Diabète de type 2 et cancer - Médecine Clinique endocrinologie

Parler des relations entre diabète et
cancer ne soulevait pas grand enthou-
siasme jusqu’au 26 juin 2009 où la publica-
tion online d’un article dans Diabetologia
accusant l’insuline glargine d’entraîner une
augmentation du risque de cancer [1] a fait
de ce thème un sujet d’actualité. Depuis cette
date, au moins une session y est consacrée
dans tous les congrès de diabétologie où les
amphithéâtres sont assaillis, et les publica-
tions ont fleuri. Pourtant, depuis de longues
années, le lien entre cancer et diabète fait
l’objet de controverses dans le milieu
épidémiologique, du fait en particulier de
problèmes méthodologiques, sources de
nombreux biais, dans la plupart des études.
Ainsi, pendant longtemps, les études ont
reposé sur des données de mortalité en utili-
sant les certificats de décès où la mention de
diabète bien souvent ne figure pas, amenant
ainsi à conclure à une réduction du risque de
décès par cancer chez les diabétiques dans
une vieille étude en Grande-Bretagne [2].
Malgré des progrès dans l’approche métho-
dologique et le développement d’études
prospectives, avec suivi d’échantillons
représentatifs de patients diabétiques sur de
longues périodes, la question reste pourtant
largement débattue, du fait en particulier du
rôle de facteur de confusion joué par l’obé-
sité et l’activité physique [3], et aussi, dans
le cas spécifique du cancer du pancréas, de la
difficulté à préciser la chronologie d’appari-
tion du diabète et du cancer [4].
Nous allons tenter d’éclairer le débat en
rapportant les résultats des études épidémio-
logiques récentes ainsi que de quelques méta-
analyses, en mettant à part le chapitre du
cancer du pancréas. Nous évoquerons ensuite
les mécanismes physiopathologiques suscep-
Dominique Simon
MD, PhD
Maître de Conférence
des Universités,
Praticien Hospitalier
Service de Diabétologie,
Hôpital de la Pitié,
75013 Paris
CESP,
INSERM U-1018,
94800 Villejuif
Tél : (33) (0)1 42 17 83 69
Fax : (33) (0)1 42 17 82 39
E-mail :
[email protected]
Mots-clés :
diabète de type 2,
cancer,
épidémiologie,
insuline,
IGF-1
tibles de relier la survenue d’un cancer et le
diabète de type 2, étayés par quelques études
épidémiologiques.
Données épidémiologiques
sur l’association diabète/
hyperglycémie-cancer
Parmi les nombreuses publications sur le
sujet, nous retiendrons les plus récentes et les
plus intéressantes du fait de leur méthodolo-
gie et de leur effectif.
Etude japonaise d’Inoue [5]
Dans cette étude, 97 771 Japonais, repré-
sentatifs de la population générale des 40 à
69 ans [moyenne d’âge à l’inclusion = 51,6
± 7,9 ans (m±sd)], comprenant 47,3 %
d’hommes, ont été suivis durant 10,7 ans
en moyenne à partir de 1990. Ils avaient
rempli à l’inclusion un auto-questionnaire
(80 % ont répondu) et ils étaient considé-
rés comme diabétiques s’ils avaient répondu
positivement à l’une des deux questions :
« un médecin vous a-t-il jamais dit que vous
étiez diabétique » ou « Prenez-vous un trai-
tement anti-diabétique ? ». En utilisant cette
définition, il y avait dans l’échantillon 6,7 %
de diabétiques parmi les hommes et 3,1 %
chez les femmes. Durant le suivi, 6 462
cancers ont été diagnostiqués (3907 chez les
hommes et 2555 chez les femmes) à partir des
données a priori exhaustives fournies par les
registres de cancers, les informations hospi-
talières et les certificats de décès. Après ajus-
tements multiples sur des facteurs de confu-
sion potentiels [âge, indice de corpulence
(IC), consommation d’alcool et de légumes
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Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Avril 2011 •
Le risque de cancer dans les maladies métaboliques
Diabète de type 2 et cancer :
aspects épidémiologiques
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verts, activité physique], l’analyse des
résultats a montré chez les diabétiques,
par rapport aux non diabétiques, un
risque significativement accru de
27 % [Intervalle de Confiance à 95 %
(IC 95%) = 14 à 42 %] des cancers de
toutes localisations chez l’homme,
et une augmentation de 21 % chez
la femme, à la limite de la significa-
tion (Tableau 1) [5]. Chez l’homme
diabétique, le risque de cancer du foie
était plus que doublé chez les diabé-
tiques, alors que le risque de cancer
du pancréas était augmenté de 85 %,
celui de cancer du rein de 92 % et celui
de cancer du côlon de 36 %, tous les
quatre significativement (Tableau 1).
Chez la femme diabétique, seuls les
risques de cancer du foie et de cancer
de l’estomac étaient significativement
accrus, de 94 % et 61 % respective-
ment, alors que le risque de cancer du
sein était réduit de 17 %, non significa-
tivement (Tableau 1) [5]. Concernant
le cancer du sein chez les diabé-
tiques, les données sont très contra-
dictoires, le risque de décès par cancer
du sein diminué non significative-
ment ici, ayant à l’inverse été trou-
vée augmenté significativement dans
une récente étude à Taïwan, avec un
risque accru allant de 37% (IC95 % =
16 à 62 %) chez les femmes de 55 à
64 ans à 239 % (IC95 % = 62 à 353 %)
chez celles de 75 ans et plus [6].
Etude suédoise de Stattin [7]
A partir de 1985, 64 597 Suédois
(48,5 % d’hommes) n’ayant pas de
diabète connu, âgés de 40 à 60 ans
(46,1 ± 9,8 ans à l’inclusion), ont été
suivis durant 8,3 ± 3,6 ans. A l’inclu-
sion, les glycémies à jeun (G0) et à la
2ème heure de l’hyperglycémie provo-
quée par voie orale (HGPO) (G2) ont
été mesurées sur sang capillaire, avec
des chiffres de 5,4±1,0 mmol/l et de
6,6 ± 1,7 mmol/l respectivement.
La mesure de G0 indiquait 87 % de
sujets normaux, 10,5 % d’hypergly-
cémiques modérés à jeun (HMJ) défi-
nis par une valeur de G0 ≥ 6,1 mmol/l
et 2,5 % de diabétiques définis par
G0 ≥ 7,0 mmol/l, alors que la mesure
de G2 classait 93 % de sujets comme
normaux, 6 % comme intolérants
au glucose (IG) (G2 ≥ 8,9 mmol/l)
et 1,0 % comme diabétiques (G2
≥ 12,1 mmol/l). Durant le suivi, 2 478
cas de cancers ont été découverts
(46,5 % chez des hommes) et le risque
relatif de cancer a été calculé pour les
sujets du quartile supérieur de glycé-
mie par rapport aux sujets du quar-
tile inférieur, pour les cancers toutes
causes dans chaque sexe (Tableau 2),
et pour les différentes localisations
tous sexes confondus (Tableau 3).
Le Tableau 2 montre une augmenta-
tion significative du risque de cancer
dans le quartile glycémique supérieur
uniquement chez les femmes, tant
pour G0 que pour G2. Ce risque accru
chez les femmes devient beaucoup
plus important et atteint 75 % pour
G0 et 63 % pour G2 lorsqu’on réduit la
variabilité glycémique en prenant en
compte une deuxième mesure glycé-
mique réalisée plusieurs années après
l’inclusion chez près de 10 000 sujets
[7]. En revanche, chez les hommes,
même en excluant les cas de cancer de
la prostate, faiblement associé négati-
vement au niveau glycémique, aucune
relation significative n’était relevée, et
il n’y avait pas non plus chez eux de
risque accru de cancer en cas d’HMJ,
d’IG ou de diabète par rapport aux
Tableau 1. Données épidémiologiques chez des Japonais.
Risque de cancer chez les diabétiques
Hommes Femmes
Tous sites : 1,27 (1,14-1,42) Tous sites : 1,21 (0,99-1,47)
Foie : 2,24 (1,64-3,04) Estomac : 1,61 (1,02-2,54)
Pancréas : 1,85 (1,07-3,20) Foie : 1,94 (1,00-1,85)
Rein : 1,92 (1,06-3,46) Ovaires : 2,42 (0,96-6,09)
Côlon : 1,36 (1,00-1,85) Pancréas : 1,33 (0,53-3,31)
Estomac : 1,23 (0,98-1,54) Sein : 0,83 (0,44-1,57)
Prostate : 0,82 (0,51-1,33)
Après ajustement sur âge, indice de corpulence, consommation de tabac, alcool et légumes
verts, activité physique.
Tableau 2. Population suédoise.
Risque relatif de cancer (quartile supérieur vs quartile inférieur)
Hommes Femmes
G0 : 1,08 (0,92-1,27) p = 0,25 G0 : 1,26 (1,09-1,47) p < 0,001
G2 : 0,98 (0,84-1,16) p = 0,99 G2 : 1,31 (1,12-1,52) p < 0,001
Après exclusion du cancer de prostate : Après correction pour variabilité de G0 :
G0 : 1,12 (0,92-1,36) p = 0,16 G0 : 1,75 (1,32-2,36) p < 0,001
G2 : 1,17 (0,95-1,45) p = 0,095 G2 : 1,63 (1,26-2,18) p < 0,001
RR identique après ajustement sur indice de corpulence et consommation de tabac.
Tableau 3. Population suédoise.
Risque relatif de différents cancers (quartile supérieur vs quartile inf.).
Glycémie à jeun Glycémie à 2 h
Pancréas : 2,49 (1,23-5,45) p = 0,006 Pancréas : 0,91 (0,47-1,78) p = 0,91
Mélanome : 2,16 (1,14-4,35) p = 0,01 Mélanome : 1,65 (0,89-3,17) p = 0,09
Voies urin. : 1,69 (0,95-3,16) p = 0.049 Voies urin. : 1,18 (0,65-2,17) p = 0,78
Endomètre : 1,86 (1,09-3,31) p = 0.019 Endomètre : 1,82 (1,07-3,23) p = 0,03
Prostate : 0,96 (0,74-1,26) p = 0,71 Prostate : 0,79 (0,61-1,02) p = 0,07
RR identique après ajustement sur indice de corpulence et consommation de tabac.
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Le risque de cancer dans les maladies métaboliques
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sujets normoglycémiques. Concernant
les sites de cancers, pour G0 le risque
était significativement accru pour le
pancréas, le mélanome malin et l’en-
domètre, alors que pour G2 seul le
cancer de l’endomètre était significati-
vement plus fréquent chez les femmes
du quartile supérieur (Tableau 3) [7].
Etude coréenne de Jee [8]
Les fonctionnaires coréens ont
été invités par leur système natio-
nal d’Assurance Maladie à participer
à une étude de prévention du cancer
en 1992 où ils ont eu un examen
clinique et une mesure de G0 à l’in-
clusion. Le taux de participation a
atteint 95 %, permettant le recru-
tement de 1 298 385 sujets (63,9 %
d’hommes) de 30 à 95 ans (46,9 ±
11,5 ans à l’inclusion) suivis 9,4
ans en moyenne, période durant
laquelle 53 833 cancers incidents ont
été diagnostiqués (70,1 % chez des
hommes) [8]. La comparaison entre
les catégories ayant le taux de G0 le
plus haut (≥ 7,8 mmol/l) et le plus bas
(< 5,0 mmol/l) montre dans chaque
sexe un risque significativement
augmenté d’incidence de tous les
cancers et de mortalité par cancer chez
les sujets ayant les taux les plus élevés
de glycémie, et aussi un risque signifi-
cativement accru de mortalité liée aux
cancers du pancréas et du foie, après
ajustement sur l’âge et la consomma-
tion d’alcool et de tabac (Tableau 4).
Chez l’homme seulement était noté
un risque accru de décès par cancer
colorectal en cas de glycémie élevée
(Tableau 4). L’ajustement sur l’IC ne
modifiait pas ces résultats et le risque
de mortalité par cancer augmentait
graduellement avec les taux croissants
de G0 dans toutes les classes d’IC. La
comparaison entre diabétiques (défi-
nis par un traitement du diabète ou
G0 ≥ 7,0 mmol/l) et les sujets ayant G0
< 5,0 mmol/l donnait des résultats à
peu près identiques [8].
Etude autrichienne de Rapp [9]
Entre 1988 et 2001, 140 813
habitants (45,2% d’hommes) de la
province du Voralberg en Autriche,
âgés de 35 à 54 ans (43±15 ans),
indemnes de cancer, ont été inclus
dans une étude épidémiologique avec
mesure initiale de G0. Les 2/3 de la
population ont accepté de participer.
Durant le suivi moyen de 8,4±3,8 ans,
5 212 cancers ont été diagnostiqués.
En prenant comme référence les sujets
appartenant aux 2ème et 3ème quar-
tiles de G0 (entre 4,2 et 5,2 mmol/l),
les sujets diabétiques à l’inclusion
(G0 ≥ 7,0 mmol/l) avaient un risque
significativement augmenté d’inci-
dence de cancer dans chaque sexe et,
en regroupant hommes et femmes,
un risque accru significativement de
cancer du foie et de cancer de la vési-
cule et des voies biliaires (Tableau 5)
[9].
Méta-analyses sur la relation
diabète-cancer
de la prostate [10, 11]
Partant de 14 études publiées entre
1971 et 2002, comprenant 9 études
de cohorte et 5 études cas-témoins,
une première méta-analyse très bien
conduite a montré une réduction du
risque de cancer de la prostate minime
mais significative, de 9 % (IC95 % = 4
à 14 % ou 6 à 12 % suivant le modèle
d’analyse statistique utilisé) [10]. Ce
résultat a été confirmé par une méta-
analyse plus récente [11] ayant utilisé
les données de 19 études dont 12 figu-
raient déjà dans la première méta-
analyse. La réduction du risque de
cancer de la prostate chez les patients
diabétiques atteignait cette fois 16 %
(IC95 % = 7 à 24 %) et se trouvait
renforcée en retenant seulement les
études postérieures à l’introduction du
dépistage du cancer prostatique par le
dosage des PSA, montant alors à 27 %
(IC95 % = 17 à 36 %) [11].
Synthèse des données
épidémiologiques sur
la relation diabète/
hyperglycémie-cancer
De l’ensemble de ces résultats, il
ressort incontestablement une discrète
augmentation du risque d’incidence
du cancer et de mortalité par cancer
chez les patients diabétiques et les
sujets hyperglycémiques, exception
faite du cancer de la prostate moins
fréquent chez les diabétiques. La
Tableau 4. Population coréenne.
Hazard ratios des cancers suivant le niveau glycémique à jeun.
HR* chez les sujets avec G0 haute (≥ 7,8 mmol/l) vs les sujets avec G0 basse
(< 5,0 mmol/l) chez les hommes et chez les femmes respectivement :
Incidence tous cancers = 1,22 (1,16-1,27) et 1,15 (1,01-1,25)
Mortalité par cancer toutes causes = 1,29 (1,22-1,37) et 1,23 (1,09-1,39)
Mortalité par cancer pancréatique = 1,91 (1,52-2,41) et 2,05 (1,43-2,93)
Mortalité par cancer du foie = 1,57 (1,40-1,76) et 1,33 (1,01-1,81)
Mortalité par cancer colo-rectal = 1,31 (1,03-1,67) (significatif seulement chez les
hommes)
* ajusté sur l’âge et la consommation d’alcool et de tabac.
Tableau 5. Population autrichienne.
Hazard ratios des cancers suivant le niveau glycémique à jeun.
HR* chez les sujets avec G0 haute (≥ 7,0 mM) vs groupe de référence
(G0 entre 4,2 et 5,2 mM) :
Pour l’incidence de tous les cancers = 1,20 (1,03-1,39) chez les hommes et 1,28
(1,08-1,53) chez les femmes
Pour le cancer du foie = 3,56 (1,58-8,02) dans les deux sexes combinés
Pour les cancers de la vésicule et des voies biliaires = 3,35 (1,16-9,70) dans les deux
sexes combinés
*ajusté sur l’âge, l’indice de corpulence, la catégorie professionnelle et le tabagisme
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Le risque de cancer dans les maladies métaboliques
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sphère digestive représente la locali-
sation où le risque de cancer chez les
diabétiques et les hyperglycémiques
est le plus augmenté par rapport aux
sujets normoglycémiques, en parti-
culier au niveau du foie, du côlon
et du rectum, ainsi que du pancréas
dont nous allons reparler plus loin.
Concernant le cancer colorectal, une
étude prospective anglaise en popu-
lation générale, l’« EPI Cancer-Norfolk
Study », outre qu’elle confirmait une
augmentation importante du risque
de survenue de ce cancer à 6 ans chez
les diabétiques avec un risque rela-
tif (RR) de 3,18 (IC 95 % = 1,36 à
7,40), montrait de plus que ce risque
augmentait de façon graduelle avec
le taux croissant d’HbA1c sur l’en-
semble de la population, le risque le
plus faible étant observé chez les sujets
ayant une HbA1c < 5 % [12]. Le RR de
cancer colorectal incident pour une
augmentation de 1 % du taux d’HbA1c
était égal à 1,34 (IC 95% = 1,12 à 1,59),
après ajustement sur l’âge, le sexe, l’IC
et la consommation de tabac [12].
Cette relation de type « effet-dose »,
déjà rapportée dans l’étude coréenne
[8], constitue un argument important
pour considérer que, malgré la nature
observationnelle de ces données, un
lien de causalité est assez vraisem-
blable et qu’il ne s’agit pas d’une
simple association entre niveau glycé-
mique ou diabète et risque de cancer.
Par ailleurs, la probabilité de décou-
verte d’un cancer chez un diabétique
est sans doute accrue par le suivi médi-
cal rapproché qu’impose cette maladie
métabolique chronique, et le biais de
dépistage ainsi créé pourrait expliquer
l’association diabète-cancer retrouvée
dans les études observationnelles que
nous avons décrites. Le fait qu’un lien
graduel ait également été démontré
en population générale entre cancer
et glycémie croissante, incluant des
niveaux glycémiques strictement
normaux, laisse à penser que ce biais
ne peut expliquer qu’en partie l’asso-
ciation.
Mécanismes potentiels
du lien entre niveau
glycémique et cancer
Diverses hypothèses, résumées à la
Figure 1, ont été proposées pour expli-
quer le lien entre niveau glycémique
et cancer. Il pourrait s’agir d’un méca-
nisme commun susceptible de favo-
riser à la fois la survenue d’un DT2 et
l’apparition d’un cancer. Dans ce cas,
il s’agirait d’une simple association
entre DT2 et cancer, et non pas d’un
lien direct, encore moins causal. Ainsi,
par exemple, des facteurs environne-
mentaux, ayant trait au mode de vie,
influencent en même temps le risque
de DT2 et le risque de cancer. Il s’agit
d’une part de l’alimentation, avec la
notion qu’environ 35% des cancers
aux Etats-Unis sont attribuables au
régime [13] et que les populations qui
ont une alimentation riche en légumes
et en fruits avec des apports réduits en
graisses animales, en viandes et en
calories totales développent moins
de cancers [14] ; or ces mesures diété-
tiques ont par ailleurs bien démontré
leur efficacité dans la prévention du
DT2 [15-17]. Il s’agit d’autre part de
l’activité physique, dont l’influence
bénéfique pour prévenir le cancer est
bien établie [18], probablement via
des modifications hormonales essen-
tiellement, et dont l’effet majeur pour
prévenir le DT2 a été retrouvé dans
diverses populations [15-17]. Si des
problèmes liés à l’alimentation et à
l’activité physique étaient à l’origine
d’un côté d’un cancer et de l’autre du
DT2, ces facteurs pourraient être consi-
dérés comme des facteurs de confu-
sion dans le lien diabète/hyperglycé-
mie-cancer. Même s’il n’est pas exclu
qu’il contribue à l’association diabète-
cancer, ce mécanisme ne peut l’expli-
quer qu’en partie, en particulier parce
que la plupart des données indiquant
un risque accru de cancer en cas de
DT2 ou d’hyperglycémie, étaient ajus-
tées sur l’IC [5, 7-9].
Au jo ur d’ hu i, le s h yp ot hè se s
physio-pathologiques retenues pour
expliquer le lien diabète/hyperglycé-
mie-cancer évoquent des mécanismes
biologiques, tout particulièrement
hormonaux, impliquant l’insulino-
résistance. En effet, dans la genèse
du DT2, intervient tout d’abord une
moindre sensibilité à l’insuline, avec
un hyperinsulinisme et une éléva-
tion des taux circulants des Insulin-
like Growth Factors (IGF) qui stimu-
lent la prolifération cellulaire dans de
nombreux organes, en particulier le
foie, le pancréas, le côlon, l’ovaire, le
sein [19, 20], les sites les plus concer-
nés par un risque accru de cancer dans
le DT2. Cet effet est décuplé par le fait
que l’insuline en excès se lie et active
le récepteur IGF-1 et, de plus, réduit le
taux de la protéine de liaison, l’IGF-
BP1, entraînant une élévation de
l’IGF-1 libre circulante [21].
Quelques études épidémiologiques
prospectives accréditent ces hypo-
thèses hormonales : ce sont en particu-
lier les données de l’Etude Prospective
Parisienne pour l’insuline et l’hor-
mone de croissance (GH) [22, 23] et
de l’étude de Rancho Bernardo pour
l’IGF-1 [24]. Dans l’Etude Prospective
Parisienne, 6237 policiers de 44 à 55
ans ont été inclus, âgés de 47 ans en
moyenne, puis suivis durant 23,8 ans,
et parmi eux 1739 sont décédés durant
cette période, dont 778 par cancer,
incluant 25 cancers du foie. Les taux
d’insulinémie à l’inclusion, tant à jeun
Figure 1. Mécanismes susceptibles d’expliquer le lien entre diabète/hyperglycémie et cancer.
Diabète de type 2
Cancer
Facteurs liés au mode de vie
• Régime
• Activité physique
• Adiposité
Facteurs métaboliques
• Insuline
• IGF
• Hormones
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Le risque de cancer dans les maladies métaboliques
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qu’à la 2ème heure de l’HGPO, étaient
associés significativement au risque
de décès par cancer du foie, avec des
Hazards Ratios (HR) ajustés sur l’âge
et l’IC égaux respectivement à 2,45
(IC95 % = 1,63 à 3,70) et 3,05 (IC 95%
= 1,95 à 4,77), avec un effet dose-
réponse [22]. Dans ce même article,
une relation inverse était décrite entre
le niveau d’insulinémie et le risque
de décès par cancer des lèvres, de la
cavité buccale, du larynx, du pharynx
et de l’estomac, mais il est vraisem-
blable que cette relation était due à un
facteur de confusion représenté par
la consommation d’alcool, mal prise
en compte dans l’analyse statistique
[22]. Un sous-groupe de 864 policiers
de cette Etude Prospective Parisienne
a eu une mesure de la GH à jeun (GH0)
(médiane = 0,5 mg/l) et à la 2ème heure
de l’HGPO (GH2) (95ème percentile =
1,1 mg/l) et 171 parmi eux sont décédés
après un suivi moyen de 18 ans. Après
avoir exclu 3 sujets ayant un taux de
GH très élevé probablement lié à une
acromégalie, le risque de décès toutes
causes était significativement associé à
une valeur de GH0 > 0,5 mg/l (p = 0,02)
et à une valeur de GH2 > 1,1 mg/l (p =
0,004), et le HR ajusté sur l’âge et l’IC
pour un décès par cancer associé à un
taux de GH2 > 1,1 mg/l était significati-
vement augmenté, égal à 2,59 (IC95 %
= 1,17 à 5,73) [23]. Dans l’étude de
Rancho Bernardo, 633 hommes âgés
de 73,4±7,5 ans à l’inclusion ont eu
une mesure d’IGF-1 (médiane = 96 ng/
ml), puis 368 sont décédés, dont 74
par cancer, durant les 18 années de
suivi. Une association positive signi-
ficative a été mise en évidence entre
le taux initial d’IGF-1 et le risque de
décès par cancer (p = 0,039) [24]. Par
rapport aux hommes ayant un taux
d’IGF-1 ≤ 100 ng/ml, les sujets ayant
un taux d’IGF-1 > 100 ng/ml (46 %
de l’échantillon) avaient un HR de
décès par cancer, ajusté sur l’âge, le
taux d’IGF-BP1, l’IC, le rapport tour
de taille/tour de hanches, la consom-
mation d’alcool et de tabac, l’activité
physique et les antécédents de cancer,
égal à 1,82 (IC95 % = 1,11 à 2,96) et le
risque de décès par cancer augmentait
progressivement avec les taux crois-
sants d’IGF-1, avec un HR ajusté égal
à 1,61 (IC95 % = 1,28 à 2,02) pour un
taux d’IGF-1 de 120 à 159 ng/ml, à
2,05 (IC95 % = 1,41 à 2,98) pour un
taux d’IGF-1 de 160 à 199 ng/ml et à
2,61 (IC95 % = 1,46 à 4,64) pour un
taux d’IGF-1 ≥ 200 ng/ml [24]. Ces
données épidémiologiques appor-
tent des arguments complémen-
taires importants et convergents pour
conforter les hypothèses hormonales
décrites plus haut, faisant jouer un
rôle essentiel à l’insuline et à l’IGF-1
dans la relation diabète/hyperglycé-
mie-cancer. La place centrale tenue
par l’hyperinsulinémie dans cette
relation sera encore soulignée dans
les chapitres consacrés par ailleurs au
risque de cancer associé aux traite-
ments du diabète.
Concernant la protection vis-à-
vis du cancer de la prostate chez les
hommes diabétiques, elle pourrait
être liée à la réduction du taux des
androgènes chez les hommes atteints
de DT2 [25], un taux élevé d’andro-
gènes étant connu pour être associé à
un risque accru de cancer de la pros-
tate [26]. Une étude épidémiologique
finlandaise récente semble confirmer
cette hypothèse : elle a montré que
la réduction du cancer de la prostate
était identique quel que soit le traite-
ment antidiabétique utilisé, et qu’elle
était essentiellement liée à la durée
du diabète, d’autant plus importante
que le diabète était ancien [27]. Cette
constatation renforce l’hypothèse
d’un mécanisme hormonal puisqu’on
sait par ailleurs que le taux d’andro-
gènes diminue avec le vieillissement
chez l’homme [28]. De plus, un méca-
nisme génétique pourrait également
intervenir, quelques gènes étant impli-
qués dans les deux pathologies, avec
en particulier un allèle de HNF-1B qui
prédispose au DT2 et qui protège du
cancer de la prostate [29].
Diabète et cancer
du pancréas
La difficulté à évaluer et à expli-
quer l’association entre diabète et
cancer du pancréas provient du fait
que le diabète peut être une manifes-
tation précoce du cancer du pancréas,
avant que celui-ci ne soit reconnu :
comme pour toutes les localisations
de cancer, le DT2 et l’insulino-résis-
tance pourraient être la conséquence
d’un cancer débutant encore non
diagnostiqué, mais de plus, pour le
pancréas, le DT2 pourrait aussi être
lié à l’état pré-cancéreux du pancréas
avec des conséquences sur la capa-
cité d’insulino-sécrétion, moins sans
doute du fait du volume tumoral que
de la mise en circulation localement
de peptides diabétogènes, d’après des
études de biologie moléculaire [30].
C’est dire que, pour le pancréas plus
encore que pour tout autre siège de
cancer, il est indispensable de n’in-
clure dans les analyses que les cancers
dont la découverte a suivi le diagnos-
tic du diabète avec un délai d’au moins
un an entre les deux diagnostics. C’est
en particulier ce qui a été fait pour
sélectionner les 17 études cas-témoins
et les 19 études de cohorte incluses
dans la méta-analyse de Huxley [4].
Dans ce travail, 9220 cas de cancer
du pancréas ont été réunis, montrant
un risque significativement augmenté
de cancer du pancréas en cas de DT2
avec un odds ratio de 1,82 (IC95 % =
1,66 à 1,89) mais aussi un important
degré d’hétérogénéité tant au sein des
études cas-témoins que des études de
cohorte, dû en particulier à la durée du
DT2 lors de la découverte du cancer :
les sujets ayant une courte durée de
diabète (1 à 4 ans) avaient un risque
plus important de cancer du pancréas
avec un odds ratio de 2,05 (IC95 %
= 1,87 à 2,25) par rapport aux sujets
ayant un diabète connu depuis 5 à 9
ans pour lesquels l’odds ratio était de
1,54 (IC95 % = 1,31 à 1,81) et ceux
dont la durée de diabète était de 10
ans et plus dont l’odds ratio était de
1,51 (IC95 % = 1,16 à 1,96). Cette rela-
tion négative du risque de cancer et de
la durée d’évolution du DT2 n’est pas
favorable à une forte relation de causa-
lité entre DT2 et cancer du pancréas
[4]. Indiquons qu’une relation quasi
identique a été mise en évidence entre
le DT1 ou le diabète juvénile et le
cancer du pancréas [31] : une méta-
analyse reposant sur 6 études cas-
témoins et 3 études de cohorte a mis
en évidence, par rapport à des sujets
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Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Avril 2011 •
Le risque de cancer dans les maladies métaboliques
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