hémoculture, ECBU, …) Site S’il est déterminé Pari bactériologique S’il n’est pas déterminé Peut-on attendre ? Selon le terrain Biologie / Radiologie Numération formule sanguine Paramètres inflammatoires Bilan hépatique et rénal Coagulation Iconographie du site présumé de l’infection Prélèvements // Germe Lesquels ? Quelle interprétation ? Site ouvert Site fermé Colonisation Souillure etc... Germe Pathogène ou non Colonisation ou infection Site fermé (Sang, LCR, urine, articulation) Site ouvert (vagin, bronches, …) Ex : mucoviscidose un germe ≠ infection Alternatives Pas de prélèvement Quel germe traiter ? Prélèvement superficiel Prélèvement chirurgical Prélèvement au bloc Prélèvement superficiel Prélèvement profond Proteus SAMR ? Hémoculture : Staphylocoque Métiti-R Intégrité de la peau, pas d’inflammation locale Diagnostic Fait et pas de traitement nécessaire Fait et nécessite un traitement Ex : Pneumopathie franche lobaire aiguë Non fait complètement et attente possible Ex : Virose, inflammation Ex : Infection sur prothèse Non fait complètement et pas d’attente possible Ex : Méningite bactérienne, choc septique, neutropénie fébrile, endocardite aigue Porte d’entrée / Métastases Porte d’entrée Métastase SEPSIS Métastase Métastase Aide du laboratoire Aide des laboratoires Bactériologie Isolement du(des) germe(s) Antibiogramme Étude d’associations d’antibiotiques Pharmacologie Aide des laboratoires Bactériologie Isolement du(des) germe(s) Antibiogramme Étude d’associations d’antibiotiques Pharmacologie Germe Mise en évidence Évaluation de la sensibilité aux antiinfectieux étude in-vitro 2ème interprétation Staphylococcus aureus Pénicilline G (Oracilline,spécilline) Oxacilline (Bristopen) Kanamycine (kanamycine,amikacine) Tobramycine (Nebcine,debekacyl) Gentamicine (Gentalline,Sisolline) Erythromycine (erythrocine) Lincomycine (lincocine) Pristinamycine (pyostacine) Pefloxacine (peflacine) Triméth-Sulfaméthoxazole (Bactrim) Rifampicine (rifadine,rimactan) Fosfomycine (Fosfocine) Acide fusidique (Fucidine) Vancomycine (vancocin) Teicoplanine (targocid) Linézolide (zyvoxid) R R R R S S S R R S S S S S S S Aide des laboratoires Bactériologie Isolement du germe Antibiogramme Étude d’associations d’antibiotiques Pharmacologie Concentration du médicament Zone Toxique Zone Thérapeutique CMI Injection 1 Injection 2 Injection 2’ Temps Différents types d’antibiotiques Temps dépendant Concentration dépendant Dose dépendant Mode d’actions Time killing curves : Pseudomonas aeruginosas Antibiotique concentration dépendant Cmax Actif Pas important CMI Effet Post antibiotique H0 Ex : aminosides, fluoroquinolones H24 Antibiotique temps-dépendant Actif Pas actif CMI Réplication bactérienne T/CMI H0 Ex : béta-lactamines H24 Béta-lactâmines: paramètre prédictif de l’activité in vivo Craig, CID, 1998 Antibiotique temps-dépendant Toujours actif CMI H0 H12 H24 Fluoro-quinolones: paramètres prédictifs de l’activité in vivo Pénétration des antibiotiques (os) Très bonne Moyenne (> 50%) (20 – 40 %) Quinolones Pénicillines Clindamycine Céphalosporines Pristinamycine Glycopeptides Rifampicine * Chloramphénicol Acide Fusidique Bactrim Faible Aminosides Fosfomycine * excellente diffusion ⇒ retarder sa mise en route de 24 - 48 h Diffusion des antibiotiques D’après : Mouton, PAP, John Hopkins, Vidal + : pénétration +* : Pénétration si méninges inflammatoires - : absence de pénétration ? : Discordance entre les 4 références : Pas de données dans ces références Choix du traitement Choix de l’antibiotique Terrain Site de l’infection Bactériologie (probabiliste, identification) Antibiotique lui-même Choix de l’antibiotique Terrain Site de l’infection Bactériologie (probabiliste, identification) Antibiotique lui-même Terrain Age Antécédents Médicaux Chirurgicaux Obstétricaux Allergie Traitement Chronique Aigu Rein Foie Grossesse Enfant Immunodépression Facteurs de comorbidité Co-morbidité / Immunodépression Diabète BPCO Insuffisance cardiaque Alcoolisme Hospitalisation Drépanocytose Vie en institution Chimiothérapie Corticothérapie Splénectomie Méningocoque Pneumocoque Choix de l’antibiotique Terrain Site de l’infection Bactériologie (probabiliste, identification) Antibiotique lui-même Site Pharmacocinétique de l’antibiotique Mécanisme de résistance au sein du site ex : staphylocoque dans l ’os ↑ CMI Mise au repos Vanco / Targo systémique : 15 mg/l Vanco / Targo os : 25 – 35 mg /l Choix de l’antibiotique Terrain Site de l’infection Bactériologie (probabiliste, identification) Antibiotique lui-même Bactérie Spectre de l’antibiotique Intracellulaire Anaérobie Probabiliste Réajustement selon l’antibiogramme Antibiotique…s Il y a besoin d’un antibiotique, mais … Y-a-t-il besoin d’une association ? Association Germe Site de l’infection Terrain Antibiotique Rétablissement d’une sensibilité Association et germe Staphylocoque Pyocyanique (Pseudomonas aeruginosa) Tuberculose Risque d’émergence de résistance si utilisation d’une monothérapie Association et site Nécessité d’une synergie au niveau du site infecté Ex : Endocardite Association et terrain Immunodéprimé Neutropénie Choc septique Augmentation du spectre d’action Association et antibiotique Ne pas administrer en monothérapie sur le Staphylocoque : Quinolones Rifampicine Acide Fucidique Fosfomycine Mutations très rapide Exemple de la rifampicine Sepsis à Staph rifam-S D’après Shaller, JNI 2004 Début Rifam + Glycopeptide Association d’antibiotiques Synergie A+B > B Antagonisme C+D < D Indifférence E+F = F Impact Économique Écologique Économique Prendre en compte les coûts Direct Indirect Prix du traitement journalier Infirmières Matériel (perfuseur, soluté, …) IV / po 2ème rang des dépenses CHU Pour 2009 : Anti-infectieux : 4.830.147 € Antibiotiques : 1.096.256 € Impact de l’intra-veineux FUCIDINE 3000 18000 15337 (+ 10460€) 16000 14000 10301 (+ 3217 €) 2000 12000 10000 1500 8000 7084 1000 6000 4877 4000 500 376 (+313) 146 63 246 (+100) 219 0 2000 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 en € En nombre de flacons 2500 iv po Cout Biodisponibilité % de médicament retrouvé dans le sang / voie IV Antibiotique Biodisponibilité Amoxicilline 80 % Cloxacilline 70 % Linezolide 100 % Fucidine 90% Ofloxacine 95 – 100 % Oxacilline 41 % Rifampicine 100 % Vancomycine 0% Écologique Sélection de bactéries résistantes Individuel Action sur la flore commensale Vous : 1013 cellules / 1014 bactéries Collectivité Pression de sélection Staphylocoque aureus Methi-R, VISA Transmission croisée de résistance Histoire Bactéries -3,4 milliards d'années "Pré-Humain" -3,5 Millions d'années Préexistence de résistance Exemple … Jeune femme, 18 ans, pas d'ATCD "Angine" Prescription de Co-amoxicilline J +3 : fièvre, douleur abdominale +++ Diarrhée Coproculture : Clostridium difficile Staphylocoque doré Sensibilité à la pénicilline de S. pneumoniae en France Les antibiotiques c’est pas automatique ! introduction PCV7 60 52 53 50 300 strains 50 48 43 40 43 38 38 36 32 30 25 17 20 20 0,5 0,7 1 4 5 1988 10 1987 12 7 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 1992 1991 1990 1989 1986 1985 0 1984 % PNSP 48 1984-1997: GEEP - P. Geslin; 2001-2006: CNRP-ORP CNRP, Annual report 2007 ECBU Début Août Ciprofloxacine Lymphangite Début Septembre HEMOC Pyostacine 500 * 3 Orbenine 1g * 2 Orbenine 1g*3 Arghhhh …. Prescription Prescription Posologie unitaire Nombre de prises quotidiennes Voie d’administration IV / IM / SC // PO Durée du traitement Posologie unitaire Variation selon : Le site Le germe Claforan dans LCR et dans poumon Amoxicilline sur PSDP et pneumocoque sensible Le patient Insuffisance rénale Nombre de prises Mode d’action (temps ou concentration dépendant) Demi vie (âge, rein, albumine) CMI du germe Mode d’administration Voie d’administration Voie parentérale Mauvaise observance Voie entérale non possible Réa, Nausées, vomissements Chirurgie digestive , … Attention coût (stérilité) Gravité : pas obligatoire Durée du traitement Varie selon le site (ex : urine vs os) Selon le caractère aigu ou chronique de l’infection Selon la bactérie Selon le terrain Doit être déterminée à l’avance Durée du traitement Pas trop court Risque de rechute Pas trop long Toxicité Observance Ecologie Coût Conclusion Conclusion Molécule XX : 3 g * 3 / j IV pdt 15 j Suivi Efficacité Effets secondaires Efficacité Réévaluation à 48-72 h Obligatoire Défervescence thermique Amélioration Clinique Signes anormaux du début Biologique Imagerie Exception : endocardite (10 j) Suivi Effets secondaires Allergie Troubles digestifs Insuffisance rénale Atteinte système nerveux central Atteinte système hématopoïétique …
